葛驚濤（西鄉(xiāng)縣中醫(yī)院五官科，陜西漢中723500）

表皮生長因子對鼓膜穿孔的愈合作用及對內(nèi)耳功能的影響

葛驚濤
（西鄉(xiāng)縣中醫(yī)院五官科，陜西漢中723500）

目的探討表皮生長因子對鼓膜穿孔的愈合作用及對內(nèi)耳功能的影響。方法將2012年1月至2015年3月該院耳鼻喉科收治的75例慢性鼓膜穿孔患者隨機(jī)分為觀察組（45例）和對照組（30例），分別采用表皮生長因子滴劑治療和康復(fù)新滴劑治療，比較治療后1、2、3、4周，3個(gè)月兩組臨床療效。兩組患者均隨訪半年。結(jié)果治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組患者純音測聽（PTA）、聽性腦干反應(yīng)（ABR）值均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后1、2周降低幅度最大。治療后1、2周觀察組患者PTA、ABR值均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后3、4周，3個(gè)月觀察組患者PTA、ABR值也低于對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪半年觀察組患者平均愈合時(shí)間［（7.2± 2.3）d］明顯短于對照組［（12.6±5.7）d］，總有效率［100.0%（45/45）］顯著高于對照組［73.3%（22/30）］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論應(yīng)用表皮生長因子治療慢性鼓膜穿孔可顯著提高穿孔愈合率，縮短治療時(shí)間，明顯改善患者聽力，對內(nèi)耳功能無明顯不良反應(yīng)。

鼓膜穿孔/治療；表皮生長因子/治療應(yīng)用；內(nèi)耳/病理生理學(xué)

慢性鼓膜穿孔較為常見，一般指由創(chuàng)傷或慢性中耳炎等原因?qū)е碌某^3個(gè)月的穿孔且不能自行愈合者，發(fā)病率約占人口的1.0%［1］，少部分患者有自愈傾向，但所需時(shí)間較長，絕大部分患者仍需給予手術(shù)修補(bǔ)，成功率較高，但手術(shù)技術(shù)要求高，費(fèi)用昂貴，多數(shù)基層醫(yī)院尚不能完全熟練開展。因此，尋找一種簡單、普及性強(qiáng)的治療方法顯得十分必要。越來越多的臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，表皮生長因子有促進(jìn)鼓膜穿孔愈合的作用［2］，為慢性鼓膜穿孔的治療提供了一種新的思路和方法。本研究旨在探討重組表皮生長因子對慢性鼓膜穿孔愈合的療效及對內(nèi)耳功能的影響，為臨床治療提供一定的數(shù)據(jù)和積累一定經(jīng)驗(yàn)。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料選取2012年1月至2015年3月本院耳鼻喉科收治的住院慢性鼓膜穿孔患者75例作為研究對象。按治療方案不同分為觀察組（45例）和對照組（30例）。觀察組患者中男21例，女24例；年齡15～77歲，平均（31.7±7.9）歲；病因：創(chuàng)傷31例，中耳炎14例；小穿孔18例，中穿孔17例，大穿孔10例。對照組患者中男18例，女12例；年齡14～78歲，平均（32.5± 8.2）歲；病因：創(chuàng)傷20例，中耳炎10例；小穿孔11例，中穿孔13例，大穿孔6例。兩組患者年齡、性別、穿孔類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）穿孔位于緊張部，且穿孔周圍均有殘余鼓膜的中央性穿孔；（2）穿孔不能自行愈合，穿孔時(shí)間超過3個(gè)月；（3）音測聽結(jié)果為傳導(dǎo)性聾，聲導(dǎo)抗檢查咽鼓管功能良好。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）影像學(xué)檢查存在鼓膜膽脂瘤和骨瘍性病損者；（2）存在內(nèi)耳相關(guān)疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響聽力功能者。

1.2方法

1.2.1治療方法治療前在耳內(nèi)鏡下用鼓膜尖針去除穿孔邊緣卷邊上皮，形成新鮮創(chuàng)面，用吸收性明膠海綿平鋪于鼓膜表面。觀察組在吸收性明膠海綿基礎(chǔ)上滴入表皮生長因子滴劑（深圳市華生元基因工程發(fā)展有限公司，批號：20140428）3滴，每天2次。對照組在吸收性明膠海綿基礎(chǔ)上滴入康復(fù)新滴劑（湖南科倫制藥有限公司，批號：20130609）3滴，每天2次。治療4周。觀察比較治療后1、2、3、4周，3個(gè)月兩組臨床療效。

