黃焰　曾敏

特約綜述

乳腺癌新輔助化療再認識

黃焰曾敏

黃焰教授，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，碩士生導師。擔任軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院乳腺外科主任、學科帶頭人。從事普外腫瘤（乳腺、甲狀腺、胃腸道腫瘤）臨床工作30年，在乳腺癌綜合治療方面具有豐富的臨床經(jīng)驗。擔任北京乳腺病防治學會理事、轉化醫(yī)學專業(yè)委員會主任委員、外科專業(yè)委員會副主任委員；第十屆全軍普外專業(yè)委員會常委、乳腺學組副組長；中國研究型醫(yī)院學會乳腺專業(yè)委員會副主任委員等。擔任北京市科委專項基金、全軍十一五課題、863重點項目分題等多項課題負責人。主編《乳腺腫瘤實用外科學》。發(fā)表學術論文40余篇，獲軍隊科學技術進步獎三等獎1項。

近年來隨著乳腺癌新輔助化療研究的深入，該治療手段已在臨床被廣泛應用。新輔助化療使不可手術的局部晚期乳腺癌患者獲得手術治療的機會，并且提高具有較大腫瘤體積患者的保乳率，從而明顯改善患者的生存質量，但仍有許多問題存在爭議。本文將對乳腺癌新輔助化療相關臨床研究、以及對新輔助化療的再認識進行綜述。

乳腺癌新輔助化療臨床研究

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，臨床治療原則是以手術治療為基礎，輔以化療、放療、內分泌治療等綜合治療手段。近年來，新輔助化療在乳腺癌治療中地位日益重要。本文將對乳腺癌新輔助化療的進展進行綜述。

1　新輔助化療相關臨床研究

80年代以來涌現(xiàn)出大量的新輔助臨床研究，這些研究有助于臨床醫(yī)師更好的了解新輔助化療的歷程及其意義。

1.1相同方案術前新輔助化療與術后輔助化療的隨機對照研究

經(jīng)典的NSABP B-18研究采用了含蒽環(huán)類的新輔助化療方案，中位隨訪時間為16年，行新輔助化療與化療兩組患者的無病生存（disease free survival，DFS）與總生存（overall survival，OS）比較差異無統(tǒng)計學意義，但新輔助化療獲得病理完全緩解（pathological complete response，pCR）患者的預后優(yōu)于未獲得pCR者，術前化療與術后化療同樣有效，但術前化療能增加保乳手術的機會［1］。新輔助化療與化療的優(yōu)劣之爭基本塵埃落定，目前認為兩者在DFS和OS比較差異無統(tǒng)計學意義，但新輔助化療可使保乳率提高，獲得pCR患者的預后優(yōu)于未獲得pCR者。

1.2同時或序貫聯(lián)合紫衫類藥物的新輔助化療隨機對照研究

B-27研究中蒽環(huán)類聯(lián)合紫衫類新輔助化療方案顯示新輔助化療能改善pCR率和保乳率，但未能改善OS和DFS［2-3］。該研究的結果顯示，中位隨訪時間為8.5年，多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺（doxorubicin+cyclophosphamide，AC）序貫多西紫杉醇（docetaxel，T）與單獨使用AC相比，pCR率從13%提高到26%，但OS和DFS比較差異無統(tǒng)計學意義。Aberdeen試驗是少數(shù)獲得pCR又獲得生存改善的研究，但該研究病例數(shù)偏少僅162例［4］。蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物在已完成的大型相關新輔助化療研究中并未獲得生存獲益，不得不引起臨床醫(yī)生的思考。需要注意的是，這些研究均未考慮分子分型的影響。

1.3根據(jù)化療療效調整新輔助化療方案

GeparTrio是依據(jù)化療療效調整下一步治療方案的新輔助化療研究，行2個療程多西紫杉醇+多柔比星+環(huán)磷酰胺（TAC）新輔助化療方案的患者，根據(jù)TAC方案的療效選擇不同的后續(xù)化療策略［5］。該臨床試驗的重要啟示為根據(jù)新輔助化療的反應進行化療方案的調整，有助于改善患者的DFS和OS，這對于指導新輔助化療的臨床應用具有重要的意義。

1.4劑量密度與劑量強化的新輔助化療試驗

化療藥物的劑量與療效關系的研究發(fā)現(xiàn)兩者并不呈正相關。GEPAR-DUO研究［6-7］中分為密集化療組（阿霉素50 mg/m2+多西紫杉醇75 mg/m2、14天/療程、共8個療程）；序貫化療組（阿霉素60 mg/m2+環(huán)磷酰胺600 mg/m2、21天/療程），4個療程后序貫多西紫杉醇（100 mg/m2、21天/療程、共4個療程）。結果顯示序貫化療組pCR（14.3%）高于密集化療組（7.0%）。AGO試驗入組668例乳腺癌患者（腫塊直徑≥3 cm或炎性乳腺癌），結果顯示劑量密集組較標準治療組有更高的pCR，患者獲得保乳的機會更多。非炎性乳腺癌患者行劑量密集治療的DFS和OS更佳，但在炎性乳腺癌中劑量密集組并未在DFS和OS上獲得優(yōu)勢［8-9］。劑量密度和劑量強化的新輔助化療方案與傳統(tǒng)方案相比，生存獲益上存在一定分歧，治療中出現(xiàn)顯著的不良反應。目前，劑量密度和劑量強化方案僅適用于有選擇的臨床試驗，其療效還需進一步研究。

