溫艷芳，陳劍鋒，廖湘平（郴州市第一人民醫(yī)院，湖南423000）

·臨床研究·

乙型肝炎病毒表面抗原陽性風(fēng)濕病患者應(yīng)用TNF-α抑制劑的安全性觀察

溫艷芳，陳劍鋒，廖湘平
（郴州市第一人民醫(yī)院，湖南423000）

目的探討乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）陽性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或強(qiáng)直性脊柱炎患者應(yīng)用腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑對乙型肝炎的影響。方法選取2010年6月至2015年6月該院收治的HBsAg陽性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或強(qiáng)直性脊柱炎患者15例作為研究對象，給予TNF-α抑制劑治療，包括依那西普或注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（益賽普）25 mg每天2次，觀察患者治療前后乙型肝炎兩對半檢測結(jié)果、HBV-DNA水平和肝功能變化情況。結(jié)果15例患者中治療期間未應(yīng)用或自行停用抗HBV藥物6例，應(yīng)用TNF-α抑制劑后出現(xiàn)HBV大量復(fù)制5例，明顯肝功能異常3例，其中表現(xiàn)為爆發(fā)性肝炎1例，該3例患者乙型肝炎兩對半檢查結(jié)果為大三陽，且初治時(shí)HBVDNA呈中、大量復(fù)制；6例患者中1例強(qiáng)直性脊柱炎患者乙型肝炎兩對半檢查結(jié)果為小三陽，應(yīng)用依那西普4年余未應(yīng)用抗病毒藥物，HBV維持少量復(fù)制狀態(tài)；5例HBV大量復(fù)制患者給予停藥處理，停藥后經(jīng)積極護(hù)肝及抗HBV治療后肝功能均恢復(fù)正常，HBV復(fù)制減少，其中2例患者乙型肝炎病情好轉(zhuǎn)后繼續(xù)應(yīng)用生物制劑及抗HBV藥物，未再出現(xiàn)HBV復(fù)制活躍。15例患者中應(yīng)用TNF-α抑制劑同時(shí)應(yīng)用抗HBV藥物9例，治療期間未出現(xiàn)HBV復(fù)制活躍，其中2例HBV大量復(fù)制患者給予抗病毒治療1個(gè)月后加用生物制劑，肝功能、乙型肝炎病情均穩(wěn)定。結(jié)論HBsAg陽性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或強(qiáng)直性脊柱炎患者應(yīng)用TNF-α抑制劑可增加HBV復(fù)制、肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，抗HBV治療可降低該類患者乙型肝炎病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但治療期間需密切監(jiān)測肝功能和HBV-DNA水平。

脊柱炎，強(qiáng)直性；關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；腫瘤壞死因子α/拮抗劑和抑制劑；肝炎表面抗原，乙型

目前，腫瘤壞死因子（tumor necrosisfactor，TNF）-α抑制劑廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕病的治療，主要應(yīng)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）患者，這些患者因?yàn)樯镏苿┑膽?yīng)用而獲益，病情得到緩解，預(yù)后較以前明顯改善。這些藥物相較于傳統(tǒng)慢作用抗風(fēng)濕藥不良反應(yīng)小，而對乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的影響是其主要的不良反應(yīng)。中國人HBV感染率較高，伴乙型肝炎風(fēng)濕病患者如何應(yīng)用TNF-α抑制劑及應(yīng)用的安全性需引起重視。本研究對該類患者應(yīng)用TNF-α抑制劑后對乙型肝炎病情的影響進(jìn)行了研究分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1．1研究對象選取2010年6月至2015年6月本院風(fēng)濕科收治的RA或AS患者15例作為研究對象。RA診斷符合2009年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)［1］，AS診斷符合1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)［2］，同時(shí)HBV表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）陽性，但肝功能正常。

1．2方法

1.2.1治療方法給予TNF-α抑制劑——依那西普（輝瑞制藥有限公司，批號(hào)不詳）或注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（益賽普，上海中信國健藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20130436、20130325、201407067、201407070）25 mg，每天2次。聯(lián)合應(yīng)用至少1種慢作用藥包括柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、來氟米特等。

1.2.2觀察指標(biāo)觀察15例患者臨床癥狀變化情況，記錄應(yīng)用TNF-α抑制劑前后乙型肝炎兩對半檢查結(jié)果、HBV-DNA定量、肝功能檢查結(jié)果等。

