許明，張泓，劉繼生，張健，尹秀婷，張雨辰

專題脊髓損傷康復

完全性骶上脊髓損傷后神經源性膀胱大鼠模型的建立及尿流動力學分析①

許明1a，1b，張泓1a，劉繼生1a，張健1a，尹秀婷1a，張雨辰2

目的建立完全性骶上脊髓損傷后神經源性膀胱大鼠模型的制作方法，并進行尿流動力學分析和評價。方法40只成年Sprague-Dawley大鼠隨機分為對照組（n=10）和實驗組（n=30）。實驗組采用改良的脊髓橫斷法制作T10脊髓損傷模型，術后采用Crede手法輔助排尿并記錄尿量，記錄單天成模大鼠只數。模型穩(wěn)定后對所有大鼠進行尿流動力學檢測，HE染色觀察膀胱的組織形態(tài)學差異。結果實驗組大鼠死亡4只。模型大鼠尿量在術后第18天減少至相對穩(wěn)定水平，術后21 d模型成功24只。實驗組膀胱最大容量小于對照組（t=3.150，P=0.021），膀胱基礎壓力、膀胱最大壓力、漏尿點壓力明顯大于對照組（t＞3.125，P＜0.01），膀胱順應性明顯小于對照組（t=5.330，P=0.002）。結論脊髓橫斷法完全性骶上脊髓損傷可復制痙攣性神經源性膀胱大鼠模型。

骶上脊髓損傷；神經源性膀胱；動物模型；尿流動力學；大鼠

［本文著錄格式］許明，張泓，劉繼生，等.完全性骶上脊髓損傷后神經源性膀胱大鼠模型的建立及尿流動力學分析［J］.中國康復理論與實踐，2016，22（8）：869-875.

CITED AS：Xu M，Zhang H，Liu JS，et al.Establishment of rat model for neurogenic bladder after complete suprasacral spinal cord injury and urodynamic analysis［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（8）：869-875.

神經源性膀胱（neurogenic bladder）是一類由于神經系統(tǒng)病變導致膀胱和尿道功能障礙，進而產生一系列下尿路癥狀的疾病總稱，是脊髓損傷（spinal cord injury）后嚴重的并發(fā)癥［1］。脊髓損傷根據損傷水平可分為骶髓上損傷和骶髓損傷，其中骶髓上損傷的脊髓損傷患者占80%以上［2］。脊髓損傷伴發(fā)的神經源性膀胱最大危害在于因下尿路排尿障礙而引發(fā)上尿路功能受損，甚至導致腎衰竭，這常常是截癱患者晚期的主要死因［3］。因此，如何有效治療脊髓損傷后神經源性膀胱，提高患者的生活質量，是目前醫(yī)學研究亟待解決的熱點與重點［4-5］。由于無法依靠臨床開展系統(tǒng)的病理學研究，通過建立動物模型進行實驗研究則顯得尤為重要。

本實驗在總結目前國內外大鼠脊髓損傷后神經源性膀胱模型制備以及術后護理方案文獻的基礎上［6-8］，加以改進并探索建立一個可供比較、重復性好、可變系數低的動物模型。

1　材料與方法

1.1實驗材料

1.1.1實驗動物及分組

健康雌性Sprague-Dawley大鼠40只，體質量（220±20）g，合格證編號43004700019739，由湖南中醫(yī)藥大學動物實驗中心提供。大鼠尾部編號為1～40，按照隨機數字表分成對照組（n=10）和實驗組（n=30）。所有動物均在通風良好的條件下分籠飼養(yǎng)，晝夜節(jié)律為12/12 h、室溫為24～26℃、濕度為50%～70%，自由飲水與攝食。適應性飼喂至體質量（250±20）g后進行實驗研究。實驗過程中對動物處置符合2006年科學技術部發(fā)布的《關于善待實驗動物的指導性意見》［9］。

1.1.2主要實驗試劑及儀器

水合氯醛，分析純，批號20131031：國藥集團化學試劑有限公司。青霉素鈉，批號15050401-2：哈藥集團制藥總廠。橡皮生肌膏，批號20150413：湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院。5#牙探針，編碼1306：上海玉榮醫(yī)療有限公司。眼用手術剪，10 cm直圓頭：上海醫(yī)療器械有限公司手術器械廠。WZ-50C6微量注射泵，出廠編號150202698：浙江史密斯醫(yī)學儀器有限公司。F3導尿管，批號150301J：上海上醫(yī)康鴿醫(yī)用器材有限責任公司。MP150-WSW型16通道生理記錄儀：美國BIOPAC公司。