2　新輔助化療在不同分子亞型乳腺癌中的療效

EORTC10994/BIG 1-00［10］Ⅲ期臨床試驗結果顯示，乳腺癌亞型不同，其pCR顯著不同，全部患者總pCR率為18%（222/1 212）、Luminal A型為7.5%（37/ 496）、Luminal B型為15%（22/147）、HER-2陽性為36%（43/118）、三陰性乳腺癌為31%（69/221）。該研究說明不同分子亞型對新輔助化療的療效反應不同，ER陽性患者行新輔助化療很難獲得pCR，而HER-2陽性和三陰性乳腺癌患者行新輔助化療可獲得更佳的pCR，并有希望最終轉為生存獲益。

2.1HER-2陽性乳腺癌患者的新輔助化療臨床試驗

NOAH研究是一項最早國際多中心隨機Ⅲ期臨床試驗，化療聯(lián)合曲妥珠單抗的治療可顯著提高HER-2陽性乳腺癌患者的pCR率，并明顯改善獲得pCR患者的預后［11］。該研究入組HER-2陽性的局部晚期或炎性乳腺癌患者，結果顯示5年無事件生存率在使用曲妥珠單抗組和未使用組分別為57.5%和43.3%，曲妥珠單抗組較未使用組年復發(fā)風險降低36%。獲得pCR患者中曲妥珠單抗組較未用組復發(fā)風險降低71%，曲妥珠單抗組中獲pCR者較未獲pCR者復發(fā)風險降低83%。NeoSphere研究顯示［12］曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽組的pCR率為46%，高于曲妥珠單抗+多西他賽組的29%和帕妥珠單抗+多西他賽組的24%，而曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組的pCR率也達到了16%。

并非所有的試驗均獲得了上述滿意的結果。NSABP B-40［13］研究中紫杉類藥物分別聯(lián)合卡培他濱、吉西他濱和貝伐單抗，結果顯示聯(lián)合貝伐單抗的新輔助化療方案改善了pCR和臨床完全緩解（clinical complete response，cCR），但聯(lián)合卡培他濱或吉西他濱并不能改善pCR和cCR。NeoALTTO［14-16］研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼治療可顯著改善患者pCR率，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼組pCR率為51%，顯著高于單用曲妥珠單抗組（30%）或拉帕替尼組（25%）。

總之，HER-2陽性乳腺癌患者的新輔助治療研究顯示，傳統(tǒng)化療方案聯(lián)合靶向藥物治療可望獲得更佳的pCR，最終可望轉化為生存改善［17］。

2.2三陰性乳腺癌患者的新輔助化療臨床試驗

GBG 44是一項新輔助化療聯(lián)合靶向藥物治療的研究，入組1 948例早期乳腺癌患者，在表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫多西他賽新輔助化療的基礎上，隨機分為聯(lián)合與未聯(lián)合貝伐單抗組，結果顯示聯(lián)合貝伐單抗組的pCR率高于未聯(lián)合貝伐單抗組（18.4% vs.14.9%），亞組分析顯示貝伐單抗組可改善三陰性乳腺癌患者的pCR率［18］。三陰性乳腺癌患者的新輔助化療試驗結果顯示，在蒽環(huán)聯(lián)合紫衫類化療方案基礎上，聯(lián)合靶向藥物如貝伐單抗可獲得較高的pCR率。但針對三陰性乳腺癌的新輔助化療研究還缺乏大樣本以及生存率比較方面的研究。

3　對新輔助化療的再認識

新輔助化療中pCR已成為最重要的化療反應的量化指標，是改善患者總生存治療方案的一個早期信號，并有望替代DFS和OS［19-21］。來自CTNeoBC的薈萃分析，納入了12項國際新輔助化療隨機試驗，共入組11 955例患者，結果并不支持pCR作為無事件生存期（event-free survival，EFS）和OS改善的替代性終點［22］。

乳腺癌新輔助化療研究需依據(jù)分子分型或腫瘤分類，否則很難獲得預期的生存目標［23-24］?？墒笻ER-2陽性或三陰性乳腺癌患者獲益的新方案，ER陽性患者未必獲益，甚至結果相反。對于ER陽性乳腺癌患者，pCR未必是一個好的生存替代指標，而針對HER-2陽性或三陰性乳腺癌患者的新輔助化療研究值得期待。對于以治療而非臨床試驗為目的的臨床醫(yī)生而言，選擇新輔助化療要慎重。

4　結語

未來新輔助化療的研究趨勢是對初期療效反應、生物標志物檢測及有效新藥物進行更合理的設計，一些能獲得較佳pCR的乳腺癌亞型可望通過新輔助化療試驗實現(xiàn)新藥或新方案的快速審批。

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（2016-04-13收稿）

（2016-06-29修回）

（編輯：張校對：鄭莉）

Reconsidering the use of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer

Yan HUANG，Min ZENG
Correspondence to：Yan HUANG；E-mail：hy1963@126.com
Department of Breast Surgery，Affiliated Hospital of Military Academy of Medical Sciences of PLA，Beijing 100039，China

With the intense development of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer research in recent years，this approach has been used widely in clinical treatment.Neoadjuvant chemotherapy can increase the chance of operation for patients with locally advanced breast cancer.Moreover，it can improve breast-conserving rate in larger-tumor patients，thereby improving the quality of life of these patients. However，some controversies regarding the use of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer patients remain to be resolved.This review focuses on clinical studies and re-recognition of neoadjuvant chemotherapy as a viable treatment for breast cancer.

breast cancer，neoadjuvant chemotherapy，clinical studies

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.15.419

軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院乳腺外科（北京市100039）

黃焰hy1963@126.com