2　結(jié)　果

2．1一般資料15例患者中AS患者10例，RA患者5例；男12例，女3例；年齡22～50歲；乙型肝炎兩對半檢查結(jié)果為大三陽6例；HBV-DNA水平明顯升高5例，提示中、大量復(fù)制，HBV無或微量復(fù)制10例。

2．2對肝功能及HBV復(fù)制的影響15例患者中未應(yīng)用或自行停用抗HBV藥物6例，其中HBV大量復(fù)制3例，無或微量復(fù)制3例；應(yīng)用TNF-α抑制劑后出現(xiàn)HBV大量復(fù)制5例，明顯肝功能異常3例，肝功能正常2例例；肝功能異常3例患者中表現(xiàn)為爆發(fā)性肝炎1例，轉(zhuǎn)氨酶2 000+U/mL，經(jīng)停用TNF-α抑制劑及積極護(hù)肝、抗HBV治療后恢復(fù)正常，該3例患者初治時(shí)乙型肝炎兩對半檢查結(jié)果為大三陽，且HBV-DNA呈中、大量復(fù)制；6例患者中1例AS患者HBV維持微量復(fù)制狀態(tài)，初診時(shí)乙型肝炎兩對半檢查結(jié)果為小三陽，應(yīng)用依那西普4年余定期監(jiān)測HBV-DNA定量，根據(jù)定量結(jié)果調(diào)整依那西普用藥量，未出現(xiàn)肝損害及HBV復(fù)制活躍。5例HBV大量復(fù)制患者給予停藥處理，停藥后經(jīng)積極護(hù)肝及抗病毒治療后肝功能均恢復(fù)正常，HBV復(fù)制減少，其中2例患者乙型肝炎病情好轉(zhuǎn)后繼續(xù)應(yīng)用生物制劑及抗HBV藥物治療未再出現(xiàn)HBV復(fù)制活躍。15例患者中應(yīng)用抗HBV藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋9例，其中HBV大量復(fù)制2例，無復(fù)制或微量復(fù)制7例；9例患者在生物制劑治療期間未出現(xiàn)HBV復(fù)制活躍，2例HBV大量復(fù)制患者給予抗病毒治療1個(gè)月后加用生物制劑，肝功能、乙型肝炎病情均穩(wěn)定，見表1。

