林　修，江金鋒，陳閩明，林長江，金　霆（福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院：.急診科；.超聲科；.檢驗科，福建福州50009）

葉酸及其復(fù)方制劑對H型高血壓患者頸動脈粥樣硬化的影響*

林修1，江金鋒1，陳閩明1，林長江2，金霆3
（福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院：1.急診科；2.超聲科；3.檢驗科，福建福州350009）

目的探討葉酸及其復(fù)方制劑對H型高血壓患者頸動脈粥樣硬化的影響。方法選取2013年5～12月該院收治的住院或門診H型高血壓患者273例作為研究對象，隨機(jī)分為依那普利組（90例）、依那普利葉酸組（91例）和依那普利葉酸固定復(fù)方組（簡稱依葉組，92例）。以肱動脈介導(dǎo)的充血性血管內(nèi)徑變化率（FMD）評價血管內(nèi)皮功能，以頸動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）評價頸動脈粥樣硬化程度，觀察治療前及治療后6、12、24個月血壓、血清同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、FMD、IMT等指標(biāo)變化。結(jié)果治療后6個月依那普利葉酸組及依葉組患者Hcy、hs-CRP低于治療前及依那普利組，F(xiàn)MD高于治療前及依那普利組；隨著治療時間的增加依葉組患者上述指標(biāo)變化更加明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后24個月依葉組患者Hcy、hs-CRP、IMT低于依那普利葉酸組，F(xiàn)MD高于依那普利葉酸組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論依那普利葉酸固定復(fù)方制劑可更好地降低H型高血壓患者血清Hcy，改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生。

葉酸；動脈粥樣硬化；頸動脈；H型高血壓

2010年中國高血壓防治指南［1］指出，我國高血壓人群伴高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）比例較高，將該類伴高同型半胱氨酸血癥（Hcy＞10 μmol/L）的原發(fā)性高血壓定義為H型高血壓。大量動物及臨床研究表明，高Hcy與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，是動脈粥樣硬化性心、腦血管疾病的獨立危險因素［2-4］。頸動脈位置淺表，便于操作，通過彩色多普勒超聲測定頸動脈內(nèi)膜中層厚度（intimamedia thickness，IMT）可反映早期全身動脈粥樣硬化，已成為臨床試驗的常用觀察指標(biāo)。Hcy是體內(nèi)甲硫氨酸代謝途徑中形成的一種含硫氨基酸，屬甲硫氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，補(bǔ)充葉酸后Hcy可在亞甲基四氫葉酸還原酶的催化下轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸和四氫葉酸，從而達(dá)到降低血漿Hcy水平的目的。本研究通過比較葉酸及其不同添加方式對H型高血壓患者血清Hcy、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive c-reactive protein，hs-CRP）、血管內(nèi)皮功能、IMT的臨床療效差別，旨在為H型高血壓患者臨床診療提供理論依據(jù)及用藥參考。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象及隨機(jī)分組選取2013年5～12月本院內(nèi)科收治的住院或門診H型高血壓患者300例作為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為依那普利組、依那普利葉酸組和依那普利葉酸固定復(fù)方組（簡稱依葉組）。除外失聯(lián)及不配合者，最終納入研究對象273例，其中男160例，女113例；年齡40～85歲，平均（60.0±6.5）歲。依那普利組90例，依那普利葉酸組91例，依葉組92例。273例患者均簽署知情同意書。

1.1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù) 《中國高血壓防治指南》（2010年修訂版）H型高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：收縮壓大于或等于140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓大于或等于90 mm Hg，同時血清Hcy＞10 μmol/L。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠狀動脈造影或冠狀動脈血管造影檢查任何一支主要冠狀動脈狹窄大于50%。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）明確的繼發(fā)性高血壓；（2）嚴(yán)重并發(fā)心、腎功能不全和腦卒中；（3）伴瓣膜病、心肌病、糖尿病、外周血管疾病、結(jié)締組織疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性肺疾病、肝炎、惡性腫瘤等；（4）患有影響Hcy水平的疾病或正在服用影響Hcy水平的藥物。

