裴建梅，李瑞飛，粟　丹，程　剛#

(1.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，遼寧 沈陽　110015； 2.深圳四環(huán)醫(yī)藥有限公司市場部，廣東 深圳　518033)

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丹參川芎嗪注射液治療糖尿病周圍神經病變的系統(tǒng)評價

裴建梅1，2*，李瑞飛1，粟丹2，程剛1#

(1.沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，遼寧 沈陽110015； 2.深圳四環(huán)醫(yī)藥有限公司市場部，廣東 深圳518033)

目的：系統(tǒng)評價丹參川芎嗪注射液治療糖尿病周圍神經病變的有效性和安全性。方法：計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)、中國知網學術文獻總庫、維普中文生物醫(yī)學期刊數(shù)據庫、萬方數(shù)字化期刊庫、Pubmed、Embase和Cochrane Library等數(shù)據庫，檢索時間截至2015年9月。按照Cochrane系統(tǒng)評價方法查找丹參川芎嗪注射液治療糖尿病周圍神經病變的隨機對照試驗，進行數(shù)據庫提取和質量評價后，采用Rev Man 5.3軟件進行文獻薈萃(Meta)分析。結果：與對照組比較，丹參川芎嗪注射液可以明顯提高糖尿病周圍神經病變患者的治療總有效率(RR=1.31，95%CI=1.23～1.40，Z=8.09，P<0.000 01)，并且異質性較小(P=0.41，I2=3%)；對于腓總神經運動傳導速度、正中神經運動傳導速度、腓總神經感覺傳導速度和正中神經感覺傳導速度等指標的改善方面，丹參川芎嗪注射液治療組亦優(yōu)于對照組，但分析顯示，結果的異質性均較高。結論：與其他治療藥物相比，丹參川芎嗪注射液能更好地改善糖尿病周圍神經病變的臨床結局。

丹參川芎嗪注射液； 糖尿病周圍神經病變； 系統(tǒng)評價； 隨機對照試驗

隨著生活水平的逐漸提高，不良飲食習慣、缺乏運動、肥胖等因素的綜合影響，國內成年人糖尿病患病率逐漸上升，總體發(fā)病率高達11.6%[1]。糖尿病周圍神經病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，糖尿病患者中DPN的患病率可達28%～90%，是糖尿病患者致殘的常見原因[2]。丹參川芎嗪注射液由鹽酸川芎嗪和丹參素2種有效成分組成，是常用的活血化瘀類藥物，兩者聯(lián)合應用具有較強的擴張冠狀動脈、降低血黏度、改善血流動力學、改善微循環(huán)、調節(jié)血小板功能和抗凝作用[3-4]。丹參川芎嗪注射液在臨床上主要被用于治療治療閉塞性腦血管疾病和缺血性心血管疾病。2008年以來，陸續(xù)有丹參川芎嗪注射液治療DPN的報道，大多數(shù)研究的干預措施是患者首先進行糖尿病基礎治療，隨后采用丹參川芎嗪注射液聯(lián)合甲鈷胺、前列地爾或其他藥物治療DPN，但療程時間都較短，療效也參差不齊，目前缺乏多中心、大樣本的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)結果支持丹參川芎嗪注射液治療DPN的療效和安全性?，F(xiàn)對丹參川芎嗪注射液治療DPN的RCT進行文獻薈萃(Meta)分析，為丹參川芎嗪注射液用于DPN的臨床治療提供進一步的循證醫(yī)學依據。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型：RCT，無論是否使用盲法，語種不限。

1.1.2研究對象：有明確的診斷標準。所有患者均符合世界衛(wèi)生組織關于糖尿病的診斷標準，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖(2 hPG)≥11.1 mmol/L。所有患者均符合DPN診斷標準，感覺功能障礙，運動功能障礙，營養(yǎng)功能障礙，肌電圖檢查提示正中神經、腓神經有傳導障礙等，排除非糖尿病引起的周圍神經病變。

1.1.3干預措施：所有患者均給予糖尿病常規(guī)治療，對照組患者僅進行基礎治療，觀察組患者在對照組的基礎上加用丹參川芎嗪注射液靜脈滴注，每日劑量和使用頻次、療程不限。

