楊秀穎，張　莉，陳　熙，杜冠華（天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京　100050）

2型糖尿病周圍神經(jīng)病變機(jī)制研究進(jìn)展

楊秀穎，張莉，陳熙，杜冠華
（天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，藥物靶點(diǎn)研究與新藥篩選北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所，北京100050）

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糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病患者常見的慢性并發(fā)癥。2型糖尿病DPN發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，是由多種因素綜合作用的結(jié)果。其中，高糖參與的外周神經(jīng)損傷機(jī)制包括線粒體功能障礙及氧化應(yīng)激、多元醇通路激活、晚期糖基化終產(chǎn)物、硝基化反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。血脂紊亂的影響機(jī)制包括氧化和糖基化低密度脂蛋白、FFA、脂類介質(zhì)、氧化型膽固醇等。另外，代謝性炎癥、胰島素抵抗、神經(jīng)滋養(yǎng)血管病變、神經(jīng)營養(yǎng)因子、外周神經(jīng)的解剖學(xué)特點(diǎn)均參與其中，組成了復(fù)雜而相互關(guān)聯(lián)的發(fā)病機(jī)制。因此，2型糖尿病DPN需要從多靶點(diǎn)進(jìn)行綜合治療。該文對(duì)相關(guān)發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)綜述。

2型糖尿病；周圍神經(jīng)病變；糖尿病慢性并發(fā)癥；醛糖還原酶；糖基化終末產(chǎn)物；血脂紊亂

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能（感覺和運(yùn)動(dòng)）障礙相關(guān)的癥狀和（或）體征，如溫度覺或痛覺異常、神經(jīng)傳導(dǎo)功能下降等。糖尿病是導(dǎo)致外周神經(jīng)病變的首要因素，大約一半以上的糖尿病病人最終會(huì)發(fā)展成DPN。在2型糖尿病患者，高達(dá)10%～20%的病人在診斷為糖尿病時(shí)即存在糖尿病神經(jīng)病變［1］。2型糖尿病DPN的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，現(xiàn)已知它是多種因素綜合作用的結(jié)果。除高糖外，還存在胰島素抵抗、血脂紊亂、炎癥等多種因素參與。本文著重對(duì)導(dǎo)致2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的機(jī)制進(jìn)行探討。

1　高糖應(yīng)激參與的外周神經(jīng)損傷機(jī)制

神經(jīng)細(xì)胞能量的獲得主要依賴葡萄糖，高血糖引起的代謝紊亂直接影響神經(jīng)細(xì)胞的代謝，而血糖控制有助于糖尿病神經(jīng)病變控制。研究表明，波動(dòng)的血糖水平對(duì)糖尿病神經(jīng)病變進(jìn)展的影響更大。強(qiáng)化的血糖控制可以使1型糖尿病患者獲益，而2型糖尿病則效果有限［2］。高血糖引起的外周神經(jīng)損傷主要通過如下途徑發(fā)揮作用。

1.1多元醇通路激活長期高血糖時(shí)，葡萄糖的旁路代謝——多元醇通路激活。多元醇通路有兩個(gè)關(guān)鍵酶，醛糖還原酶（aldose reductase，AR）和山梨醇脫氫酶，葡萄糖經(jīng)前者催化生成山梨醇，山梨醇再經(jīng)山梨醇脫氫酶催化生成果糖。神經(jīng)組織內(nèi)不含果糖激酶，不能利用果糖，從而造成山梨醇和果糖的大量堆積，在胞內(nèi)形成很高的滲透壓，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞腫脹、變性甚至壞死［3］。在葡萄糖被醛糖還原酶還原為山梨醇的反應(yīng)中，大量消耗了還原型輔酶Ⅱ（NADPH）。NADPH是谷胱甘肽還原酶催化氧化型谷胱甘肽（GSSG）轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽（glutathione，GSH）的輔酶，導(dǎo)致GSSG向GSH的轉(zhuǎn)化受限。GSH的降低限制了GSH過氧化物酶將過氧化氫還原為水，使氧化應(yīng)激增加。高血糖還可導(dǎo)致Na+/K+泵的功能異常，導(dǎo)致軸突外Na+的堆積，Na+跨膜運(yùn)輸下降，軸突結(jié)構(gòu)和功能受損［4］。