1.2方法

1.2.1治療方法依那普利組在改善生活方式基礎(chǔ)上給予依那普利（北京恒泰祥和醫(yī)藥有限公司，批號：20130312）10 mg/d為基礎(chǔ)降壓，如2周后血壓仍高于140/ 90 mm Hg加用苯磺酸氨氯地平片（絡(luò)活喜，輝瑞公司，批號：20130218）5～10 mg/d，若2周后血壓仍不能達(dá)標(biāo)再加用氫氯噻嗪（常州制藥廠有限公司，批號：20130220）12.5 mg/d，直至血壓達(dá)標(biāo)；依那普利葉酸組在依那普利組治療基礎(chǔ)上每天加用葉酸0.8 mg；依葉組每天加用馬來酸依那普利葉酸片（10 mg/0.8 mg，深圳奧薩制藥有限公司，批號：13041811）。冠心病患者常規(guī)給予抗血小板、調(diào)脂等處理。

1.2.2觀察指標(biāo)于治療前及治療后6、12、24個月檢測尿常規(guī)、血清Hcy、血生化、hs-CRP、測量血壓及計算體質(zhì)量指數(shù)，同時進(jìn)行彩色多普勒超聲檢查雙側(cè)頸動脈及肱動脈介導(dǎo)的充血性血管內(nèi)徑變化率（flow-medicateddilatation，F(xiàn)MD）。檢查當(dāng)天禁飲咖啡、濃茶和吸煙，且空腹。

1.2.3血壓測定采用進(jìn)口歐姆龍電子血壓計，規(guī)定在采血前測量，測量前安靜休息3～5 min，測坐位右上臂血壓，重復(fù)測3次取平均值。復(fù)查時采用相同電子血壓計，以保證結(jié)果的可比性。

1.2.4IMT檢測采用西門子OMNIA彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7.5 MHz，采用二維B超顯像?；颊呷∑脚P位，頭偏向非檢查側(cè)，充分暴露頸部。從頸動脈鎖骨上開始探查，向上逐漸連續(xù)觀察并測量頸總動脈（頸動脈球部近心端1 cm）內(nèi)膜中層厚度。超聲波通過頸總動脈后壁時出現(xiàn)2條聲波界面。第1條為內(nèi)膜與腔內(nèi)血液的分界面，第2條界面為內(nèi)層與外膜的分界面，2層聲波界面之間的低回聲帶即為IMT。每側(cè)測量3次，兩側(cè)取平均值，分辨率為0.1 mm。

1.2.5肱動脈介導(dǎo)的FMD檢測參照Corretti等［5］的方法，采用美國GE公司LOGIQ7彩超診斷系統(tǒng)、7 MHz線陣探頭。由有經(jīng)驗的B超醫(yī)生在不了解分組情況下進(jìn)行檢測，患者取仰臥位，以右側(cè)離肘關(guān)節(jié)5 cm處肱動脈血管段為靶血管，二維成像顯示肱動脈內(nèi)徑。心室舒張末期（即同步心電圖R波時）測量肱動脈內(nèi)徑（D1）。隨后縛一寬度為12.5 cm袖帶迅速加壓至250 mm Hg持續(xù)5 min，再迅速減壓至0 mm Hg，減壓后1 min測定肱動脈內(nèi)徑（D2）。FMD=［（D2-D1）/D1］×100%，以FMD評價血管內(nèi)皮功能，F(xiàn)MD越大，表明血管內(nèi)皮功能越好。

1.2.6血清Hcy檢測 采血前3 d避免進(jìn)食高蛋白、高脂肪食物，采血前空腹12 h，采集5 mL靜脈血，3 000 r/min離心10 min后取上清液，凍存于-20℃，采用循環(huán)酶法，BS-120全自動生化分析儀為深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)，試劑盒由福州科慧樂生物技術(shù)有限公司提供，具體操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.2.7隨訪定期隨訪，密切跟蹤2年。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以s表示，組間比較采用t檢驗、方差分析，采用LSD進(jìn)行兩兩比較；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1三組患者治療前一般資料比較三組患者治療前在年齡、性別、吸煙、飲酒、體質(zhì)量指數(shù)、血壓水平、血生化、FMD、IMT等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1　三組患者治療前一般資料比較