1.2.2內(nèi)耳功能測定［3］

1.2.2.1純音測聽（pure tone audiometry，PTA）以電子純音聽力計(jì)施加倍頻程頻率純音檢測受試耳聽閾。對有聽力損失者應(yīng)分別以氣導(dǎo)和骨導(dǎo)進(jìn)行檢測，以利于區(qū)別聽力損失的性質(zhì)。氣導(dǎo)檢測時(shí)對雙耳聽閾差超過40 db者應(yīng)在健側(cè)施加掩蔽。骨導(dǎo)測試應(yīng)常規(guī)在對側(cè)施加掩蔽。

1.2.2.2聽性腦干反應(yīng)（auditory brainstem response，ABR）利用疊加平均技術(shù)記錄聽覺系統(tǒng)聲誘發(fā)電位，判斷聽覺系統(tǒng)功能狀態(tài)，一般用短聲進(jìn)行測試。

1.2.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)［4］治愈：鼓膜穿孔愈合，聽力明顯提高，PTA氣導(dǎo)平均提高大于10 db；有效：鼓膜穿孔縮小，聽力改善不明顯；無效：鼓膜穿孔無改變，聽力無提高?？傆行?（治愈例數(shù)+有效例數(shù)）/可評價(jià)病例數(shù)× 100%。

1.2.4隨訪兩組患者均隨訪半年。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn) PTA、ABR值比較治療前兩組患者PTA、ABR值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組患者PTA、ABR值均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后1、2周降低幅度最大。治療后1、2周觀察組患者PTA、ABR值均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后3、4周，3個(gè)月觀察組患者PTA、ABR值也低于對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1、2。

2.2兩組患者愈合時(shí)間比較隨訪半年觀察組患者平均愈合時(shí)間［（7.2±2.3）d］明顯短于對照組［（12.6±5.7）d］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.967，P＜0.05）。

2.3兩組臨床療效比較治療4周觀察組患者中治愈37例，有效8例，無效0例，總有效率為100.0%，對照組患者中治愈19例，有效3例，無效8例，總有效率為73.3%。觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.284，P＜0.05），見表3。

表1　兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)PTA值比較（±s，DB）

表1　兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)PTA值比較（±s，DB）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，bP＜0.05。

組別n 治療前治療后1 周3 周4周觀察組對照組4 5 3 0 4 4 . 8 5 ± 1 3 . 2 8 4 5 . 2 1 ± 1 4 . 1 5 3 2 . 5 7 ± 1 0 . 4 9ab3 8 . 4 2 ± 1 1 . 7 4a2 周2 6 . 8 5 ± 7 . 9 3ab3 4 . 9 2 ± 9 . 6 3a2 3 . 3 7 ± 6 . 4 3a2 5 . 5 1 ± 7 . 0 8a2 2 . 3 2 ± 6 . 1 7a2 4 . 6 4 ± 6 . 8 8a3個(gè)月2 0 . 5 4 ± 5 . 8 7a2 2 . 1 2 ± 6 . 5 5a

表2　兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)ABR值比較（±s，DB）

表2　兩組患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)ABR值比較（±s，DB）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，bP＜0.05。

組別n 治療前治療后1 周3 周4周觀察組對照組4 5 3 0 4 8 . 2 1 ± 1 5 . 9 8 4 8 . 3 2 ± 1 6 . 0 1 3 6 . 7 8 ± 1 2 . 6 5ab4 2 . 4 9 ± 1 4 . 7 7a2 周3 3 . 8 7 ± 1 1 . 3 4ab3 8 . 6 7 ± 1 2 . 9 8a2 9 . 9 0 ± 9 . 5 3a3 2 . 9 5 ± 1 0 . 4 8a2 8 . 1 2 ± 7 . 9 3a2 9 . 6 4 ± 9 . 0 7a3個(gè)月2 7 . 1 1 ± 7 . 8 5a2 8 . 5 2 ± 8 . 1 2a

表3　兩組臨床療效比較［n（%）］

2.4不良反應(yīng)兩組患者在治療過程中均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3　討　論

