曹　彥，丁　寧（.湖南省人民醫(yī)院急診科，長(zhǎng)沙40005；.長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院急診科，湖南40004）

腫瘤壞死因子-α、白介素-6在膿毒癥患者肝功能評(píng)估中的價(jià)值

曹彥1，丁寧2
（1.湖南省人民醫(yī)院急診科，長(zhǎng)沙410005；2.長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院急診科，湖南410004）

目的探討腫瘤壞死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6在膿毒癥患者肝功能評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。方法選取2013年7月至2015年7月湖南省人民醫(yī)院急診科和湖南省長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院急診科收治的83例膿毒癥伴肝功能異?；颊咦鳛檠芯繉?duì)象，并根據(jù)患者肝功能異常程度分為輕度組（26例）、中度組（30例）和重度組（27例），另選取同期健康體檢者30例作為對(duì)照組。分別檢測(cè)各組研究對(duì)象血清TNF-α、IL-6水平，并分析血清TNF-α、IL-6水平與肝功能的關(guān)系。結(jié)果各組膿毒癥患者血清TNF-α、IL-6水平較對(duì)照組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；隨肝功能異常程度加重，血清TNF-α、IL-6水平進(jìn)行性升高，輕、中、重度組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；膿毒癥伴肝功能異常患者血清TNF-α、IL-6水平與血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素均呈正相關(guān)（P＜0.05），與清蛋白均無(wú)關(guān)（P＞0.05）。結(jié)論血清TNF-α、IL-6水平與膿毒癥患者肝功能異常程度密切相關(guān)，可作為肝功能評(píng)估指標(biāo)。

膿毒癥；腫瘤壞死因子α；白細(xì)胞介素6；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；膽紅素；血清白蛋白

膿毒癥是由感染所致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，可進(jìn)展至嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克。近年來(lái)，膿毒癥發(fā)病率逐年增加，每年全球新增數(shù)百萬(wàn)膿毒癥患者，其中1/4死亡［1］。膿毒癥可導(dǎo)致全身多器官功能障礙，而機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)肝臟最易受損傷，膿毒癥發(fā)病初期即可出現(xiàn)肝功能異常，故肝功能的評(píng)估對(duì)判斷患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后具有重要意義［2-3］。本研究將膿毒癥患者根據(jù)Child-Pugh肝功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，分別檢測(cè)血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-6水平，旨在探討二者在膿毒癥患者肝功能評(píng)估中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料采用前瞻性研究方法選取2013年7月至2015年7月湖南省人民醫(yī)院急診科和湖南省長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院急診科收治的膿毒癥伴肝功能異常患者83例作為研究對(duì)象，其中男38例，女45例；平均年齡（47.73±16.92）歲；根據(jù)Child-Pugh肝功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［4］分為輕度組（26例）、中度組（30例）和重度組（27例），另選取同期健康體檢者30例作為對(duì)照組，平均年齡（46.73± 10.02）歲。

1.1.2入選標(biāo)準(zhǔn)（1）診斷為膿毒癥，診斷參照2012年國(guó)際膿毒癥指南關(guān)于膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；（2）肝功能評(píng)價(jià)符合多器官功能障礙綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)中肝功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］，總膽紅素（total bilirubin，TBIL）＞21 μmol/L；（3）年齡18～65歲。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）既往慢性肝功能異常者；（2）肝臟部分切除者；（3）肝癌、肝硬化、肝炎或梗阻性黃疸等疾病者。

1.2方法采集研究對(duì)象（患者為入院12 h）清晨空腹肘靜脈血6 mL，3 000 r/min離心15 min分離血漿和血清，置-20℃冰箱保存待測(cè)。血清TNF-α采用放射免疫分析法測(cè)定，IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附分析法測(cè)定，試劑盒購(gòu)于上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine amiotransferase，ALT）、天門冬氨基酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartateaminotransferase，AST）、TBIL、清蛋白（albumin，ALB）等肝功能檢測(cè)采用全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：VITROS350，美國(guó)強(qiáng)生公司）。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；采用Pearson相關(guān)分析判斷TNF-α、IL-6與肝功能檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1四組研究對(duì)象一般資料比較四組研究對(duì)象性別構(gòu)成比、年齡等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

表1　四組研究對(duì)象一般資料比較

2.2四組研究對(duì)象肝功能、TNF-α、IL-6水平比較各組膿毒癥伴肝功能異常患者膽紅素較對(duì)照組明顯升高，轉(zhuǎn)氨酶也有一定程度升高，血清TNF-α、IL-6水平較對(duì)照組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而各組研究對(duì)象ALB水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨肝功能異常程度加重，血清TNF-α、IL-6水平進(jìn)行性升高，輕、中、重度組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2　四組研究對(duì)象肝功能、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