1.1.4結局指標：主要結局指標為臨床總有效率(總有效=顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))；次要結局指標為神經傳導速度[運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)、感覺神經傳導速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)]；不良反應發(fā)生情況。

1.1.5排除標準：丹參川芎嗪注射液治療DPN的動物試驗、組織研究、回顧性分析；觀察組患者使用了穴位注射、針灸或其他物理學治療方法；觀察組患者在對照組基礎上加用了其他藥物；合并嚴重心臟、腦、肝臟、腎臟疾病或并發(fā)癥；重復發(fā)表的文獻只保留其中符合條件的1篇。

隨著世界安全局勢日益復雜，水域沖突正朝著多元化的方向發(fā)展，逐漸由水上滲透至水下。蛙人、蛙人運載器和水下機器人等小型化水下武器裝備的崛起對相關設備和人員的安全造成了巨大威脅。目前，各國為對此類小目標進行檢測,發(fā)展出多種蛙人探測聲吶(Diver Detection Sonar，DDS),用于對港口等水域進行安全防御。DDS用于水下安保重要的戰(zhàn)術指標包括作用距離、目標分辨能力和定位精度等，設計難點在于目標對象的低速度、低回波強度(TS=-25～-15 dB)和混響噪聲的干擾。

1.2文獻檢索

檢索數(shù)據庫包括中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)(SinoMed)、中國知網學術文獻總庫(CNKI，1979—)、維普中文生物醫(yī)學期刊數(shù)據庫(CMJD，1989—)、萬方數(shù)字化期刊庫(1989—)、PubMed(1966—)、Embase(1966—)和Cochrane Library，檢索時間截至2015年11月。中文檢索以“丹參”為主題詞初次檢索，再以“糖尿病”O(jiān)R“糖尿病周圍神經病變”進行再次檢索。英文檢索以“salvia miltiorriza”“Danshen”“diabetes”“diabetes mellitus”“diabetic”為檢索詞進行檢索，閱讀標題和摘要后，排除非DPN的相關研究。

1.3數(shù)據提取與質量評價

由2位研究者獨立閱讀文獻進行篩選，對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，確定是否真正符合納入標準，隨后交叉核對，意見不一致時，通過討論或征求第三方協(xié)助解決。資料提取的內容包括研究的一般情況、2組患者的基線情況和疾病情況、干預措施、試驗結局指標和不良反應發(fā)生情況。如報道不詳，則通過電話與作者聯(lián)系進行補充。按Cochrane系統(tǒng)評價員手冊的偏倚風險評估工具對納入文獻的質量進行評價，主要評價內容包括：隨機序列的產生；分配方案的隱藏；對患者和醫(yī)師實施的盲法；對結局評價者實施的盲法；結果數(shù)據的完整性；選擇性報告結果；其他來源偏倚。各個維度評價結果用“l(fā)ow risk”表示低偏倚風險，“high risk”表示高偏倚風險，“unclear risk”表示文獻對偏倚評估未提供充足的信息或提供的信息不確定。

1.4統(tǒng)計學分析

采用Cochrane協(xié)作網的Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用風險比(RR)表示，計量資料采用均數(shù)差(MD)表示，各效應量也以95%可信區(qū)間(95%CI)表示。合并數(shù)據時進行異質性檢驗，當P≥0.10、I2≤50%時，提示研究間具有統(tǒng)計學同質性，可采用固定效應模型進行分析；當P<0.10、I2>50%時，提示研究間存在統(tǒng)計學異質性，分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素(如干預措施、劑量不同等)進行亞組分析；當各研究間存在統(tǒng)計學異質性而無臨床異質性時，采用隨機效應模型進行分析，并進行敏感性分析檢驗結果的可靠性。當納入的研究多于9個時，應用漏斗圖以判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2　結果

