劉燕好，廖世雄

(1.惠州市第一婦幼保健院藥劑科，廣東 惠州　516000； 2.惠州市中心人民醫(yī)院藥學部，廣東 惠州　516001)

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卡泊芬凈與伏立康唑治療侵襲性真菌感染的療效觀察

劉燕好1*，廖世雄2

(1.惠州市第一婦幼保健院藥劑科，廣東 惠州516000； 2.惠州市中心人民醫(yī)院藥學部，廣東 惠州516001)

目的：探討卡泊芬凈和伏立康唑治療侵襲性真菌感染臨床療效。方法：選取侵襲性真菌感染患者100例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組各50例。觀察組患者給予注射用卡泊芬凈(70 mg負荷劑量、50 mg維持劑量)靜脈滴注，對照組患者給予注射用伏立康唑(400 mg負荷劑量、200 mg維持劑量)靜脈滴注，比較2組患者的臨床療效。結(jié)果：觀察組患者的痊愈率為44.00%(22/50)、總有效率為86.00%(43/50)，高于對照組的32.00%(16/50)、74.00%(37/50)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者平均住院時間、平均住院費明顯低于對照組，細菌清除率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療第4日，觀察組患者的白細胞計數(shù)、C反應蛋白、降鈣素原下降幅度明顯高于治療前，且明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者肝、腎功能均無明顯變化。結(jié)論：卡泊芬凈治療重癥患者侵襲性真菌感染療效肯定，不良反應輕，可用于重癥患者抗真菌治療。

卡泊芬凈； 伏立康唑； 侵襲性真菌感染

侵襲性真菌感染(invasive fungal infections,IFI)又稱侵襲性真菌病，其為真菌侵襲引起人體皮膚的真皮層、黏膜、深部組織或者內(nèi)臟器官感染的疾病。隨著免疫缺陷病、惡性腫瘤、廣譜抗菌藥物的廣泛應用，造血干細胞或者器官移植患者增多以及侵襲性操作增多等，國內(nèi)外醫(yī)院IFI的發(fā)病率逐年升高[1-2]?？ú捶覂羰羌拙仡惪拐婢帲商禺愋砸种普婢毎诘慕M成成分β(1,3)-D-葡聚糖的合成，從而破壞真菌結(jié)構，使之溶解。伏立康唑為三唑類抗真菌藥，通過抑制對真菌肝藥酶CYP有依賴的羊毛甾醇14α-去甲基化酶，進而抑制真菌細胞膜麥角甾醇的生物合成，使真菌細胞膜的結(jié)構和功能喪失，最終導致真菌死亡[3]。兩者均有抗菌譜廣、藥效強、不良反應少等特點，已被廣泛應用于臨床。本研究比較了卡泊芬凈與伏立康唑治療IFI的療效，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1資來源料

選取2013年1月—2015年12月入住呼吸科、重癥監(jiān)護病房和急診重癥監(jiān)護病房確診為侵襲性真菌感染患者100例，男性54例，女性46例；年齡62～80歲，平均(71±11)歲。納入標準：(1)年齡≥18歲，(2)發(fā)病24 h內(nèi)入院。排除標準：入院前已存在嚴重的肝腎疾病、惡性腫瘤等嚴重的系統(tǒng)性疾病者。按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各50例。2組患者病情資料、年齡、性別等一般資料相似，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬簽署了知情同意書。

1.2方法

觀察組患者給予注射用卡泊芬凈(Merck Sharp & Dohme Ltd，批準文號：H20130944)第1日單次70 mg負荷劑量，隨后1日1次給藥，1次50 mg，維持劑量靜脈滴注。對照組患者給予注射用伏立康唑(麗珠集團麗珠制藥廠，批準文號：國藥準字H20064493)第1日單次400 mg負荷劑量，隨后1日1次給藥，1次200 mg，維持劑量靜脈滴注。

1.3觀察指標

(1)每日監(jiān)測患者體溫，每2～3 d復查血常規(guī)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、腎功能等指標。(2)每3～4 d根據(jù)患者病情行真菌學培養(yǎng)、胸部X線檢查，監(jiān)測肝、腎功能。(3)觀察真菌學清除情況、平均感染痊愈時間、治療費用及住院時間。