表2　四組研究對(duì)象肝功能、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與輕度組比較，bP＜0.05；與中度組比較，cP＜0.05。

組別對(duì)照組輕度組中度組重度組n A L T （U / L）　A S T （U / L）　T B I L （μ m o l / L ）3 0 2 6 3 0 2 7 2 0 . 3 6 ± 8 . 7 6 5 9 . 8 1 ± 1 9 . 1 0ac1 0 4 . 8 0 ± 1 1 . 1 5ab1 5 8 . 6 0 ± 1 6 . 0 7abc2 1 . 2 7 ± 9 . 3 3 7 8 . 5 8 ± 1 1 . 3 8ac1 5 0 . 1 9 ± 1 9 . 3 0ab2 2 1 . 2 4 ± 2 0 . 2 7abc4 . 5 1 ± 2 . 6 7 2 2 . 8 5 ± 6 . 8 7ac4 2 . 5 6 ± 8 . 6 9ab6 1 . 8 8 ± 9 . 1 2abc

續(xù)表2　四組研究對(duì)象肝功能、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

續(xù)表2　四組研究對(duì)象肝功能、TNF-α、IL-6水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與輕度組比較，bP＜0.05；與中度組比較，cP＜0.05。

組別對(duì)照組輕度組中度組重度組n A L B （g / L）　T N F -α （n g / L）　I L -6 （p g / m L ）3 0 2 6 3 0 2 7 4 2 . 7 7 ± 5 . 1 1 4 0 . 8 9 ± 6 . 1 6 4 0 . 1 3 ± 5 . 8 9 3 9 . 5 6 ± 5 . 0 1 1 . 0 6 ± 0 . 1 7 2 . 3 8 ± 0 . 6 0ac5 . 3 7 ± 2 . 0 5ab8 . 7 6 ± 3 . 7 2abc7 3 . 8 6 ± 2 8 . 9 6 1 0 7 . 5 9 ± 2 0 . 1 3ac1 7 8 . 5 6 ± 4 5 . 1 9ab2 2 9 . 4 6 ± 5 1 . 1 1abc

2.3血清TNF-α、IL-6水平與肝功能檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性膿毒癥伴肝損傷患者血清TNF-α水平與ALT、AST、TBIL呈正相關(guān)（r=0.49、0.60、0.47，P＜0.05），與ALB無(wú)關(guān)（r=-0.116，P＞0.05）；IL-6水平與ALT、AST、TBIL也呈正相關(guān)（r=0.50、0.66、0.65，P＜0.05），與ALB無(wú)關(guān)（r= -0.110，P＞0.05）。

