倪清濤　綜述，楊永峰　審校

肝衰竭預(yù)后模型研究新進(jìn)展

倪清濤綜述，楊永峰審校

肝衰竭患者并發(fā)癥多，病死率高，及時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估肝衰竭患者預(yù)后，對(duì)于治療方案的選擇和治療過程的把握十分重要，并最終改善肝衰竭患者的預(yù)后。本文對(duì)近幾年出現(xiàn)的新的肝衰竭預(yù)后模型進(jìn)行了綜述，包括MELD評(píng)分、SOFA評(píng)分、改良的SOFA評(píng)分、ALFED模型，并提出了一個(gè)新的急性肝衰竭預(yù)后評(píng)分模型的優(yōu)缺點(diǎn)和運(yùn)用條件。另外，對(duì)新出現(xiàn)的肝衰竭生物標(biāo)志物進(jìn)行了歸納和總結(jié)。

肝衰竭；預(yù)后；模型；生物標(biāo)志物

【Abstract】There are many complications in patients with liver failure，which might lead to high mortality.Assessing the prognosis of patients with liver failure in time and accurately is very important for this kind of patients.Here we reviewed the new models in recent years，including the advantages，disadvantages and the use of conditions of MELD score，SOFA score，improved SOFA score，and ALFED model.We also discussed some new biological markers of liver failure.

【Key words】Liver failure；Prognosis；Model；Biological markers

肝衰竭是指當(dāng)肝臟受到多種因素（如病毒感染、酒精中毒、藥物損傷等）引起嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，造成肝細(xì)胞大量壞死，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，進(jìn)而出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。在我國，以病毒性肝炎為主要病因的肝衰竭十分常見，患者的預(yù)后也不盡相同，因此準(zhǔn)確評(píng)價(jià)肝衰竭患者的預(yù)后，不僅有助于醫(yī)療人員制定和選擇適當(dāng)?shù)闹委煵呗?，把握患者病情的發(fā)展，最終有利于降低肝衰竭患者的病死率。目前，肝衰竭尚缺乏敏感、可靠的臨床評(píng)估指標(biāo)或體系[1]。臨床常用的多因素預(yù)后評(píng)價(jià)模型如Child-Turcotte-Pugh評(píng)分（CTP）、皇家醫(yī)學(xué)院醫(yī)院（King’s college hospital，KCH）標(biāo)準(zhǔn)、終末期肝病模型（Model for end-stage liver disease，MELD）、序貫器官衰竭評(píng)估（Sequential organ failure assessment，SOFA）等，以及單因素指標(biāo)如血清膽紅素（TBil）、凝血酶原時(shí)間（PT）、血肌酐、膽堿酯酶、血脂、血清鈉等對(duì)肝衰竭預(yù)后評(píng)估和判斷均有一定的價(jià)值，可在臨床參考應(yīng)用[1]。除此以外，一些新的生化指標(biāo)或生物標(biāo)志物陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)與肝衰竭程度相關(guān)，這些新的標(biāo)志物有利于肝衰竭預(yù)后模型的不斷完善。