1.2動物麻醉

實驗組大鼠禁食24 h后，10%水合氯醛350 mg/kg腹腔注射麻醉。麻醉成功標準：大鼠肌肉松弛，角膜反射、夾尾反射均消失。將麻醉成功的大鼠俯臥于自制鼠板上，固定四肢。

1.3造模

實驗組大鼠采用Hassan Shaker脊髓橫斷法［10］并加以改良，制作大鼠脊髓橫斷模型。本次實驗模型大鼠的損傷節(jié)段統(tǒng)一定在T10/11［11-13］。方法如下。造模手術前2 h腹腔注射青霉素鈉2×105U以抗炎。以其最下一組浮肋連接第13胸椎作為骨性標志來定位，確定損傷部位后，備皮、消毒，沿脊柱長軸以椎體為中心做長約2～3 cm的縱向切口。依次切開皮膚、皮下筋膜，鈍性分離兩側豎脊肌，使棘突和棘突旁肌肉暴露，用彎鑷將肌肉與它們附著的棘突鈍性分離，暴露T10、T11棘突以及與之相鄰的椎弓。用顯微咬骨器從尾側向頭側咬除T10椎板直至兩側椎弓根，同時用醫(yī)用紗布壓迫止血，直至脊髓暴露。用5#牙探針彎鉤從椎間隙中將脊髓輕輕勾出，手術刀尖沿牙科鉤快速切斷。為確保脊髓完全切斷，可反復勾幾次并用刀片尖端切斷，最后用彎鑷輕抬起脊椎兩斷端以確保脊髓完全橫斷，注意盡可能小地損傷脊髓被膜。觀察大鼠的心跳和呼吸無異常后，依次縫合肌肉、筋膜和皮膚，并用5%絡合碘消毒切口及周圍。在傷口周邊撒上青霉素粉劑以抗感染。

對照組大鼠常規(guī)飼養(yǎng)直至尿流動力學檢測，不做其他處理。

1.4術后護理

術后用電熱毯和電暖燈保溫直到大鼠完全蘇醒，用體溫計監(jiān)測體溫。采用大籠單籠飼養(yǎng)，每天更換清潔、干燥的墊料，始終保持籠內干燥，適當調低飼料及水的高度，確保大鼠能自主飲食。術后1～3 d，模型大鼠每12小時（早、晚）采用Crede手法在大鼠清醒狀態(tài)下進行人工輔助排尿，用注射器測量尿量；排尿后腹部輕揉推摩輔助排便。手法應緩慢、輕柔，若大鼠緊張躁動時停止，待其平靜后再行排尿，切記勿用暴力，以防止膀胱因不能自行排尿而脹破。皮下注射乳酸鹽林格溶液20 ml/kg以防酸堿失衡和電解質紊亂，每天2次；腹腔注射青霉素鈉2×105U，每天2次。術后4～7 d，模型大鼠每6小時（1：00、7：00、13：00、19：00）采用Crede手法輔助排尿并記錄尿量，腹部輕揉推摩輔助排便；腹腔注射青霉素鈉2×105U，每天1次。每次排尿后用5%絡合碘擦拭大鼠雙下肢、下腹部、腹股溝及會陰區(qū)域，以防止二便交叉感染和壓瘡，有壓瘡形成的用橡皮生肌膏涂抹以促進傷口愈合。因手術后大鼠的下肢感覺缺失，部分大鼠會出現自噬現象，對于自噬大鼠應防治感染，保持傷口潔凈干燥，涂抹橡皮生肌膏后用紗布包扎，每24小時換藥1次并腹腔注射青霉素鈉2×105U以抗炎，直至傷口結痂。待脊髓休克期后，大鼠生命體征穩(wěn)定，結束體溫控制，在室溫24～26℃、相對濕度50%～70%環(huán)境下單籠飼養(yǎng)，自由進食飲水。