肌醇是合成細(xì)胞膜脂質(zhì)—聚磷酸肌醇磷脂的主要成分，具有模擬胰島素的特性，可以降低餐后血糖。肌醇代謝異常與胰島素抵抗和糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)。肌醇可以用來預(yù)防和治療糖尿病神經(jīng)病變［5］。葡萄糖與肌醇的空間結(jié)構(gòu)相似，高血糖時(shí)，細(xì)胞外大量的葡萄糖可競爭性抑制神經(jīng)組織攝取肌醇，細(xì)胞內(nèi)大量多元醇的聚積也干擾肌醇的正常代謝，致使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)肌醇減少甚至耗竭，從而影響神經(jīng)功能。

1.2晚期糖基化終產(chǎn)物導(dǎo)致外周神經(jīng)損傷持續(xù)高血糖的環(huán)境下，蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子物質(zhì)在沒有酶參與的條件下，自發(fā)地與葡萄糖或其他還原單糖反應(yīng)，生成穩(wěn)定的共價(jià)化合物，該反應(yīng)過程稱非酶糖基化反應(yīng)，所形成的不可逆聚合物稱晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation endoproducts，AGEs）。沉積于神經(jīng)組織的AGEs修飾細(xì)胞骨架蛋白、髓鞘蛋白及基質(zhì)蛋白等，從而破壞神經(jīng)結(jié)構(gòu)［6］。

細(xì)胞外脂肪和蛋白AGEs結(jié)合到細(xì)胞表面的受體，特別是AGE受體（RAGE），啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改變外周神經(jīng)的功能和結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致神經(jīng)病變。2型糖尿病病人的皮膚活檢標(biāo)本發(fā)現(xiàn)RAGE的表達(dá)水平在DPN病人中升高［7］。AGEs與RAGE結(jié)合，可破壞髓鞘的完整性，影響神經(jīng)組織的微管蛋白。微管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的改變可引起神經(jīng)分泌障礙、軸索神經(jīng)傳導(dǎo)缺陷以及軸索的萎縮，使胞內(nèi)基質(zhì)蛋白對(duì)周圍神經(jīng)纖維的營養(yǎng)作用受到損害，神經(jīng)的再生和修復(fù)受阻［8］。另外，AGEs可修飾血漿蛋白產(chǎn)生配體，與位于巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及雪旺細(xì)胞上的RAGE結(jié)合。AGEs 與RAGE結(jié)合可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧簇（ROS）明顯增多，從而造成氧化應(yīng)激損傷。乙二醛酶則可通過干預(yù)AGEs的生成，對(duì)糖尿病神經(jīng)病變具有保護(hù)作用。AGEs與其受體結(jié)合可迅速活化NAD（P）H氧化酶，后者是高糖誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生的主要致病因素［9］。

1.3硝化應(yīng)激的細(xì)胞毒作用硝化應(yīng)激在DPN早期即發(fā)揮重要作用，有可能成為藥物干預(yù)的靶點(diǎn)。當(dāng)ROS生成過多時(shí)，過量產(chǎn)生的超氧陰離子與NO通過非酶促化學(xué)反應(yīng)形成細(xì)胞毒性更強(qiáng)的ONOO-，后者與蛋白和脂質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致DPN的發(fā)生。超氧陰離子還可通過促進(jìn)誘生型NO氧合酶（iNOS）的表達(dá)，增加NO的產(chǎn)生。研究表明，STZ誘導(dǎo)的敲除iNOS基因的糖尿病小鼠模型神經(jīng)病變較對(duì)照組輕，而nNOS敲除小鼠糖尿病神經(jīng)病變加重［10］。硝基酪氨酸可作為一種DPN進(jìn)展的生物標(biāo)記物［11］。

1.4外周神經(jīng)組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病及糖尿病前期病變引起的外周神經(jīng)病變中均發(fā)揮作用。在糖尿病長期慢性應(yīng)激的情況下，可出現(xiàn)大量未折疊蛋白，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)

質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致合成的蛋白質(zhì)異常折疊，引起代謝、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和基因表達(dá)受損，并最終出現(xiàn)細(xì)胞凋亡，是細(xì)胞損傷的重要機(jī)制。在糖尿病動(dòng)物的坐骨神經(jīng)和脊髓中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的非折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)增加，給予糖尿病動(dòng)物化學(xué)分子伴侶（三甲胺氧化物），可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、外周神經(jīng)功能障礙和表皮內(nèi)神經(jīng)纖維丟失，但對(duì)血糖水平無影響［12］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可導(dǎo)致感覺神經(jīng)的鈣穩(wěn)態(tài)失衡。