1　肝衰竭多因素預(yù)后評(píng)價(jià)模型

如何準(zhǔn)確地預(yù)測肝衰竭患者的預(yù)后一直是近年來肝病學(xué)研究的熱點(diǎn)問題。一些過去臨床上常用的經(jīng)典預(yù)后評(píng)價(jià)模型如CTP評(píng)分，主要應(yīng)用于失代償期肝硬化患者，但部分指標(biāo)主觀性較強(qiáng)，如腹水的評(píng)分會(huì)因評(píng)分者不同而容易引起結(jié)果的偏差。另外，簡化急性生理學(xué)評(píng)分（Simp lified acute physiology score，SAPSⅡ)和急性生理功能和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ/Ⅲ（APACHEⅡ/Ⅲ評(píng)分系統(tǒng)）是歐美國家重癥監(jiān)護(hù)病房（Intensive care unit，ICU）用來評(píng)價(jià)多臟器衰竭的主要指標(biāo)，其在評(píng)價(jià)肝衰竭患者預(yù)后的價(jià)值有限。KCH標(biāo)準(zhǔn)是目前藥物性肝功能衰竭的首選的預(yù)測模型，主要適用于對(duì)乙酰氨基酚引起的藥物性肝衰竭，也是最常用的評(píng)價(jià)急性肝衰竭預(yù)后和急癥肝臟移植的參考標(biāo)準(zhǔn)之一。國外有研究表明KCH標(biāo)準(zhǔn)具有很強(qiáng)的特異性和陽性預(yù)測值，而陰性預(yù)測值很低，認(rèn)為早期肝衰竭使用KCH標(biāo)準(zhǔn)對(duì)決定是否需要進(jìn)行肝移植有價(jià)值，不能較好地預(yù)測肝衰竭患者的生存情況[2]。由此可見，經(jīng)典的肝衰竭模型仍存在許多不足之處。本文將著重介紹近幾年出現(xiàn)的較常用的肝衰竭預(yù)后模型。

1.1MELD評(píng)分2001年，美國Moyo Clinic的Malinchoc和Kamath對(duì)231例行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流手術(shù)的患者,利用Cox回歸的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，構(gòu)建了終末期肝病預(yù)后判斷的模型，即MELD評(píng)[3，4]。該模型包含四個(gè)指標(biāo)：血清肌酐、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和肝硬化的病因，由這四個(gè)指標(biāo)組成的生存風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測公式為：MELD評(píng)分=3.8×In [膽紅素（mg/L）]+11.2×In（INR）+9.6×In[肌酐（mg/L）]+6.4（病因：膽汁性或酒精性為0；其他為1）。較之前的CTP評(píng)分相比，MELD評(píng)分減少了主觀指標(biāo)，并引入了血肌酐，加入了腎功能指標(biāo)，且更具有科學(xué)性。以MELD評(píng)分為基礎(chǔ)的肝臟移植分配政策，導(dǎo)致了等候肝移植患者名單中的新注冊(cè)人數(shù)和病死率降低，縮短了等待時(shí)間，并增加了移植生存率。MELD評(píng)分在預(yù)測內(nèi)科重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（Medical intensive care unit，MICU）的重癥肝硬化病人的28 d和1 a病死率方面均有非常好的價(jià)值[5]。MELD評(píng)分≥23.5與急性肝衰竭(Acute liver failure,ALF)患者預(yù)后差有關(guān)。此外，KCH或全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）評(píng)分≥3及MELD評(píng)分≥23.5，預(yù)測患者病死率高較準(zhǔn)確[6]。MELD評(píng)分≥26是預(yù)測慢性肝功能衰竭患者食管靜脈曲張出血的指標(biāo)之一[7]。MELD評(píng)分≥30是無肝移植的暴發(fā)性肝衰竭病死率的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因子[8]。一項(xiàng)多變量分析顯示，不良預(yù)后因素包括最初的高M(jìn)ELD評(píng)分（≥28）、入院時(shí)中度至重度腹水和住院期間肝性腦病加重（≥III級(jí)）。生存患者在入院后第七天MELD評(píng)分與基線水平相比顯著下降[9]。一項(xiàng)Meta分析的研究顯示，KCH更準(zhǔn)確地預(yù)測對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)肝衰竭（Acetaminophen-associated acute liver failure，AALF）住院患者的病死率，而MELD評(píng)分更準(zhǔn)確地預(yù)測非對(duì)乙酰氨基酚相關(guān)肝衰竭（Non-associated acute liver failure NAALF）患者的病死率，且MELD評(píng)分不能代替KCH在預(yù)測患者AALF住院病死率，但可能對(duì)NAALF有預(yù)測作用[10]。印度的Murugesh M et al研究表明，與CPT評(píng)分或CPT+ creatinine（CPTC）評(píng)分相比，MELD評(píng)分預(yù)測酒精性肝病1、3、6個(gè)月病死率更為可靠[11]。