1.4療效評定標準

根據(jù)衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗生素藥物臨床試驗技術標準》分為4級，臨床痊愈：臨床癥狀、患者體征、臨床檢查和真菌學檢查4項均已經(jīng)正常；顯效：臨床表現(xiàn)和癥狀明顯好轉(zhuǎn)，仍有前4項中1項未達標；進步：抗感染治療后臨床癥狀有好轉(zhuǎn)，但效果不明顯；無效：抗感染治療后72 h臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或有加重。臨床痊愈、有效和進步者都歸類為有效病例，以此計算臨床有效率。總有效率=(臨床痊愈病例數(shù)+有效病例數(shù)+進步病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學方法

2　結(jié)果

2.12組患者臨床療效比較

觀察組患者的痊愈率、總有效率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　2組患者臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05

Note：vs. the control group,*P<0.05

2.22組患者真菌學清除情況、平均感染痊愈時間、平均住院時間及平均住院費用比較

觀察組患者的細菌清除率為94.00%，明顯高于對照組的86.00%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組患者平均感染痊愈時間14.60 d，對照組為13.80 d，2組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患者的平均住院時間為13.80 d，明顯短于對照組的16.90 d；平均住院費用為44 012.42元，明顯少于對照組的45 121.21元，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.32組患者治療前后體溫及各感染指標比較

治療第4日，觀察組患者的白細胞計數(shù)、CRP、PCT下降幅度明顯高于治療前，且明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2　2組患者體溫及感染指標比較±s)

2.42組患者不良反應發(fā)生情況比較

2組患者肝腎功能未見明顯異常，表明卡泊芬凈與伏立康唑安全性較高。

3　討論

3.1IFI的流行病學

近年來，IFI發(fā)病率不斷攀升[4]，有文獻報道，真菌感染占院內(nèi)感染的8%～15%，且呈上升趨勢[5-6]。重癥患者由于自身基礎疾病較多、病情嚴重、免疫功能低下、有長時間廣譜強效抗菌藥物接觸史以及創(chuàng)傷性操作等多種感染高危因素存在，故IFI的發(fā)生率較高[5]，相關資料報道，重癥患者感染IFI的死亡率只低于血液系統(tǒng)腫瘤患者[8]，故其臨床治療有一定的難度。

IFI的病原菌仍以念珠菌為主，與血液和腫瘤真菌感染的真菌譜明顯不同[9-10]。其中，白色念珠菌仍是最常見的病原菌，但近年來非白色念珠菌感染的比例也在逐漸上升，且病原菌耐藥率逐漸增加[11]。相關資料報道，約77%的酵母菌菌血癥為非白念珠菌引起。本研究中，非白念珠菌感染55例(占55.00%)，此外其他致病菌還包括克柔念珠菌、光滑念珠菌菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌等。臨床醫(yī)師和藥師必須掌握重癥患者IFI流行病學分布及耐藥狀況，以更好地選用合適抗真菌藥。

3.2卡泊芬凈與伏立康唑治療IFI的療效比及安全性

伏立康唑具有廣譜抗真菌作用，對念珠菌、曲菌屬真菌及其他致病性真菌有作用。卡泊芬凈適用于可疑真菌感染治療對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲霉菌病。本研究中，觀察組患者的總有效率為86.00%，明顯高于對照組的74.00%；觀察組患者的細菌清除率為94.00%，明顯高于對照組的86.00%，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明卡泊芬凈治療IFI的療效較好。