1.5高糖導(dǎo)致線粒體功能障礙線粒體功能障礙導(dǎo)致的氧化應(yīng)激在DPN的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。高糖能降低線粒體內(nèi)膜電位及呼吸鏈活性。糖尿病動(dòng)物背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）細(xì)胞中線粒體呼吸功能降低程度與線粒體氧化磷酸化、三羧酸循環(huán)及抗氧化活性降低程度一致。高血糖時(shí)，過于旺盛的代謝可通過兩種途徑損傷神經(jīng)元，一是氧供應(yīng)充足情況下，過多的代謝物進(jìn)入線粒體，電子傳遞鏈過度活躍，導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生過多，進(jìn)而抑制線粒體關(guān)鍵成分的活性，導(dǎo)致線粒體功能異常。二是在氧供應(yīng)有限的情況下，過多的丙酮酸流入乳酸途徑。一旦乳酸堆積并且NAD+耗竭，糖酵解將被抑制，神經(jīng)元的功能會(huì)受損［13-14］。在糖尿病患者中，神經(jīng)元線粒體表型會(huì)發(fā)生變化，從而引起能量供應(yīng)障礙和神經(jīng)纖維缺失。高糖也可導(dǎo)致AMPK/PGC-1α信號(hào)途徑激活，從而改變線粒體的功能、分裂和增殖，使神經(jīng)功能障礙［15］。

2　血脂紊亂對(duì)外周神經(jīng)損傷的影響

2.1血脂紊亂加重外周神經(jīng)功能的損傷2型糖尿病重要的特征之一是患者存在血脂紊亂。血脂異常通常包括血漿中甘油三酯和LDL膽固醇水平升高，同時(shí)還存在HDL膽固醇水平的下降。血脂異常參與了糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展。單獨(dú)的高脂血癥即可導(dǎo)致外周神經(jīng)功能障礙［16-17］。影響脂肪代謝的左旋肉堿也在糖尿病并發(fā)癥中發(fā)揮作用［18］。在高血糖合并高脂的情況下，雪旺細(xì)胞可出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并伴隨鈣穩(wěn)態(tài)失衡。脂質(zhì)與ROS或過氧化物反應(yīng)形成的脂質(zhì)過氧化物具有細(xì)胞毒性并消耗GSH。然而，僅僅為高葡萄糖暴露而沒有脂毒性存在時(shí)，則不影響細(xì)胞的活性或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣水平。降血脂藥物非諾貝特可降低糖尿病患者的截肢發(fā)生率。結(jié)合一部分糖尿病神經(jīng)病變患者給予強(qiáng)化葡萄糖控制治療，未見明顯的神經(jīng)功能改善，提示脂質(zhì)代謝異常在糖尿病神經(jīng)病變中發(fā)揮重要作用。

2.2氧化低密度脂蛋白啟動(dòng)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）是一種復(fù)合物，氧化后的低密度脂蛋白（ox-LDL）含脂肪酸氧化產(chǎn)物、脂質(zhì)氧化產(chǎn)物、蛋白氧化產(chǎn)物等，使LDL的生物學(xué)特性發(fā)生改變。在糖尿病中，血漿中的脂蛋白位于一個(gè)氧化的環(huán)境，血漿ox-LDL水平明顯升高，ox-LDL水平可間接反映糖尿病患者外周神經(jīng)病變程度。小鼠給予高脂飲食可以增加ox-LDL和全身及神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變及感覺神經(jīng)障礙，該改變出現(xiàn)早于葡萄糖耐量受損。外周感覺神經(jīng)元與血管內(nèi)皮細(xì)胞一樣，可以表達(dá)ox-LDL的受體，包括氧化型LDL受體1（LOX-1）和Toll受體4（TLR4）。TLR4與TLR6組成異二聚體，啟動(dòng)下游反應(yīng)。TLR4敲除后，可降低LOX-1的表達(dá)和自噬，提示LOX-1和TLR4存在正相關(guān)［19］。神經(jīng)元表達(dá)的RAGE也可結(jié)合糖化LDL。這些受體內(nèi)化ox-LDL和糖基化LDL，釋放具有損傷作用的甘油三酯和游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA），啟動(dòng)炎癥信號(hào)途徑，導(dǎo)致NADPH氧化酶激活，并耗竭NADPH產(chǎn)生超氧自由基。氧化應(yīng)激還可通過p38 MAPK信號(hào)途徑增加ox-LDL和RAGE產(chǎn)生，對(duì)損傷產(chǎn)生正反饋。