表1　抗HBV治療組和未抗HBV治療組患者生物制劑治療前后乙型肝炎病情變化比較（n）

3　討　論

目前，生物制劑被越來越多地應(yīng)用于RA、AS等風(fēng)濕性疾病患者的治療，取得較好療效同時(shí)其安全性也受到風(fēng)濕科醫(yī)生的關(guān)注。TNF能抑制病毒復(fù)制，有研究表明，宿主感染HBV后刺激機(jī)體分泌大量TNF-α，后者進(jìn)一步激活針對HBV的特異性T淋巴細(xì)胞以阻斷HBV復(fù)制，直接殺傷已感染病毒的肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡和損害肝臟；還可刺激成纖維細(xì)胞增殖，參與肝纖維化過程［3］，理論上講，TNF抑制劑通過抑制TNF活性將導(dǎo)致病毒復(fù)制減少，而現(xiàn)實(shí)中也有文獻(xiàn)報(bào)道乙型肝炎患者應(yīng)用TNF-α抑制劑后出現(xiàn)病情活動(dòng)。早在2003年，Michel等［4］就報(bào)道了1例HBsAg陽性成人still病患者應(yīng)用TNF-α抑制劑后出現(xiàn)肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高至2 200 U/L，最終因肝功能衰竭而死亡的病例。中國乙型肝炎患者人數(shù)眾多，臨床診治中更需要重視伴HBV感染患者接受TNF-α抑制劑治療的安全性。國內(nèi)學(xué)者劉麗娟等［5］報(bào)道了13例接受TNF-α抑制劑治療的攜帶HBV風(fēng)濕病患者，失訪2例，11例患者在治療后肝功能未見升高，1例患者用藥后復(fù)查HBV-DNA水平較前升高，3例患者用藥期間配合核苷類藥物抗病毒治療后復(fù)查HBV-DNA無升高；方霖楷等［6］對10例AS 伴HBV攜帶患者應(yīng)用依那西普或英夫利昔單抗，5例患者曾出現(xiàn)HBV-DNA水平升高，5例患者曾出現(xiàn)肝酶學(xué)異常，4例患者同時(shí)出現(xiàn)肝酶學(xué)異常和HBV-DNA水平升高。以上研究均表明，風(fēng)濕病伴HBV攜帶者應(yīng)用生物制劑安全、有效，但需密切監(jiān)測肝功能和HBV-DNA。Lee等［7］進(jìn)行了一項(xiàng)納入122例HBsAg陽性風(fēng)濕病患者應(yīng)用TNF-α抑制劑或改善病情的抗風(fēng)濕藥對乙型肝炎病情影響的研究，122例患者中應(yīng)用依那西普56例，阿達(dá)木單抗25例，英夫利息單抗14例，接受抗病毒治療48例，隨訪結(jié)束時(shí)15例患者乙型肝炎病情復(fù)發(fā)。本研究15例HBsAg陽性患者中未應(yīng)用或停用抗HBV藥物6例，應(yīng)用TNF-α抑制劑后5例患者HBV-DNA大量復(fù)制，3例患者出現(xiàn)肝功能異常。提示HBsAg陽性患者應(yīng)用TNF-α抑制劑后可導(dǎo)致病毒復(fù)制增加及肝損害。5例治療后出現(xiàn)HBV大量復(fù)制患者中治療前病毒呈中、大量復(fù)制3例，微量或無復(fù)制2例，提示不管HBV復(fù)制與否應(yīng)用TNF-α抑制劑后均增加了病毒復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)。9例給予抗HBV治療患者應(yīng)用TNF-α抑制劑后均未出現(xiàn)HBV復(fù)制或肝功能異常，提示抗HBV治療可有效阻止應(yīng)用TNF-α抑制劑患者HBV的復(fù)制，與Lan等［8］研究結(jié)果一致，Lan等［8］納入抗HBV核心抗體陽性患者88例，其中同時(shí)HBsAg陽性18例，治療前先給予拉米夫定10例，TNF-α抑制劑治療后未出現(xiàn)乙型肝炎病情復(fù)發(fā)，而8例未應(yīng)用拉米夫定患者中應(yīng)用TNF-α抑制劑治療后出現(xiàn)乙型肝炎病情復(fù)發(fā)5例，表明伴HBsAg陽性患者抗HBV治療能明顯減少乙型肝炎病情復(fù)發(fā)。Giardina等［9］研究也表明，應(yīng)用拉米夫定能顯著阻止HBV攜帶狀態(tài)風(fēng)濕病患者乙型肝炎病情復(fù)發(fā)。

HBsAg陽性風(fēng)濕病患者應(yīng)用生物制劑后具有乙型肝炎病情復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，那么，這些患者又該如何應(yīng)用生物制劑呢？美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（2008）對伴乙型肝炎R(shí)A的治療提出建議：慢性乙型肝炎存在明顯肝損害、Child Pugh分級(jí)為B或C級(jí)患者無論是否進(jìn)行相關(guān)治療均禁用生物制劑［10］。2010年中國專家組在《關(guān)于依那西普治療RA和AS的建議》中提出：對HBV攜帶者啟動(dòng)TNF抑制劑之前或應(yīng)用過程中加用抗HBV治療能有效預(yù)防和治療HBV復(fù)制和再激活。譚競等［11］提出，對伴HBV感染、無肝損害、基礎(chǔ)疾病又需要免疫抑制劑治療的患者可考慮給予預(yù)防性抗病毒治療。TNF-α對處于免疫抑制狀態(tài)的患者沒有預(yù)防病毒再激活的作用，而拉米夫定作為逆轉(zhuǎn)錄抑制劑可在4周內(nèi)將98%患者HBV-DNA水平降低。

綜上所述，HBsAg陽性風(fēng)濕病患者不管是否有HBV大量復(fù)制，應(yīng)用生物制劑——TNF-α抑制劑后乙型肝炎病情復(fù)發(fā)、肝損害的風(fēng)險(xiǎn)增加，而預(yù)防性應(yīng)用抗HBV藥物治療可有效減少該類患者乙型肝炎病情的復(fù)發(fā)。

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