2.1文獻檢索結果

最終納入定量分析的文獻有11篇[5-15]，均來自中文期刊，具體文獻檢索和篩選流程見圖1。

圖1　文獻檢索和篩選流程Fig 1　Document retrieval and selection process

2.2納入文獻的基本特征

最終納入的11篇文獻均為平行RCT，共1 068例患者，研究對象不受糖尿病類型、性別、年齡、種族和病程限制。對照組和觀察組患者均給予糖尿病常規(guī)治療，觀察組患者在常規(guī)治療的基礎上加用丹參川芎嗪注射液靜脈滴注，1日5～20 ml，1日1次，療程12～28 d。11篇文獻均提供了丹參川芎嗪注射液治療DPN的臨床總有效率，其中9篇報告了神經傳導速度[6，8-15]；4篇文獻進行了安全性評價[6-7，9-10]，均報告無明顯不良反應，其余7篇未提及安全性評價；所有文獻均未使用副反應量表進行評分。納入文獻的基本特征見表1。

2.3方法學質量評價

納入的11篇文獻中，僅1篇[11]描述了隨機序列的產生方法，其余均只提及“隨機分組”字眼，未具體描述隨機方法；均未描述分配隱藏方法；均不設盲；均無脫落或失訪報道；均未描述偏倚來源，見表2。

表1　納入文獻的基本特征

注：T.觀察組；C.對照組；①總有效率；②神經傳導速度；③血糖水平；④血脂水平；⑤血液流變學

Note：T.Observation group；C.Control group；①Total effective rate；②Conduction velocity of nerves；③Blood glucose level；④Blood lipid level；⑤Hemorheology

表2　納入文獻的方法學質量評價

2.4Meta分析

2.4.1總有效率：11篇文獻均報道了臨床總有效率。異質性檢驗結果顯示，各研究的異質性無統(tǒng)計學意義(P=0.41，I2=3%)，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，觀察組患者的總有效率明顯優(yōu)于對照組(RR=1.31，95%CI=1.23～1.40，Z=8.09，P<0.000 01)，見圖2。

2.4.2神經傳導速度變化情況：8篇文獻[6，8-9，11-15]報道了2組患者治療后腓總神經MNCV變化情況；7篇文獻[6-9，12-15]報道了2組患者治療后正中神經MNCV變化情況；7篇文獻[6-9，11-14]報道了2組患者治療后腓總神經SNCV變化情況；7篇文獻[6-9，12-15]報道了2組患者治療后正中神經SNCV變化情況。各研究間統(tǒng)計學異質性均較大，進一步對異質性來源進行分析，按照療程、用藥劑量分別進行亞組分析，各亞組間仍存在較大統(tǒng)計學異質性。考慮這些因素可能無臨床異質性，故各指標均采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，2組患者所有次要結局指標的差異均有統(tǒng)計學意義，表明丹參川芎嗪注射液在改善DPN患者的神經傳導速度(MNCV、SNCV)方面優(yōu)于其他治療藥物，見圖3～6。

2.5敏感性分析

由于納入的11篇文獻的方法學質量均不高，故采用每次剔除1篇文獻后再重新統(tǒng)計的方法對Meta分析結果進行敏感性分析。剔除前后分析結果的差異無統(tǒng)計學意義，提示所有Meta分析結果可靠。

2.6發(fā)表偏倚分析

分析丹參川芎嗪注射液治療DPN與對照組總有效率的發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示，各點分布呈不對稱性，表明本研究納入的文獻存在潛在的發(fā)表性偏倚，見圖7。

3　討論

DPN的病因及發(fā)病機制目前還不是完全清楚，主要由高血糖的毒性、氧化應激、微血管病變、脂代謝異常等多種因素互相作用引起[16]。臨床上主要表現(xiàn)為四肢疼痛、麻木，間歇性跛行，灼熱感、發(fā)涼等感覺及功能異常。丹參川芎嗪注射液治療DPN的機制主要為抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，增加神經血流量，改善缺血缺氧，促進DPN組織的修復，以提高神經傳導速度。

圖3　2組患者腓總神經MNCV變化比較的Meta分析森林圖Fig 3　Comparison of Meta-analysis forest plot of changes of motor nerveconduction velocity of common peroneal nerve between two groups

圖4　2組患者正中神經MNCV變化比較的Meta分析森林圖Fig 4　Comparison of Meta-analysis forest plot of changes of median nerve conduction velocity between two groups

圖5　2組患者腓總神經SNCV變化比較的Meta分析森林圖Fig 5　Comparison of Meta-analysis forest plot of changes of sensory conduction velocity of common peroneal nerve between two groups