2.3游離脂肪酸的神經(jīng)細(xì)胞毒作用游離脂肪酸被認(rèn)為是導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的主要因素之一。FFA的增加也參與胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙，并共同促進(jìn)了糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生。FFA以甘油三酯的形式貯存在脂肪細(xì)胞中，是禁食情況下的主要能量來源。脂肪分解代謝活躍狀態(tài)下，F(xiàn)FA大量入血，產(chǎn)生高FFA血癥。FFA與胰島素抵抗有密切關(guān)系，可以抑制葡萄糖氧化，抑制胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)，使GLUT-4轉(zhuǎn)位下降，導(dǎo)致葡萄糖運(yùn)輸降低。FFA可損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。血液循環(huán)中長鏈脂肪酸（LCFAs）水平增多的情況下，線粒體對(duì)LCFAs的攝取增加，導(dǎo)致不完全的β氧化。LCFAs也可使線粒體生成ATP解偶聯(lián)。長鏈酰基輔酶A合成酶1（Acsl1）可糾正這種改變。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在PC-12細(xì)胞中，高濃度的FFA可通過p38-MAPK途徑誘導(dǎo)P2X7的表達(dá)和IL-6的釋放［20］。在原代培養(yǎng)的雪旺細(xì)胞中，Acsl1過表達(dá)可防止長鏈脂肪酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激的線粒體功能障礙［21］。除了直接對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)的損傷作用，F(xiàn)FA可以通過促進(jìn)炎性因子的釋放，導(dǎo)致外周神經(jīng)的損傷。

2.4脂類介質(zhì)對(duì)外周神經(jīng)功能的影響脂類介質(zhì)（lipid mediators）也在糖尿病神經(jīng)病變中發(fā)揮重要作用。去氧鞘脂是具有神經(jīng)毒性的鞘脂，經(jīng)由絲氨酸棕櫚轉(zhuǎn)移酶形成。循環(huán)中如果1-去氧鞘脂的水平升高，會(huì)導(dǎo)致感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能障礙。2型糖尿病患者去氧鞘脂的水平升高，給予非諾貝特（fenofibrate）可降低1-去氧鞘脂的水平，改善糖尿病神經(jīng)病變。而同樣能降低TG水平，但對(duì)1-去氧鞘脂無降低作用的煙酸則無改善作用。補(bǔ)充L-絲氨酸可以降低1-去氧鞘脂的水平。L-絲氨酸對(duì)血糖、體重和食物攝入均無影響，在STZ大鼠中，補(bǔ)充L-絲氨酸可以預(yù)防糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展［22］。

2.5氧化型膽固醇氧化型膽固醇（oxysterols）是膽固醇的中間或終氧化型衍生物。與膽固醇相比，氧化型膽固醇可以更快通過細(xì)胞膜和血腦屏障，同時(shí)作為膽固醇的一種運(yùn)輸形式，也參與膽固醇的周轉(zhuǎn)，是膽固醇誘導(dǎo)代謝作用的生理介質(zhì)。氧化型膽固醇在多種生理過程中發(fā)揮作用，包括膽固醇動(dòng)態(tài)平衡、動(dòng)脈粥樣硬化、鞘脂類代謝、凋亡等。氧化型膽固醇可以在腦內(nèi)堆積，導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，也可通過線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞死亡通路，損傷PC-12細(xì)胞導(dǎo)致神經(jīng)毒性［13-14］。

3　代謝性炎癥引起神經(jīng)病變

慢性低度炎癥是引起2型糖尿病的因素之一。糖尿病患者血液循環(huán)中的炎性標(biāo)記物升高水平可以用于預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。

糖尿病神經(jīng)病變循環(huán)血液中，前炎性細(xì)胞因子增多，其中包括炎癥細(xì)胞因子、黏附分子和趨化因子，如TNF-α、白介素（IL）-1、IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化因子蛋白-1和C-反應(yīng)蛋白。循環(huán)和局部產(chǎn)生的內(nèi)皮黏附分子，血管細(xì)胞黏附分子-1 （ICAM-1）和E-選擇素，也呈增加趨勢(shì)［23］。有研究提示血小板特異性黏附分子、P-選擇素、sICAM-1水平在糖尿病神經(jīng)病變患者中明顯升高，這些炎性標(biāo)志物與神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損和振動(dòng)覺閾值檢測(cè)結(jié)果呈相關(guān)性［24］。