1.5成模標準及剔除標準

1.5.1成模標準

①后肢運動功能：觀察實驗組大鼠后肢是否參與行走，如果后肢只有在前肢行走時處于拖動狀態(tài)，不能參與行走，BBB評分為0分，則認為是成功的骶上脊髓損傷大鼠模型。②膀胱排尿功能：在手術麻醉及脊髓休克期，膀胱處于潴留狀態(tài)，膀胱脹大明顯，不能自行排尿；而脊髓休克期過后表現為膀胱容量下降，膀胱脹大不明顯，無需手法輔助排尿，且大鼠下腹部及籠內墊料潮濕，再結合尿流動力學檢測證實模型大鼠膀胱逼尿肌已經產生了無抑制性收縮。

1.5.2剔除標準

模型大鼠中如出現雙后肢自主運動或自主排尿、自噬或死亡的情況，則不納入實驗。

1.6評價指標

1.6.1術后并發(fā)癥

記錄實驗組術后并發(fā)癥情況及相應處理方法。

1.6.2排尿量

記錄實驗組大鼠造模后21 d內排尿情況。

1.6.3成模情況

記錄21 d內每天大鼠模型成功只數。

1.6.4尿動力檢測

手術造模后第21天對實驗組和對照組行尿流動力學檢測。實驗組與對照組大鼠平行交替進行膀胱灌注實驗，記錄膀胱壓力曲線圖，比較膀胱壓力反射活動狀況。10%水合氯醛350 mg/kg腹腔注射麻醉。成功后取仰臥位，經三通管將F3導尿管與微量灌注泵及MP150-WSW型16通道生理記錄儀連接。排出儀器和管內空氣，借助潤滑劑將F3導管經尿道輕導入大鼠膀胱，以0.1 ml/min速率灌注溫度為25～35℃的生理鹽水，同步記錄隨容積增加膀胱壓力波形、大小及變化規(guī)律。灌注液首次自尿道口流出時記錄灌注時間，記為膀胱最大容積，繼續(xù)灌注至出現穩(wěn)定波形。

1.6.5HE染色

10%水合氯醛350 mg/kg腹腔注射麻醉，用0.01 mol/L PBS從左心室快速灌注，至右心耳流出液體變清亮后，改用4%多聚甲醛灌注固定，剖取膀胱，在冰上截取膀胱逼尿肌平滑肌1×1×1 mm，冰生理鹽水沖洗，置于4%多聚甲醛中固定48 h后，沖洗，脫水，透明，浸臘，石蠟包埋，冷卻固定后，進行連續(xù)切片，厚度為4 μm。行HE染色，常規(guī)梯度脫水、透明，中性樹膠封片。光學顯微鏡下觀察。

1.7統(tǒng)計學分析

2　結果

2.1一般情況

實驗組術后并發(fā)癥情況見表1。大部分并發(fā)癥在表中列舉的對應方法處理后得到改善，癥狀減輕。模型大鼠的存活率為86.67%，死亡4只，主要發(fā)生在術后1～3 d，包括感染死亡2只，血塊堵塞尿道致膀胱破裂1只，腹水死亡1只。自噬大鼠1只，予剔除。血尿主要出現在術后1～3 d。造模1周后，模型大鼠各項體征逐步穩(wěn)定，手法排尿和腹部按摩感覺到大鼠腹部有長條狀質地較硬的肌肉條索。因脊髓損傷后大鼠飲食減少，體質量普遍降低。

表1　實驗組術后并發(fā)癥及處理情況

2.2排尿情況

實驗組尿量在第5天達到高峰，前10 d尿量較多且標準差波動較大，之后下降且標準差波動較小，逐漸趨于穩(wěn)定，第18天尿量較少且整體穩(wěn)定。見圖1。

2.3成模情況

成模時間基本集中在造模后第16～18天，其中以第18天最多。1只大鼠直至第21天仍未達模型標準，為持續(xù)尿潴留狀態(tài)，予以剔除。見圖2。

2.4尿流動力學檢測

手術造模后第21天，實驗組24只成功模型大鼠和對照組10只大鼠進行尿流動力學檢測。實驗組膀胱最大容量小于對照組（P＜0.05），膀胱基礎壓力、膀胱最大壓力、漏尿點壓力明顯大于對照組（P＜0.01），膀胱順應性明顯小于對照組（P＜0.01）。見表2。

對照組大鼠的膀胱呈現穩(wěn)定的周期性排尿收縮活動。實驗組大鼠的膀胱先產生無效性收縮，待膀胱內壓持續(xù)緩慢上升達到一定程度時膀胱相應產生重復的不完全排尿收縮。見圖3、圖4。