頑固性腹水和低鈉血癥可影響肝衰竭患者預(yù)后。有學(xué)者將這兩項(xiàng)指標(biāo)引用到MELD評(píng)分，構(gòu)建了改良的MELD評(píng)分，結(jié)果表明MELD-Na評(píng)分在評(píng)價(jià)肝功能衰竭預(yù)后方面優(yōu)于MELD評(píng)分[12]。一種結(jié)合年齡和肝性腦?。℉epatic encephalopathy，HE）的改進(jìn)型MELD評(píng)分模型比其他模型在預(yù)測3個(gè)月病死率方面有更好的效果[13]。

1.2SOFA評(píng)分1994年12月由歐洲重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)( European society of intensive care medicine，ESICM）制定了序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分體系SOFA[14]，具體評(píng)分方法見表1。SOFA評(píng)分系統(tǒng)用于器官功能不全或衰竭的分級(jí)系統(tǒng)，包括呼吸、肝臟、凝血、心血管、神經(jīng)和腎臟等系統(tǒng)，評(píng)分>12分時(shí)提示預(yù)后不良，具有良好的評(píng)估器官衰竭嚴(yán)重程度及判斷預(yù)后的功能[15]。近來研究顯示,它不僅可用在預(yù)測感染性休克患者,而且在創(chuàng)傷、心血管疾病方面，都有良好的預(yù)測作用[16]。SOFA評(píng)分在預(yù)測MICU重癥肝硬化患者28 d和1 a病死率也均有非常好的表現(xiàn)[5]。

表1　SO FA評(píng)分[19]

1.3改良的SOFA評(píng)分一項(xiàng)在2009～2012年統(tǒng)計(jì)了62例入住ICU的酒精性肝病患者的研究表明，住ICU的酒精性肝病患者病死率較高，納入乳酸的SOFA評(píng)分在當(dāng)天和以后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均提供了最準(zhǔn)確的預(yù)測[17]。2013年，歐洲肝病學(xué)會(huì)慢性肝衰竭合作組在SOFA評(píng)分基礎(chǔ)上建立了慢性肝衰竭-SOFA（Chronic liver failure-SOFA，CLIF）評(píng)分，具體評(píng)分方法見表2[18]。定義器官衰竭是慢加急性（亞急性）肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，認(rèn)為ACLF與肝硬化急性失代償期28 d內(nèi)病死率的明顯不同。在原有的SOFA評(píng)分基礎(chǔ)上，凝血系統(tǒng)中用凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）代替原先的血小板計(jì)數(shù)，神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)中用HE分級(jí)代替格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS），并且需要使用血管加壓素及腎臟替代治療[19]。Pan et al前瞻性研究記錄和分析了曾住在消化內(nèi)科ICU病房的250例肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)CLIF-SOFA和ACPACHE III評(píng)分為6個(gè)月內(nèi)病死率的獨(dú)立預(yù)測因素。受試者工作特征曲線下面積分析顯示，CLIF-SOFA評(píng)分有最好的區(qū)分能力。CLIF-SOFA評(píng)分≤11與CLIF-SOFA評(píng)分>11的ICU住院患者累計(jì)6個(gè)月生存率顯著不同，他們得出結(jié)論：無論是CLIF-SOFA或APACHEⅢ評(píng)分，對(duì)重癥肝硬化患者的預(yù)后都是良好的評(píng)價(jià)工具[17]。McPhail MJ et al的一項(xiàng)研究表明SOFA和CLIF-SOFA評(píng)分在ICU的第一周預(yù)測患者生存的能力相似，都高于APACHE II或MELD評(píng)分[20]。

表2　CL I F-SO FA評(píng)分[19]

