侯桂革， 孫居鋒，王春華，侯 云

(濱州醫(yī)學院 藥學院，山東 煙臺 264003)

藥物合成反應(yīng)實驗教學模式的評價與優(yōu)化

侯桂革， 孫居鋒，王春華，侯 云

(濱州醫(yī)學院 藥學院，山東 煙臺 264003)

藥物合成反應(yīng)理論和實驗教學，是本學院藥學化學課程一體化教學模式下的精品課程。本論文，對本學院近三年藥學本科藥物合成反應(yīng)實驗教學過程中的實驗內(nèi)容和方法、實驗路線設(shè)計與分析、實驗現(xiàn)象與分析、實驗記錄與報告情況作出初步評價與優(yōu)化，以期為藥學化學課程一體化教學模式下的藥物合成反應(yīng)理論與實驗教學改革提供可靠的依據(jù)。

藥物合成反應(yīng)實驗； 藥學化學課程一體化； 設(shè)計性實驗

藥物合成反應(yīng)是藥學專業(yè)的一門實踐性很強的專業(yè)課，實驗教學尤為重要。藥物合成反應(yīng)實驗是學生在完成有機化學實驗的基礎(chǔ)上，綜合應(yīng)用藥學基礎(chǔ)理論和基本技能進行的藥物合成實驗[1]。本學院藥學專業(yè)2012年新開設(shè)藥物合成反應(yīng)理論和實驗教學，是藥學化學課程一體化教學模式下的精品課程，同時，實驗教學體現(xiàn)了理論和實驗的結(jié)合，已經(jīng)成為學院的教學觀摩課。

實驗教學是藥物合成反應(yīng)課程考試的重要部分[2]，實驗內(nèi)容主要包括綜合性實驗和設(shè)計性實驗兩部分，其中綜合性實驗介紹了2個臨床上常用藥物的合成、精制及結(jié)構(gòu)確證實驗，使學生能夠?qū)λ幬锖铣捎腥娴牧私?。設(shè)計性實驗設(shè)立了1個比較典型的藥物，學生在教師指導(dǎo)下查閱文獻、設(shè)計合成路線及工藝過程，培養(yǎng)學生進行藥物合成實驗以及藥物合成路線的設(shè)計能力。我們通過評價該實驗路線的設(shè)計可行性和實驗過程，能獲得一些反饋信息，以此來評估教學效果的優(yōu)劣，指導(dǎo)教學過程中的問題和薄弱環(huán)節(jié)，探索該教學模式的可行性，從而促進教學，提高教學質(zhì)量。本論文，對我校近三年藥學本科藥物合成反應(yīng)實驗教學過程中教學內(nèi)容與方法、實驗現(xiàn)象與分析、實驗總結(jié)與報告情況作出初步評價與分析，以期為藥學化學課程一體化教學模式下的藥物合成反應(yīng)理論與實驗教學改革提供可靠的依據(jù)[3]。

1 實驗內(nèi)容與方法

藥物合成反應(yīng)課程85學時，其中實驗教學34學時，占總學時的40%。本實驗教學選用《藥學化學實驗II》[4]為實驗講義。實驗內(nèi)容以綜合性、設(shè)計性實驗為主。綜合性實驗包括實驗1：抗癲癇藥物苯妥英鈉的合成(12學時)和實驗2：香豆素-3-羧酸的合成(10學時)。設(shè)計性實驗3局部麻醉藥苯佐卡因的合成(12學時)。

根據(jù)近三年實驗教學的情況來看，實驗1中安息香縮合、二苯基乙二酮的制備、苯妥英的制備、苯妥英鈉的制備四步反應(yīng)實驗安排合理，實驗現(xiàn)象明顯，實驗操作涵蓋了回流反應(yīng)裝置、抽濾裝置、尾氣吸收裝置、重結(jié)晶、活性炭脫色，能夠在有機化學實驗的基礎(chǔ)上提高學生的基本操作能力。

實驗2在理論學習的基礎(chǔ)上，首先分析比較了Perkin反應(yīng)和Knovengel反應(yīng)[5]不同，選擇出實驗室內(nèi)最佳的合成方法，即在六氫吡啶催化下，水楊醛與丙二酸二乙酯縮合生成中間體香豆素-3-甲酸乙酯，加堿水解，酯基和內(nèi)酯基都被水解，然后酸性條件下環(huán)內(nèi)酯化，重結(jié)晶后得到目標產(chǎn)物香豆素-3-羧酸。根據(jù)近三年的實驗經(jīng)驗，本實驗主要包括兩步反應(yīng)，兩次實驗即6課時就可順利完成，大綱中預(yù)定的10學時明顯偏多，明顯多出4學時，在今后的實驗教學中應(yīng)當適當更改。

表1 藥物合成反應(yīng)實驗內(nèi)容和學時分配

苯佐卡因的合成為設(shè)計性實驗，以對硝基甲苯或?qū)Π被妆綖樵?，學生以小組為單位，設(shè)計路線，經(jīng)老師審核和指導(dǎo)下開展實驗。這樣就會出現(xiàn)很多不確定因素，有時導(dǎo)致實驗的產(chǎn)率底下，甚至失敗。所以，大綱中設(shè)定的12學時基本是不夠的。巧合的是，實驗2中多余的4學時，可以調(diào)整到本實驗中進行。