2.5HE染色

對照組移行上皮細胞整齊排列，固有膜完整，無炎性及水腫改變。逼尿肌細胞形態(tài)大小均一，肌纖維有序排列，肌束之間結構緊密，結締組織充滿間隙。模型組中逼尿肌纖維的數量和層次顯著高于對照組，同時肌纖維肥大上皮的層次和數量也增多，固有層及黏膜層附近有出血，部分細胞結構被破壞，部分肌層及漿膜下層可見散在的表面顆粒狀的肥大細胞。見圖5。

圖1　實驗組大鼠每天手法排尿量

圖2　實驗組大鼠成模情況

表2　兩組大鼠尿流動力學指標比較

圖3　對照組大鼠90 min內膀胱內壓

圖4　實驗組大鼠90 min內膀胱內壓

圖5　各組膀胱組織形態(tài)學（HE染色）

3　討論

近年來，關于神經源性膀胱的制備方法，文獻報道有多種，包括脊髓橫斷法［9，14］、重物墜落法［15］、動脈夾壓力法［16］、挫傷模型［17］、靜脈壓迫法［18］、化學藥物介導［19-20］等，其對應的處理和護理方案也不相同。

本研究采用脊髓橫斷法，雖然與人類脊髓損傷后神經源性膀胱的形成還存在差距，但很大程度上保證了模型的一致性，利于開展治療方法和療效相關機制的實驗研究。手術過程中，我們未填充異物阻斷脊髓是考慮到與臨床及大鼠生理特點相符；術后并發(fā)癥的護理過程中，除保證脊髓損傷的常規(guī)護理措施外，較為關鍵的一點就是單籠飼養(yǎng)，能用大籠具單籠飼養(yǎng)效果最佳，適當降低食物和水的高度。

根據我們的經驗，大籠單籠飼養(yǎng)可以大大降低模型大鼠的自噬率以及尿路感染、血尿以及腹脹/腸梗阻和后肢畸形的發(fā)生率，從而可以保證較高的成活率和成模率?？紤]大籠比小籠更好的原因為以下兩點。①大籠內模型大鼠活動范圍廣，運動增多，腹脹和后肢畸形自然減少；②模型大鼠自噬的一個可能原因是脊髓損傷后雙后肢感覺功能缺失，如果籠內空間狹小造成的束縛感會引起大鼠不適，大鼠通過自噬雙下肢以掙脫束縛。

模型大鼠術后1～3 d出現的血尿可能是由膀胱壁膨脹致毛細血管破裂而產生［11］，之后會消失。造模1周后，腹部出現肌肉條索，考慮為腹部相關肌肉的張力增高，而后逐步出現癱瘓的雙后肢肌張力增高；如不處理則雙后肢攣縮、僵硬，甚至扭曲變形而影響實驗研究。因此，我們認為每天適當對模型大鼠雙后肢進行被動運動是必要的。對成模時間的觀察中，前18 d的總體成模率為73.33%，前19 d總體成模率為76.67%；再結合圖1術后尿量情況中，第18天尿量達到最小值且標準差最小，故我們認為骶上脊髓損傷后神經源性膀胱大鼠手術后的成模時間約為18 d。

人和大鼠膀胱的神經控制系統(tǒng)類似，但在椎管中的位置不完全相同。人交感神經位于T10～L2，副交感神經和軀體神經均位于S2～S4；而大鼠，交感神經位于L1～L2，副交感神經和軀體神經均位于L6～S1［12］。T10完全橫斷大鼠模型保留膀胱功能的低級神經控制，提高了大鼠存活率，且大量文獻［12-13］均選此節(jié)段造模。膀胱由復雜且分布廣泛的神經支配。交感神經和副交感神經傳出纖維分別通過下腹神經和盆腔內臟神經傳至膀胱和尿道，膀胱的機械敏感性所表現出的靜態(tài)和動態(tài)的變化，以及在絕對水平上對刺激和尿液形成的反應，依賴于逼尿肌在低速膨脹過程中的適應性變化。膀胱膨脹（充盈）速度可以嚴重影響膀胱測壓的測定結果［21］。國際尿控協會規(guī)定，人體采用慢速充盈即速度低于10 ml/min作為生理性充盈。Shea等的研究曾采用生理鹽水以100 μl/min的速度模擬生理性充盈進行大鼠膀胱灌注［22］，故本研究中尿流動力學的檢測采用此速度進行持續(xù)灌注。

