秦永其，張子鋒，薛金輝

(呂梁學(xué)院 應(yīng)用化學(xué)研究所，山西 呂梁 033001)

三唑硫酮衍生物的合成

秦永其*，張子鋒，薛金輝

(呂梁學(xué)院 應(yīng)用化學(xué)研究所，山西 呂梁 033001)

以水合肼、多聚甲醛、硫氰酸鉀為原料，采用了"一鍋法"反應(yīng)，合成6-硫-1，2，4-三氮雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2，4-二烯，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。最高收率達(dá)65.0%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

三唑硫酮；一鍋法；合成

作為一種廣譜低毒性藥物，三唑硫酮具有抗炎，抗結(jié)核，殺蟲和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)等活性[1]，同時(shí)具有抗癌和抗痙攣等應(yīng)用[2]，被受研究人員青睞。已經(jīng)報(bào)道了許多合成方法[3-8]。拜耳開發(fā)的一種新的三唑類殺菌劑丙硫菌唑，主要用于預(yù)防和治療小麥，谷子、黍子，大豆等多種疾病，是一種對(duì)環(huán)境安全的殺菌劑[8]。在丙硫菌唑結(jié)構(gòu)中引入三唑硫酮的兩種方法[9]：(1)是三唑和鹵素化合物或環(huán)氧化合物直接反應(yīng)，最后硫化形成[10]；(2)是水合肼，甲醛，硫氰酸鉀和鹵素化合物或環(huán)氧化合物反應(yīng)，而后氧化生成。這些方法具有較低的產(chǎn)率，更多的副產(chǎn)物，更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間，而且浪費(fèi)鹵化物或環(huán)氧化物較嚴(yán)重，生產(chǎn)成本較高。6-硫-1,2,4-三氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,4-二烯(見圖1的化合物1)的合成可以通過(guò)直接加入三唑啉硫酮結(jié)構(gòu)，使丙硫菌唑生產(chǎn)成本降低，條件溫和，產(chǎn)量高，是合成丙硫菌唑不可或缺的中間體。本文詳細(xì)研究了6-硫-1,2,4-三氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2,4-二烯的合成，用肼，多聚甲醛和硫氰酸鉀作為原料合成五元環(huán)，然后經(jīng)過(guò)氧化，而后再與多聚甲醛反應(yīng)，合成四元環(huán)。通過(guò)優(yōu)化與合并反應(yīng)條件，采用“一鍋法”反應(yīng)完成，最高產(chǎn)率為65.0%。

圖1 化合物1的合成路線

Fig.1 The synthesis routes of compound 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Avance 400MHz核磁共振儀，瑞士Bruker公司；液相色譜儀，Agilent 1260，美國(guó)安捷倫公司；所有試劑均為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)部分

在250 mL 三口燒瓶中投入12.5 g水合肼 (0.2 mol，80%)，在冰水浴條件下，緩慢加30%的稀硫酸溶液19.6 g，加畢，將冷卻裝置改為加熱裝置，繼續(xù)加入6.0 g多聚甲醛(0.2 mol)、16.7 g硫氰酸鉀(0.22 mol)和20 mL蒸餾水，回流6 h，冷卻，加入34.0 g的H2O2(0.5 mol，30%)，加熱，保溫3 h(45～55 ℃)，回流1 h，冷卻到30℃以下，加入5 mL三乙胺， 6.0 g多聚甲醛(0.2 mol)，回流反應(yīng)6 h，停止反應(yīng)，冷卻，用稀硫酸調(diào)節(jié)pH值=3～4，減壓脫去一半溶劑，降溫至0 ℃以下，保溫1 h，室溫靜止18 h，過(guò)濾，固體用少量的飽和食鹽水洗滌，干燥，得14.7 g土黃色晶體(化合物1)，收率 65.0%(以水合肼計(jì)算)。液相色譜檢測(cè)純度 98.5%。1H NMR(DMSO)，δ：7.50(s，1H，CH)，4.35(s，2H，CH2)。

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物1的合成[11]

環(huán)化反應(yīng)復(fù)雜，產(chǎn)率低，副反應(yīng)較多。主要考察了合成過(guò)程中對(duì)化合物1產(chǎn)率的一系列影響因素，如酸的用量、堿的種類、以及反應(yīng)溶劑等等，以下所有收率的測(cè)定都是用液相色譜來(lái)完成。

2.1.1 酸的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響

在n(水合肼)：n(硫氰酸鉀)：n(多聚甲醛)=1：1.2：2，3 mL三乙胺，30 mL去離子水為溶劑，加入不同量的稀硫酸，考察了酸的用量對(duì)化合物1產(chǎn)率的影響。具體數(shù)據(jù)見表1。