1.4急性肝衰竭早期動(dòng)態(tài)模型Kumar et al于2012年構(gòu)建了急性肝衰竭早期動(dòng)態(tài)模型（Acute liver failure early dynamic，ALFED模型），它不同于其他模型針對(duì)某一時(shí)刻的靜態(tài)分析，而是根據(jù)患者指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化進(jìn)行預(yù)測。該模型基于預(yù)測變量的水平處于高值，或3天以上上升至明顯臨界值，包括血氨、血清膽紅素、凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）和肝性腦病>II級(jí)，該研究前瞻性觀察顯示出ALFED模型具有很好的預(yù)測能力，分?jǐn)?shù)越高，病死率越高，有較高的預(yù)測特異度和靈敏度，優(yōu)于MELD和KCH評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[21]。但該模型尚未得到其他文獻(xiàn)驗(yàn)證及進(jìn)一步使用報(bào)道。

1.5新的急性肝衰竭預(yù)后評(píng)分模型2012年日本學(xué)者Takafum Naiki et al認(rèn)為當(dāng)前確定急性肝衰竭患者肝移植指證的準(zhǔn)則為1996年出版，準(zhǔn)確度已經(jīng)下降，因此他們建立了一個(gè)新的預(yù)測急性肝衰竭患者預(yù)后的模型[22]。研究包括1096例ALF患者，主要有6個(gè)參數(shù)：即肝性腦病、凝血酶原時(shí)間、血清總膽紅素、直接與總膽紅素水平比值、外周血血小板計(jì)數(shù)和肝萎縮的存在。當(dāng)患者總得分為5以上時(shí)，其預(yù)后判定為“死亡”。預(yù)測準(zhǔn)確性較高，可以確定為肝移植的指證，但還需要進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