重癥患者是IFI的高危人群，且這類患者中常合并多器官功能障礙或衰竭，而目前臨床常用的抗真菌藥幾乎均有肝腎毒性及其他毒副作用。因此，在抗真菌治療過程中，如何正確選擇與合理使用抗真菌藥物，盡可能避免或減少器官損害，是臨床醫(yī)師和臨床藥師必須面對的難題。但目前尚缺乏重癥患者使用抗真菌藥發(fā)生肝功能損害的大規(guī)模臨床研究?？ú捶覂魹榧拙仡愃幬?，相關資料表明，部分患者應用后可引起肝功能不全，因此，在輕度肝功能不全(Child-Push評分5～6分)時按原劑量給予治療，中度肝功能不全(Child-Pugh評分7～9分)時給藥劑量需調(diào)整為35 mg/d。目前查閱相關文獻和資料均無肝衰竭(Child-Pugh評分>9分)患者的用藥研究，若存在肝衰竭應慎用。

伏立康唑常見的不良反應為視覺障礙、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、頭痛、敗血癥、周圍性水腫、腹痛以及呼吸功能紊亂。與治療有關的、導致停藥的最常見不良反應包括肝功能實驗值增高、皮疹和視覺障礙。目前尚無文獻或資料報道肝功能衰竭可使用伏立康唑。本研究中，通過對患者肝腎功能各指標進行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，卡泊芬凈與伏立康唑?qū)Ω文I功能無明顯影響，表明兩者抗真菌治療并沒有導致嚴重藥物不良反應及藥物性肝損害，但此結(jié)果可能存在一定的局限性(如本研究樣本量較少等)因此，臨床采用以上藥物治療時還需嚴密監(jiān)測患者情況，如有輕度或中度肝功能障礙者需要定期檢測肝功能[12-13]，根據(jù)情況制訂個體化伏立康唑給藥方案等。

3.3卡泊芬凈與伏立康唑治療費用及住院時間

本研究中，觀察組患者整個住院過程產(chǎn)生的平均總費用為44 012.42元，對照組為45 121.21元。由此可見，觀察組患者的治療費用明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組患者的平均住院時間為13.80 d，明顯短于對照組的16.90 d，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明卡泊芬凈可節(jié)省治療費用，縮短住院時間。

綜上所述，卡泊芬凈治療重癥患者侵襲性真菌感染療效肯定，不良反應輕，可用于重癥患者的抗真菌治療。因本次研究納入樣本量較少，影響因素較多，在目前有限的臨床使用經(jīng)驗中，抗真菌治療如何合理選擇抗真菌藥物，值得進一步深入研究。

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Observation on Efficacy of Caspofungin and Voriconazole in Treatment of Patients with Severe Invasive Fungal Infections

LIU Yanhao1, LIAO Shixiong2

(1.Dept.of Pharmacy, the First Material and Child Hygiene Hospital, Guangdong Huizhou 516000, China; 2.Dept.of Pharmacy, Huizhou Central People’s Hospital, Guangdong Huizhou 516001, China)

OBJECTIVE：To probe into the clinical efficacy of caspofungin and voriconazole in treatment of patients with severe invasive fungal infections. METHODS: 100 cases of invasive fungal infections were selected to be divided into observation group and control group via random number table, with 50 cases in each. The observation group were treated with caspofungin (70 mg loading dose, 50 mg maintenance dose) intravenous infusion, while the control group were given voriconazole (400 mg loading dose, 200 mg maintenance dose) intravenous infusion; the clinical efficacy were compared between two groups. RESULTS: The recovery rate of observation group was 44.00%(22/50), the total effective rate was 86.00%(43/50), higher than those of control group 32.00%(16/50) and 74.00%(37/50), with statistically significant difference(P<0.05). The average hospitalization time, average hospitalization cost of observation group were significantly lower than those of control group, yet the rate of bacteria clearance was higher than that of control group, with statistically significant difference(P<0.05). After treatment of 4 days, the decrease of numeration of leukocyte, C reactive protein and procalcitonin in observation group was more significant than that of before group, and significantly higher than that of control group, with statistically significant difference(P<0.05). There were few changes in liver and kidney function in two groups. CONCLUSIONS: The efficacy of caspofungin in treatment of patients with severe invasive fungal infections is significant, with few adverse drug reactions, which can be used for patients with severe anti-fungal therapy.

Caspofungin; Voriconazole; Invasive fungal infections

R978.5

A

1672-2124(2016)08-1030-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.08.008

2016-02-19)

*藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：676234318@163.com