表1 酸的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響

由表1可知，硫酸用量增加，化合物1的產(chǎn)率先增，后降。其原因，可能是少量酸的加入，使硫氰酸鉀轉(zhuǎn)化為硫氰酸，促進(jìn)反應(yīng)順利進(jìn)行，產(chǎn)率明顯提高；當(dāng)酸用量增大時(shí)，硫氰酸銨轉(zhuǎn)化為硫氰酸的速度加快，而硫氰酸又不穩(wěn)定、發(fā)生分解，釋放氣體，使得硫氰酸鉀消耗過(guò)快，產(chǎn)率下降；當(dāng)酸用量繼續(xù)增大，氫離子不但促進(jìn)硫氰酸分解，還會(huì)使水合肼成鹽而失去進(jìn)攻能力，降低產(chǎn)率，直到?jīng)]有產(chǎn)物。

2.1.2 堿的種類對(duì)反應(yīng)收率的影響

在n(水合肼)： n(硫氰酸鉀)：n(多聚甲醛)=1：1.2：2，稀硫酸(30%)用量為19.6 g，反應(yīng)時(shí)間8 h，考察了堿的用量對(duì)化合物1產(chǎn)率的影響。具體數(shù)據(jù)見表2。

表2 堿的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響

由表2可知，整體來(lái)看，在高溫條件下，三乙胺催化效果好。在低溫條件下，氫氧化鈉催化效果好。主要原因是溫度越高，堿性越強(qiáng)，副反應(yīng)越多，產(chǎn)率也就越低。

2.1.3 溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

在n(水合肼)：n(硫氰酸鉀)：n(多聚甲醛)=1：1.2：2，稀硫酸(30%)用量為19.6 g，考察了不同溶劑對(duì)化合物1產(chǎn)率的影響。具體數(shù)據(jù)見表3。

表3 溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響

由表3可知，隨著溶劑極性減小，化合物1的產(chǎn)率也降低。主要原因是大極性溶劑對(duì)原料的溶解性好，是均相反應(yīng)，反應(yīng)比較完全。甲苯作溶劑為兩相反應(yīng)體系，對(duì)硫氰酸鉀的溶解不起任何作用，實(shí)際溶劑還是稀硫酸里的水，實(shí)際效果相當(dāng)于溶劑量減少，相對(duì)濃度增大的結(jié)果。

2.2 反應(yīng)機(jī)理推測(cè)

硫氰酸鉀水解生成硫氰酸，屬于弱酸強(qiáng)堿鹽的水解動(dòng)力學(xué)平衡。在弱酸性條件下，有利于水合肼的進(jìn)攻水合肼，生成氨基硫脲，而后與甲酸反應(yīng)，生成五元環(huán)，再經(jīng)過(guò)脫水及互變形成化合物2，是一個(gè)協(xié)同反應(yīng)。四元環(huán)的合成是在堿性條件下進(jìn)行的，堿性有利于巰基轉(zhuǎn)化為硫負(fù)離子，硫負(fù)離子的進(jìn)攻能力要比巰基強(qiáng)。另外，也有利于斷裂三唑的N-H鍵，使脫水反應(yīng)能夠順利進(jìn)行，具體機(jī)理推測(cè)如圖2所示。

圖2 合成機(jī)理預(yù)測(cè)

3 結(jié)論

本文以水合肼、硫氰酸鉀和多聚甲醛為原料，采用了"一鍋法"反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物。對(duì)化合物的合成方法進(jìn)行了條件優(yōu)化。最高收率達(dá)65.0%。該方法產(chǎn)率高、成本降低、條件溫和、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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(本文文獻(xiàn)格式：秦永其，張子鋒，薛金輝.三唑硫酮衍生物的合成[J].山東化工，2016，45(24)：10-11，14.)

Synthesis of Triazolthion Derivative

Qin Yongqi*，Zhang Zifeng， Xue Jinhui

(Institute of Applied Chemistry，Lvliang University，Lvliang 033001, China )

Under the optimal reaction condition, 6-thia-1,2,4-triaza-bicyclo[3.2.0] hepta-2,4-diene was synthesized from hydrated hydrazine, paraformaldehyde and thiocyanate by one pot reaction. The total yield is about 65.0%. The structure is characterized by1H NMR.

triazolthion; one pot reaction; synthesis

2016-11-15

呂梁市科技攻關(guān)項(xiàng)目(GG2015049)

秦永其(1973—)，內(nèi)蒙古巴彥淖爾人，講師，博士，主要從事功能材料的合成及性能研究。

O626.26

A

1008-021X(2016)24-0010-02