2　肝衰竭單因素預(yù)后模型

目前公認(rèn)的與肝衰竭預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)有凝血酶原活動(dòng)度（Prothrombin time activitypercentage，PTA）、凝血酶原時(shí)間國際化比率、血肌酐。一些與肝病相關(guān)的標(biāo)志物也對(duì)肝衰竭預(yù)后判斷有潛在的應(yīng)用價(jià)值，如肝細(xì)胞凋亡或壞死相關(guān)標(biāo)志物血漿或血清球蛋白、凝溶膠蛋白、M65/M 30抗原、細(xì)胞色素C；肝細(xì)胞增殖和再生相關(guān)標(biāo)志物：卵泡抑素/激活素A（Follistatin/ activin A，F(xiàn)/A）比值、衰老標(biāo)記蛋白30（Senescence marker protein 30，SMP30）、干細(xì)胞因子（Stem cell factor，SCF）、促血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）、白細(xì)胞來源的趨化因子2（Leukocyte cell-derived chemotaxin 2，LECT2）；免疫相關(guān)生物標(biāo)志物：CD163和CD154、人類白細(xì)胞抗原（Human leukocyte antigen，HLA）-DR、凝血因子、m icroRNAs（miRNAs）、S100b、肌鈣蛋白Ⅰ等[23]。美國急性肝衰竭研究小組（Acute Liver Failure Study Group，ALFSG）最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，單純高AFP水平并不與好的預(yù)后相關(guān)，而入院后3 d AFP水平比入院時(shí)升高的患者預(yù)后較好[24]。高水平的膽紅素能夠預(yù)測慢加亞急性肝衰竭短期病死率[25]。乳酸鹽水平與全身炎癥反應(yīng)綜合征和多臟器衰竭的程度有關(guān)[26]。重癥肝硬化患者蛋白尿與肝硬化的并發(fā)癥增加、重癥病房病死率增多和短期不良預(yù)后有關(guān)[27]。有研究表明，急性肝衰竭動(dòng)脈血氨明顯高于對(duì)照組，是發(fā)展嚴(yán)重肝性腦病和顱內(nèi)高壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。動(dòng)脈血氨＞100μmol/L提示嚴(yán)重肝性腦病發(fā)生的準(zhǔn)確性為70%；與MELD評(píng)分結(jié)合后，增加了預(yù)測的特異性和準(zhǔn)確性[28]。有文獻(xiàn)指出中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值與慢加亞急性乙型肝炎肝衰竭患者預(yù)后相關(guān)，并且比值上升提示8周內(nèi)預(yù)后不良。NLR≤2.36和臨界值>6.12均是預(yù)測慢加亞急性肝衰竭患者死亡的有效標(biāo)志[29]。一項(xiàng)研究表明在慢性乙型肝炎急性發(fā)作期血漿IL-10水平可以早期預(yù)測預(yù)后[30]。一項(xiàng)對(duì)69例急性肝衰竭患者進(jìn)行的回顧性分析得出結(jié)論：ICGR15-MELD模型在預(yù)測短期預(yù)后方面優(yōu)于吲哚氰綠清除試驗(yàn)（ICGR15）[31]?？购四ぬ堑鞍祝℅p210）抗體可以預(yù)示肝衰竭的發(fā)生；抗著絲點(diǎn)抗體預(yù)示著門脈高壓和腹水[32]。G蛋白偶聯(lián)型膽汁酸受體Gpbar1（TGR5）等標(biāo)志物也顯示了對(duì)肝衰竭的潛在預(yù)后價(jià)值[31]。Nonmercaptalbumin-2（HNA2）是慢性氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，涉及到肝功能障礙和肝硬化，可能是一種新的慢性肝病的生物標(biāo)記[34]。半乳凝集素-3（Galectin-3）上調(diào)可能是促進(jìn)肝組織修復(fù)的保護(hù)性因素，血清galectin-3水平與肝衰竭患者預(yù)后密切相關(guān)[35]。CD4+CD25+Treg細(xì)胞為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，可能為影響慢加亞急性肝衰竭患者疾病進(jìn)展及預(yù)后的重要保護(hù)因素，而Th17細(xì)胞和IL-6為影響ACLF疾病進(jìn)展和預(yù)后的危險(xiǎn)因素[36]。有研究表明，肝衰竭患者初始前白蛋白變化率（PALB）明顯比正常值低,隨著病情加重而降低，并且病情預(yù)后與PALB變化率相關(guān)。大部分PALB快速升高者預(yù)后好；反之患者預(yù)后差[37]。血漿白介素-22（IL-22）水平有望作為判斷ACLF患者預(yù)后和疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測因子[38]。

3　小結(jié)

早期及時(shí)地判斷肝衰竭患者的預(yù)后有助于治療方案的選擇，其相關(guān)研究始終處于肝病研究的熱點(diǎn)。但由于肝衰竭病因多、臨床表現(xiàn)差異大、并發(fā)癥多，目前臨床上使用的肝衰竭預(yù)測模型仍存在不少問題，無法做到面面俱到，新的肝衰竭模型有待進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。理想中的預(yù)后模型應(yīng)當(dāng)既方便在臨床上使用，又能準(zhǔn)確地反映肝衰竭患者的預(yù)后情況。因此，在原有的預(yù)后模型基礎(chǔ)上加入新的生物指標(biāo)，將是今后肝衰竭預(yù)后模型發(fā)展的主要趨勢。

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（收稿：2015-10-15）

（本文編輯：陳從新）

Insight in to the study of prognosis model for patients with liver failure

Ni Qingtao,Yang Yongfeng.Medical School of Southeast University，Department of Liver Diseases，Nanjing Second Hospital，Affiliated to Southeast University，Nanjing 210009，Jiangsu Province，China

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.000

210003南京市東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院感染病學(xué)研究生（倪清濤）；附屬南京市第二醫(yī)院肝病科（楊永峰）

倪清濤，女，25歲，碩士研究生。主要從事慢性乙型肝炎病毒感染及相關(guān)疾病的防治研究

楊永峰，E-mail:yyf1997@163.com