TNF-α是一種強(qiáng)力的參與糖尿病神經(jīng)病變前炎癥因子。TNF-α基因敲除的糖尿病小鼠無神經(jīng)病變表現(xiàn)。英夫利昔是可溶性TNF-α相結(jié)合的單克隆抗體，TNF-α+/+小鼠單次給予英夫利昔單抗可抑制血漿中的TNF-α增多，同時(shí)可改善動(dòng)物外周神經(jīng)的電生理和生化指標(biāo)等的缺陷［25］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，抑制相關(guān)的信號(hào)通路IkappaB，可抑制糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)展。

應(yīng)用非甾體抗炎藥如環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑或高劑量阿司匹林，也對(duì)糖尿病神經(jīng)病變病人具有較好的治療效果。COX-2抑制劑在嚙齒類動(dòng)物也可見對(duì)糖尿病神經(jīng)病變具有保護(hù)作用。但是并非所有的研究均提示應(yīng)用抗炎藥對(duì)糖尿病并發(fā)癥具有好的效果。

4　胰島素抵抗導(dǎo)致外周神經(jīng)功能障礙

胰島素抵抗是2型糖尿病區(qū)別于1型糖尿病的特征之一。1型糖尿病動(dòng)物給予胰島素可緩解疼痛，并且逆轉(zhuǎn)感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的降低，提示胰島素對(duì)神經(jīng)元的直接營養(yǎng)作用。胰島素受體和胰島素受體底物廣泛地表達(dá)在外周神經(jīng)元的胞體和軸突。高胰島素血癥時(shí)，神經(jīng)元可出現(xiàn)胰島素抵抗，影響神經(jīng)細(xì)胞功能，影響下游信號(hào) PI3K/Akt，p70S6K和GSK3β信號(hào)傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和功能障礙。在ob/ob 2型糖尿病小鼠模型中，DRG神經(jīng)元的胰島素刺激Akt磷酸化和神經(jīng)軸突的生長均受抑制［26］。長期慢性的胰島素信號(hào)途徑異常，影響PI3K/Akt途徑調(diào)節(jié)線粒體代謝和氧化磷酸化能力，從而對(duì)神經(jīng)元線粒體的功能產(chǎn)生影響，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，影響線粒體的生成［27］。

5　神經(jīng)滋養(yǎng)血管病變促進(jìn)外周神經(jīng)損傷

糖尿病中血管因長期高糖刺激，造成動(dòng)脈粥樣硬化、管腔狹窄，致使遠(yuǎn)端末梢循環(huán)供血不足，神經(jīng)滋養(yǎng)血管（vasa nervorum）出現(xiàn)低灌注。組織形態(tài)學(xué)顯示，糖尿病患者周圍神經(jīng)滋養(yǎng)血管的管壁基底膜增厚，發(fā)生透明變性，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和增生，管腔狹窄，導(dǎo)致血管阻力增加，造成神經(jīng)低灌注和神經(jīng)內(nèi)膜缺氧，進(jìn)而發(fā)生神經(jīng)變性壞死。

糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)展傳統(tǒng)上被認(rèn)為是血管異常，如毛細(xì)血管基底膜增厚和內(nèi)皮細(xì)胞異常增生，從而導(dǎo)致缺氧。應(yīng)用血管緊張素酶抑制劑和α1受體拮抗劑可增加神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，增加神經(jīng)血流。糖尿病神經(jīng)病變作為微血管并發(fā)癥最近存在爭議，一些研究者認(rèn)為，神經(jīng)血管病變是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷的繼發(fā)性結(jié)果。一些研究提示糖尿病神經(jīng)病變選擇性靶向感覺和自主神經(jīng)元，而非運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，后者僅有少量的血管參與［9］。

6　其他因素

Fig 1　Hyperglycemia，hyperlipidemia and insulin resistance activate multiple injury mechanisms in neurons