圖6　2組患者正中神經SNCV變化比較的Meta分析森林圖Fig 6　Comparison of Meta-analysis forest plot of changes of median nerve sensory conduction velocity outcomes between two groups

圖7　發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Fig 7　Funnel plot of publication bias

為了進一步證實丹參川芎嗪注射液治療DPN的療效，本研究對符合納入標準的11篇文獻進行Meta分析，結果顯示，丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)療法治療DPN，可以提高臨床總有效率；亞組分析結果顯示，隨著丹參川芎嗪注射液用量的提高(10、15、20 ml/d)，總有效率隨之遞增，20 ml/d的效果最好。對于腓總神經MNCV、正中神經MNCV、腓總神經SNCV和正中神經SNCV等指標的改善方面，丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)治療的觀察組亦優(yōu)于對照組。納入的11篇文獻中，4篇進行了安全性評價[6-7，9-10]，均報告無明顯不良反應，提示丹參川芎嗪注射液治療DPN的安全性尚好；其余7篇未提及安全性評價，說明丹參川芎嗪注射液安全性評價資料還不充分。

本研究也存在著不足：(1)納入11篇文獻的樣本總量為1 068例，均為小樣本RCT，且方法學質量不高；(2)丹參川芎嗪注射液在國外幾乎沒有應用，所以納入的研究全為中文文獻，研究對象僅為國內人群，影響結果的外推性；(3)各RCT中常規(guī)治療的藥物種類、劑量、生產廠家、批號等不全相同，導致研究的重復性差，可能會影響本研究的同質性；(4)各項研究樣本量較小，可能存在測量誤差，次要結局指標神經傳導速度(MNCV、SNCV)的Meta分析異質性大，亞組分析結果無實質性改變，敏感性分析結果也顯示差異無統(tǒng)計學意義。

綜上所述，丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)療法治療DPN有效，且沒有嚴重的不良反應，可以作為DPN治療的一種選擇。鑒于目前文獻研究的局限性，今后開展臨床試驗，需要設計嚴謹?shù)?、大樣本的隨機、雙盲對照試驗，為其臨床應用提供級別更高的循證醫(yī)學依據。

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Meta-analysis on Danshenchuanxiongqin Injections in Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

PEI Jianmei1，2, LI Ruifei1, SU Dan2, CHENG Gang1

(1.College of Life Science and Biological Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University,Liaoning Shenyang 110015, China; 2.Dept.of Marketing，Shenzhen Sihuan Pharmaceutical Company,Guangdong Shenzhen 518033, China)

OBJECTIVE：To systematically evaluate the efficacy and safety of Danshenchuanxiongqin injections in treatment of diabetic peripheral neuropathy. METHODS: SinoMed, CNKI, CMJD, CSPD, Pubmed, Embase and Cochrane Library were retrieved by computers till Sept. 2015. Randomized controlled trials (RCTs) of diabetic peripheral neuropathy were searched by Cochrane system evaluation method, after extraction and quality evaluation for database, Rev Man5. 3 software was used for data analysis. RESULTS: Compared with control group, Danshenchuanxiongqin injections could significantly increase the total effective rate of patients with diabetic peripheral neuropathy (RR=1.31，95%CI=1.23-1.40，Z=8.09，P<0.000 01), with a low heterogeneity(P=0.41,I2=3%). Meanwhile, the improvement of motor nerveconduction velocity of common peroneal nerve, median nerve conduction velocity, sensory conduction velocity of common peroneal nerve and median nerve sensory conductionvelocityoutcomes in treatment group were better than that of control group, with a high heterogeneity. CONCLUSIONS: Compared with other treatment drugs, Danshenchuanxiongqin injections can significantly improve the clinical outcomes of diabetic peripheral neuropathy.

Danshenchuanxiongqin injections; Diabetic peripheral neuropathy; System evalution; Randomized controlled trials

博士生導師，教授。研究方向：緩控釋制劑、生物藥劑學、臨床藥學、上市制劑質量一致性評價。E-mail：1454625160@qq.com

R932

A

1672-2124(2016)08-1076-05

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.08.026

2016-05-06)

*主管藥師，在讀碩士研究生。研究方向：臨床藥學。E-mail：melon_pei@126.com