2 實驗路線設(shè)計與分析

苯佐卡因的設(shè)計性實驗是為了培養(yǎng)學生利用所學知識，掌握文獻查閱和局麻藥苯佐卡因合成路線選擇的基本原理和評價，掌握氧化、酯化、還原、?；磻?yīng)的原理和操作方法，了解化合物的酸堿性進行純化的方法，進一步培養(yǎng)學生獨立設(shè)計實驗和完成實驗的能力。苯佐卡因的合成為設(shè)計性實驗，限定對硝基甲苯或?qū)Π被妆絻煞N原料，學生們設(shè)計出兩條合成路線：

方法一選用對硝基甲苯為起始原料，經(jīng)氧化得到對硝基苯甲酸，再經(jīng)乙酯化后還原得到目標產(chǎn)物。該路線經(jīng)濟合理，步驟簡便。大約65%的學生選用該路線。

方法二采用對氨基甲苯為原料，經(jīng)?；Ｗo氨基，利用KMnO4氧化、水解，最后經(jīng)過乙酯化得到苯佐卡因。此路線比方法一的路線長一些，只有35%的學生選用此路線，但原料易得，操作方便，比較適合于實驗室小量制備。

3 實驗現(xiàn)象與分析

特別要提出的是，實驗一中二苯基乙二酮的制備過程中，需要用濃硝酸參與的氧化反應(yīng)，反應(yīng)過程產(chǎn)生大量的氮氧化物有毒氣體，這就需要學生通過尾氣吸收裝置來避免尾氣的排放，不僅培養(yǎng)學生在實驗過程中的尾氣處理方法，而且能夠培養(yǎng)學生的環(huán)保意識，為他們以后從事化學、制藥等相關(guān)工作做準備。

另外，在香豆素-3-羧酸重結(jié)晶過程中，學生需要根據(jù)粗產(chǎn)品的多少自己探索溶劑的比例，即乙醇和水的比例。乙醇為良性溶劑，而水為不良性溶劑，溶劑比例的選擇對重結(jié)晶的效果影響很大。通過該實驗，將有機化學的基本理論應(yīng)用到藥物合成反應(yīng)的實驗中，能有效提高學生對混合溶劑重結(jié)晶的理解和應(yīng)用。

4 實驗記錄與報告

做好實驗記錄和實驗報告是每一個學生必備的基本素質(zhì)。實驗記錄必須記在專門的實驗記錄本上。實驗過程中觀察到的現(xiàn)象、實驗時間、實驗數(shù)據(jù)、操作步驟和后處理方法、意外事故均應(yīng)及時、準確、詳細地記錄清楚，并簽名，保證實驗數(shù)據(jù)的完整性、連續(xù)性和原始性。實驗報告需包含實驗原理、實驗材料與儀器、實驗步驟與現(xiàn)象、實驗數(shù)據(jù)、結(jié)果分析等，并對實驗思考題作出詳細解答。作為藥物合成反應(yīng)的實驗教師，經(jīng)過三年的指導(dǎo)發(fā)現(xiàn)，前兩個實驗的實驗報告中出現(xiàn)的問題可以在后面的實驗中總結(jié)和解答，但是第三個實驗結(jié)束后，實驗報告中出現(xiàn)的問題沒有合適的時間解答，所以，根據(jù)實驗需要將最后一個實驗調(diào)整為五次(15學時)比較合適，剩余1學時作為實驗的結(jié)果分析與問題解答，這樣更能體現(xiàn)實驗教學的指導(dǎo)性。

[1] 劉 丹, 孟艷秋, 楊桂秋,等.《藥物合成反應(yīng)》課程教學探討[J]. 今日藥學, 2010, 20(12), 60-62.

[2] 孫居鋒, 王春華, 侯桂革. 藥物合成反應(yīng)考試試卷分析[J]. 大學教育,2015(8)： 150-151.

[3] 蘭作平, 謝慶娟, 米慶林, 等. 藥物化學課程"理實一體化"教學模式的改革與實踐[J]. 重慶醫(yī)學, 2015(3)： 422-424.

[4] 王春華.藥學化學實驗II[M].北京：科學出版社，2015.

[5] 申海旺, 李建芬, 高大偉. 催化劑對肉桂酸合成的影響[J]. 化學與生物工程, 2004, 21(4), 40-41.

(本文文獻格式：侯桂革， 孫居鋒，王春華，等.藥物合成反應(yīng)實驗教學模式的評價與優(yōu)化[J].山東化工，2016，45(12)：156-157.)

2016-04-14

山東省本科高校教學改革研究項目(2015M029)；濱州醫(yī)學院教學改革項目(JYKT201242)

侯桂革(1981—)，博士，副教授，研究方向：藥物合成與評價。

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1008-021X(2016)12-0156-02