3　討　論

肝臟是膿毒癥的靶器官，急性肝損傷可發(fā)生于膿毒癥任何階段，膿毒癥發(fā)病早期即存在不同程度肝功能異常［6］。肝臟在膿毒癥的病理生理過(guò)程中是一把雙刃劍，一方面肝臟介導(dǎo)的免疫反應(yīng)負(fù)責(zé)清除毒素和細(xì)菌；另一方面肝臟也可介導(dǎo)免疫抑制和器官損傷［7-8］。然而膿毒癥伴肝功能異常的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，微循環(huán)障礙，氧自由基損傷，腸道細(xì)菌/毒素移位，核因子-κB的活化，膽紅素、膽汁代謝紊亂等各種因素的參與，相互作用影響。臨床對(duì)肝功能衰竭患者除進(jìn)行人工肝或肝移植外暫無(wú)有效的支持治療藥物［9-10］。早期肝功能異常是膿毒癥患者不良結(jié)局的一項(xiàng)預(yù)警因素，可作為危重患者的獨(dú)立預(yù)后因素［11］，因而盡早識(shí)別和評(píng)估肝功能異常，改善肝功能，預(yù)防肝功能衰竭，有助于改善患者預(yù)后、提高膿毒癥患者生存率。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞因子異常在膿毒癥伴肝功能異常及多器官功能異常的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，給予有效降低炎性細(xì)胞因子水平的治療對(duì)降低病死率、改善患者預(yù)后具有重要意義［12］。膿毒癥時(shí)內(nèi)毒素進(jìn)入血液循環(huán)，激活核因子活化蛋白轉(zhuǎn)錄因子l和核因子B，從而啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，刺激免疫系統(tǒng)和血管內(nèi)皮系統(tǒng)，激活釋放一氧化氮、TNF、IL等多種炎性細(xì)胞因子［13］，大量具有肝損傷作用的炎癥介質(zhì)流經(jīng)并蓄積于肝臟，作用于肝細(xì)胞、肝竇狀隙內(nèi)巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生化學(xué)性、免疫性損傷并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而形成膿毒癥肝損傷及肝功能衰竭［14］。TNF是其中最重要的促炎性細(xì)胞因子，是引起許多臟器損傷和死亡的“核心因子”，同時(shí)也是炎癥的啟動(dòng)因子［15］。肝臟內(nèi)富含TNF-α受體，TNF-α與其受體結(jié)合，直接誘導(dǎo)細(xì)胞毒作用而損傷肝細(xì)胞，促使肝細(xì)胞釋放IL-6、IL-1并促進(jìn)多形核白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和多形核白細(xì)胞的移行；此外炎性細(xì)胞因子又可使細(xì)胞間黏附分子1蛋白表達(dá)上調(diào)并通過(guò)細(xì)胞間黏附分子1及E-選擇素等黏附因子向內(nèi)皮細(xì)胞表面聚集、黏附，加重炎性反應(yīng)并形成炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致全身多器官功能障礙。而IL-6是機(jī)體炎癥及免疫應(yīng)答的重要核心調(diào)節(jié)因子，在內(nèi)毒素刺激下由肝臟枯否細(xì)胞（庫(kù)普弗細(xì)胞）、內(nèi)皮細(xì)胞直接產(chǎn)生，與TNF-α共同參與肝臟急性期蛋白的產(chǎn)生，參與肝組織免疫、病理反應(yīng)及炎癥過(guò)程，導(dǎo)致肝組織損傷。有研究表明，在酒精性肝病患者中TNF-α、IL-6水平在病情嚴(yán)重或死亡者中明顯升高，與肝損傷臨床分期及預(yù)后相關(guān)［16］。而在肝硬化伴膿毒癥患者中血清IL-6的增長(zhǎng)早于降鈣素原，早期檢測(cè)血清IL-6水平有助于治療決策的制訂和預(yù)后評(píng)估［17］。但尚少見(jiàn)在無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾病的膿毒癥急性肝損傷患者中血清炎性細(xì)胞因子水平變化與肝功能異常程度關(guān)系的相關(guān)研究。

有研究表明，膿毒癥伴肝功能異常時(shí)肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、分泌功能下降，造成肝內(nèi)膽汁淤積，因此，肝功能改變以膽紅素升高為主，轉(zhuǎn)氨酶升高不明顯［18］。本研究結(jié)果顯示，膿毒癥伴肝功能異?；颊吣懠t素升高明顯，轉(zhuǎn)氨酶也有一定程度升高，但轉(zhuǎn)氨酶升高程度遠(yuǎn)低于急性病毒性肝炎患者，且ALB改變不明顯，考慮為所選病例為急性起病，檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)為入院12 h，體內(nèi)儲(chǔ)存ALB尚未被完全消耗所致；膿毒癥伴肝功能異?；颊哐錞NF-α、IL-6水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且隨肝功能異常程度加重，血清TNF-α、IL-6水平進(jìn)行性升高，輕、中、重度組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。膿毒癥伴肝功能異常患者血清TNF-α、IL-6水平與AST，ALT、TBIL均呈正相關(guān)（P＜0.05），均與ALB無(wú)關(guān)（P＞0.05）。由此可見(jiàn)，TNF-α、IL-6作為重要的炎癥介質(zhì)參與了膿毒癥伴肝功能異常的病理生理過(guò)程，且血清TNF-α、IL-6水平變化可反映膿毒癥患者肝功能異常嚴(yán)重程度，可作為膿毒癥患者肝功能異常程度的評(píng)估指標(biāo)，對(duì)膿毒癥病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的判斷具有十分重要的意義。

［1］Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving Sepsis Campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock， 2012［J］.Intensive Care Med，2013，39（2）：165-228.

［2］翁志雄，余志金，龍國(guó)清，等.膿毒癥患者肝功能變化與病情嚴(yán)重度及預(yù)后的關(guān)系［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（30）：31-33.

［3］陳琳，厲其昀，吳家寬.膿毒癥肝損傷發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（19）：3529-3531.

［4］Albers I，Hartmann H，Bircher J，et al.Superiority of the Child-Pugh classification to quantitative liver function tests for assessing prognosis of liver cirrhosis［J］.Scand J Gastroenterol，1989，24（3）：269-376.