鼓膜是介于鼓室和外耳道之間的半透明薄膜，在外力、感染等因素作用下易出現(xiàn)穿孔而引起聲音傳導(dǎo)障礙及一系列耳部癥狀。因此，對鼓膜進(jìn)行修補(bǔ)、保持鼓膜完整性非常必要。因鼓膜內(nèi)外兩面有豐富相互吻合的血管網(wǎng)，修復(fù)再生能力較強(qiáng)，一般4周左右即可愈合［5］，但部分患者在相當(dāng)長時(shí)間里很難自然愈合。

目前，慢性鼓膜穿孔可給予手術(shù)修補(bǔ)治療，但手術(shù)難度大，費(fèi)用高，基層醫(yī)院開展得較少［6］。另一種較為常用的治療方法為給予鼓膜貼補(bǔ)治療，其操作簡便、易行，鼓膜生長快，但僅采用單純貼補(bǔ)治療往往難以使穿孔愈合。另外鼓膜穿孔的愈合受多種因素影響，如是否并發(fā)中耳感染、穿孔大小、鼓膜有否鈣化、瘢痕及血供情況、是否存在糖尿病等基礎(chǔ)疾病及咽鼓管功能等的影響。因此，在治療穿孔時(shí)先清除穿孔邊緣卷邊上皮，形成新鮮創(chuàng)面，這樣才能阻止鼓膜表面上皮層與內(nèi)面黏膜層在穿孔處融合，以利于鼓膜向中央生長。另外在治療前先要控制局部炎癥，治療影響穿孔愈合的基礎(chǔ)疾?。淮送庠诠哪ご┛子线^程中由于缺乏必要的支架，愈合時(shí)間會受不同程度的影響，因此，目前流行的做法是在穿孔上貼一塊鼓膜補(bǔ)片，目的在于使其作為鼓膜創(chuàng)面的支架，防止因穿孔面積較大或因穿孔創(chuàng)緣卷曲而發(fā)生鼓膜不愈合［7］。近年來，作者嘗試在穿孔處貼一塊薄吸收性明膠海綿小棉片，然后滴注表皮生長因子滴劑治療慢性鼓膜穿孔，取得較好臨床療效。

大量研究表明，表皮生長因子具有治療皮膚損傷、角膜損傷和胃潰瘍等作用，且對食管燒傷等創(chuàng)傷創(chuàng)面修復(fù)也具有較好效果［8］。生長因子是一種細(xì)胞活素，可調(diào)節(jié)細(xì)胞增生和細(xì)胞分化。最近有研究證明，表皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子、角質(zhì)形成細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕蠈哪ご┛仔迯?fù)有關(guān)［5］。同時(shí)在鼓膜上皮層和纖維層檢測到生長因子受體，如表皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體和堿性成纖維細(xì)胞生長因子受體，意味著鼓膜是這些因子的靶組織，為局部應(yīng)用生長因子治療慢性鼓膜穿孔提供了良好的理論依據(jù)。

林雁等［7］研究結(jié)果顯示，采用表皮生長因子治療鼓膜穿孔平均愈合時(shí)間較采用吸收性明膠海綿補(bǔ)片治療的對照組提前愈合10 d左右，且臨床治愈率明顯高于對照組。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者平均愈合時(shí)間［（7.2± 2.3）d］明顯短于對照組［（12.6±5.7）d］，治療4周觀察組總有效率（100.0%）顯著高于對照組（73.3%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示采用表皮生長因子治療慢性鼓膜穿孔不但愈合時(shí)間短，且臨床有效率高。此外本研究結(jié)果還顯示，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組患者PTA、ABR值均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后1、2周降低幅度最大。治療后1、2周觀察組患者PTA、ABR值均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后3、4周，3個(gè)月觀察組患者PTA、ABR值也低于對照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示觀察組治療1、2周時(shí)效果更加顯著，對聽力的改善具有一定作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在使用表皮生長因子時(shí)可出現(xiàn)內(nèi)耳毒性損傷和繼發(fā)性膽脂瘤，本研究隨訪半年均未發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)，因此，作者認(rèn)為，局部應(yīng)用表皮生長因子治療慢性鼓膜穿孔有較好的臨床應(yīng)用前景，對內(nèi)耳、耳蝸功能是否存在遠(yuǎn)期影響尚有待于進(jìn)一步觀察研究。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.044

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