雪旺細(xì)胞和軸突之間存在節(jié)區(qū)，該區(qū)的密度稍大，且胰島素受體、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體、鈉鉀通道和線粒體分布更為集中，對(duì)糖尿病神經(jīng)病變影響較大［28］。神經(jīng)元軸突的長短也很重要，長的神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度下降較早，這也是刺痛感和感覺缺失最早出現(xiàn)在足部，然后逐漸上升到其他部位的原因。

另外，神經(jīng)元、神經(jīng)纖維功能的維持有賴于各種神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用，如神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）及神經(jīng)營養(yǎng)因子-3（NT-3），缺乏會(huì)影響神經(jīng)正常生理功能或損傷后的修復(fù)再生，進(jìn)而引起不同程度的神經(jīng)病變［29］。

7　結(jié)語

綜上所述，2型糖尿病DPN的發(fā)病涉及復(fù)雜而相互關(guān)聯(lián)的發(fā)病機(jī)制（Fig 1）。高血糖導(dǎo)致外周神經(jīng)損傷的機(jī)制包括：糖基化修飾蛋白質(zhì)和脂質(zhì)直接損傷神經(jīng)細(xì)胞，并通過AGEs受體引起炎性信號(hào)通路激活，進(jìn)一步加重?fù)p傷；激活多元醇信號(hào)通路，引起高滲性損傷和氧化應(yīng)激；過于旺盛的代謝導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生氧自由基增多、硝基化反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等。血脂紊亂的影響包括生成的氧化和糖基化LDL、FFA、脂類介質(zhì)、氧化型膽固醇等引起的直接氧化應(yīng)激損傷，和炎癥等信號(hào)通路激活導(dǎo)致的間接損傷作用。另外代謝性炎癥、胰島素抵抗、神經(jīng)滋養(yǎng)血管病變、神經(jīng)營養(yǎng)因子、外周神經(jīng)的解剖學(xué)特點(diǎn)均參與其中。

從既往的動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)來看，以任一發(fā)病機(jī)制為目標(biāo)的治療方案都難以取得理想的效果。而以減輕氧化應(yīng)激損傷、降低炎性反應(yīng)、改善線粒體的生物學(xué)功能及糾正生長因子缺乏的綜合治療將是治療DPN的長期原則。目前已經(jīng)進(jìn)入2期臨床試驗(yàn)的藥物主要靶向促進(jìn)血管血流、誘導(dǎo)神經(jīng)再生、降血糖、控制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。還有一些研究提示中藥具有良好的效果［30］。因此，疾病的治療需要從多靶點(diǎn)、多方位進(jìn)行綜合治療。

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Research progress of diabetic peripheral neuropathy mechanisms in type 2 diabetes

YANG Xiu-ying，ZHANG Li，CHEN Xi，DU Guan-hua
（State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines，Beijing Key
Laboratory of Drug Target Identification and Drug Screening，Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing100050，China）

Diabetic peripheral neuropathy（DPN）is a common chronic complication of diabetes.Type 2 diabetes DPN pathogenesis is the result of combined factors，which compose a complex and interrelated network.Among the mechanisms of periphery nerve damage in type 2 diabetes，hyperglycaemia is the primary concerned factor even with controversy.The glucose-related mechanisms include mitochondrial dysfunction，oxidative stress，polyol pathway activation，advanced glycation end products，nitrative stress，endoplasmic reticulum stress，etc.The effect of dyslipidemia include ox-LDL，glycosylated LDL，free fatty acid，lipid mediators，oxysterols.Metabolic inflammation，insulin resistance，vasa nervorum，neurotrophic factors，anatomical features of peripheral nerves are also involved.Therefore，the treatment of type 2 diabetes DPN needs a multi-target comprehensive treatment.This article systematically reviewed the progress on the pathogenesis.

type 2 diabetes；peripheral neuropathy；chronic complications of diabetes；aldose reductase；advanced glycation end products；dyslipidaemia

10.3969/j.issn.1001-1978.2016.05.002

A

1001-1978（2016）05-0598-05

R-05；R587.2；R745

2016-02-01，

2016-03-01

國家自然科學(xué)基金面上資助項(xiàng)目（No 81470159）；國家科技部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目（No 2013ZX09508104）

楊秀穎（1973-），女，博士，副研究員，研究方向：藥理學(xué)、新藥藥物篩選，E-mail：lucia@imm.ac.cn；杜冠華（1956-），男，博士，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：藥理學(xué)、藥物篩選，通訊作者，Tel/Fax：010-63165184，E-mail：dugh@imm.ac.cn