本研究中采用的是經尿道插管法進行尿流動力學檢測，因導尿管部分堵塞正常尿道，導致排尿較膀胱造瘺法稍困難，其膀胱最大壓力、膀胱逼尿肌漏尿點壓力值稍偏大，但由于實驗組和對照組均采用同樣的測量方法，故對實驗結果的分析無影響。

目前國內外尚缺乏統(tǒng)一的模型判定標準來確定大鼠脊髓損傷后痙攣性膀胱。Madersbacher通過對尿道外括約肌和膀胱逼尿肌的動力學和肌電圖檢查，來對動物模型進行評定，認為脊髓損傷休克期過后的高張力、高反射的功能障礙為痙攣性膀胱［23］；Karoutas通過膀胱透視，測定膀胱內壓和膀胱容量，認為膀胱內壓增高，容量減少標志痙攣性膀胱的形成［24］。而痙攣性膀胱形成時間的確定對于介入治療有指導意義。結合國內外研究和我們的經驗［6-8，23-26］，認為骶上脊髓損傷后神經源性膀胱模型大鼠成功的尿動力學指標為：膀胱先產生無效性收縮，待膀胱內壓持續(xù)緩慢上升達到一定程度時膀胱相應產生重復的不完全排尿收縮；膀胱最大容量較對照組明顯減少，順應性明顯降低，膀胱基礎壓力、膀胱最大壓力、漏尿點壓力較對照組明顯增高。

綜上所述，本研究采用改良的脊髓橫斷法建立完全性骶上脊髓損傷后神經源性膀胱模型，并完善相應的術前術后護理方案，提高了動物模型存活率、成模率，降低了術后并發(fā)癥發(fā)生率，提供了一套可靠性高、簡單經濟、重復性好、可變系數低的脊髓損傷后神經源性膀胱模型。

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Establishment of Rat Model for Neurogenic Bladder after Complete Suprasacral Spinal Cord Injury and UrodynamicAnalysis

XU Ming1a，1b，ZHANG Hong1a，LIU Ji-sheng1a，ZHANG Jian1a，YIN Xiu-ting1a，ZHANG Yu-chen2
1.a.Department of Acupuncture，Moxibustion and Tuina；b.Hunan Provincial Key Laboratory of Diagnostics in Chinese Medicine，Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410208，China；2.The Second Affiliated Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410208，China

Correspondence to ZHANG Hong.E-mail：zh5381271@sina.com

Objective To establish the rat model for neurogenic bladder after complete suprasacral spinal cord injury，and analyze the urodynamics.Methods Forty adult Sprague-Dawley rats were randomly divided into control group（n=10）and experimental group（n=30）. The spinal cord injury model on T10was made with modified spinal cord transaction.The Crede's method was used to urinate assistantly after modeling.The amounts of urine and successful rat model everyday were recorded.The urodynamics was measured in both groups，and the morphology was observed with HE staining.Results Four rats died in the experimental group.The amount of urine was the least and stable on the 18th day，and 24 rats were successfully modeled on the 21st day.Compared with the control group，maximum bladder capacity decreased（t=3.150，P=0.021），bladder base pressure，maximum bladder pressure and leak point pressure increased（t＞3.125，P＜0.01），and bladder compliancy decreased（t=5.330，P=0.002）in the experimental group.Conclusion The complete suprasacral after spinal cord injury of neurogenic bladder in a rat model of manufacturing method is of high reliability，good repeatability，and low coefficient of variable characteristics for spastistic neurogenic bladder basic experimental studies.

suprasacral spinal cord injury；neurogenic bladder；animal model；urodynamics；rats

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.08.001

R651.2

A

1006-9771（2016）08-0869-07

國家自然科學基金面上項目（No.81473753）。

1.湖南中醫(yī)藥大學，a.針灸推拿學院，b.中醫(yī)診斷學湖南省重點實驗室，湖南長沙市410208；2.湖南中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，湖南長沙市410208。作者簡介：許明（1990-），男，漢族，湖南益陽市人，碩士研究生，主要研究方向：常見病的中醫(yī)康復機理與臨床研究。通訊作者：張泓（1963-），男，教授，博士研究生導師，主要研究方向：針灸治病機理的研究。E-mail：zh5381271@sina.com。

（2016-05-03

2016-06-20）