［5］張淑文，王超，陰赤貞宏，等.多器官功能障礙綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)與病情嚴(yán)重度評(píng)分系統(tǒng)的多中心臨床研究［J］.中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2004，16（6）：328-332.

［6］Jin SZ，Liu BR，Xu J，et al.Ex vivo-expanded bone marrow stem cells home to the liver and ameliorate functional recovery in a mouse model of acute hepatic injury［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2012，11（1）：66-73.

［7］Yan J，Li S，Li S.The role of the liver in sepsis［J］.Int Rev Immunol，2014，33（6）：498-510.

［8］Bauer M，Press AT，Trauner M.The liver in sepsis：patterns of response and injury［J］.Curr Opin Crit Care，2013，19（2）：123-127.

［9］葛志華，黃中偉.膿毒癥肝損傷的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2014，34（9）：780-784.

［10］馬曉春.應(yīng)提高對(duì)膿毒癥肝損傷的認(rèn)識(shí)［J］.中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2013，25（4）：198-200.

［11］張海霞，吳先正，楊長(zhǎng)青，等.膿毒癥患者肝功能損傷與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性研究［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12（2）：204-206.

［12］陳勉，胡志華，陳偉.持續(xù)血液凈化療法治療外傷繼發(fā)性膿毒癥臨床效果及對(duì)高遷移率族蛋白1、腫瘤壞死因子-α和促血管生成素2的影響［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（34）：61-64.

［13］Finney SJ，Leaver SK，Evans TW，et al.Differences in lipopolysaccharideand lipoteichoic acid-induced cytokine/chemokine expression［J］.Intensive Care Med，2012，38（2）：324-332.

［14］Aronsohn A，Jensen D.Hepatobiliary manifestations of critically ill and postoperative patients［J］.Clin Liver Dis，2011，15（1）：183-197.

［15］李曉會(huì)，吳孟嬌，張麗娜，等.虎杖苷對(duì)小鼠膿毒癥模型ALT、AST、TNF-α及COX-2的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（2）：225-228.

［16］Ciecko-Michalska I，Szczepanek M，Cibor D，et al.Serum cytokine concentration as prognostic Factor in patients with alcoholic liver disease［J］. Przegl Lek，2006，63（5）：249-252.

［17］Lin S，Huang Z，Wang M，et al.Interleukin-6 as an early diagnostic marker for bacterial sepsis in patients with liver cirrhosis［J］.J Crit Care，2015，30 （4）：732-738.

［18］Bhogal HK，Sanyal AJ.The molecular pathogenesis of cholestasis in sepsis［J］.Front Biosci（Elite Ed），2013，5：87-96.

Value of tumor necrosis factor-α，interleukin-6 in liver function assessment of patients with sepsis

Cao Yan1，Ding Ning2（1.Department of Emergency，Hunan Provincial People′s Hospital，Changsha，Hunan 410005，China；2.Department of Emergency，Changsha Municipal Central Hospital，Changsha，Hunan 410004，China）

ObjectiveTo explore the applicable value of serum tumor necrosis factor-α（TNF-α）and interleukin-6（IL-6）levels on the liver function assessment in the patients with sepsis.MethodsTotally 83 cases of sepsis complicating liver function abnormality in the emergency department of our two hospitals from July 2013 to July 2015 were selected as the research subjects and divided into the mild group（26 cases），moderate group（30 cases）and severe group（27 cases）according to the liver function abnormality degree.Other contemporaneous 30 individuals undergoing the healthy physical examinations were selected as the control group.The serum TNF-α and IL-6 levels were detected in each group and its relationship with the liver function was analyzed.ResultsCompared with control group，the TNF-α and IL-6 levels in various sepsis groups were significantly increased withstatisticaldifference（P＜0.05）；with the liverfunction abnormalityag gravation，the serum TNF-αand IL-6l evels were progressively elevated，which had statistical difference among the mild，moderate and severe groups（P＜0.05）；serum TNF-α and IL-6 levels in the sepsis patients with liver function abnormality had positive correlation with seru mALT，AST and TBIL（P＜0.05），andnocorrelation with ALB（P＞0.05）.ConclusionSerum TNF-α and IL-6 levels are closely correlated with the degree of liver function abnormality，which can be used as the indicators for assessing the liver function.

Sepsis；Tumor necrosis factor-alpha；Interleukin 6；Alanine transaminase；Aspartate aminotransferases；Bilirubin；Serum albumin

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.014

A

1009-5519（2016）06-0842-03

曹彥（1981-），碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事膿毒癥方面的研究。

（2016-01-04）