2.2三組患者治療前后主要相關(guān)指標(biāo)比較治療后各組患者收縮壓、舒張壓均明顯下降，與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但各組患者下降幅度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后6個月依那普利葉酸組及依葉組患者Hcy、hs-CRP低于治療前及依那普利組，F(xiàn)MD高于治療前及依那普利組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；隨治療時間增加依葉組患者主要相關(guān)指標(biāo)變化更加明顯，治療后24個月依葉組患者Hcy、hs-CRP、IMT下降幅度大于依那普利葉酸組，F(xiàn)MD改善程度大于依那普利葉酸組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。各組治療前后體質(zhì)量指數(shù)、血糖、尿酸、低密度脂蛋白等改變比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2　三組患者治療前后主要相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2　三組患者治療前后主要相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與依那普利組同時間點比較，bP＜0.05；與依那普利葉酸組同時間點比較，cP＜0.05。

組別依那普利組（n = 9 0）治療前治療6個月治療1 2個月治療2 4個月依那普利葉酸組（n = 9 1）治療前治療6個月治療1 2個月治療2 4個月依葉組（n = 9 2）治療前治療6個月治療1 2個月治療2 4個月收縮壓（m m H g）舒張壓（m m H g）　H c y （m m o l / L）　h s -C R P （m m o l / L）　F M D （%）　I M T （m m ）1 4 9 . 3 ± 6 . 5 1 2 2 . 4 ± 6 . 0a1 2 1 . 2 ± 7 . 5a1 2 0 . 2 ± 7 . 0a9 8 . 5 ± 6 . 5 7 6 . 5 ± 6 . 0a7 4 . 5 ± 5 . 5a7 3 . 5 ± 5 . 0a1 4 . 2 ± 2 . 6 1 5 . 0 ± 3 . 1 1 4 . 8 ± 2 . 5 1 4 . 5 ± 2 . 9 3 . 1 5 ± 0 . 8 0 4 . 1 2 ± 0 . 7 5 4 . 1 3 ± 0 . 7 8 4 . 1 0 ± 0 . 7 0 6 . 1 5 ± 1 . 3 0 6 . 1 0 ± 1 . 2 5 6 . 1 2 ± 1 . 3 0 6 . 1 5 ± 1 . 2 2 1 . 5 3 ± 0 . 1 5 1 . 5 0 ± 0 . 1 0 1 . 5 2 ± 0 . 1 2 1 . 5 5 ± 0 . 1 0 1 5 0 . 4 ± 5 . 5 1 2 0 . 4 ± 6 . 5a1 1 9 . 6 ± 5 . 5a1 1 9 . 4 ± 6 . 0a9 9 . 4 ± 5 . 9 7 5 . 4 ± 6 . 2a7 6 . 2 ± 5 . 4a7 4 . 4 ± 5 . 6a1 4 . 0 ± 2 . 3 1 1 . 0 ± 2 . 5ab9 . 2 ± 2 . 8ab9 . 0 ± 2 . 1ab3 . 1 3 ± 0 . 7 5 3 . 5 3 ± 0 . 7 5ab3 . 2 0 ± 0 . 6 5ab3 . 1 0 ± 0 . 5 5ab6 . 1 0 ± 1 . 2 5 9 . 1 0 ± 1 . 0 5ab9 . 8 0 ± 1 . 3 5ab1 0 . 0 5 ± 1 . 3 5ab1 . 5 2 ± 0 . 1 3 1 . 5 4 ± 0 . 1 5 1 . 4 9 ± 0 . 1 8 1 . 3 0 ± 0 . 1 5ab1 5 1 . 0 ± 6 . 3 1 2 1 . 4 ± 5 . 5a1 2 0 . 6 ± 5 . 6a1 1 9 . 3 ± 5 . 0a1 0 0 . 5 ± 5 . 5 7 6 . 5 ± 4 . 0a7 5 . 8 ± 6 . 5a7 4 . 0 ± 4 . 5a1 4 . 2 ± 2 . 8 1 0 . 2 ± 2 . 8ab7 . 6 ± 2 . 2abc6 . 5 ± 2 . 5abc3 . 1 0 ± 0 . 7 0 3 . 5 5 ± 0 . 6 5ab2 . 8 3 ± 0 . 5 5abc2 . 8 5 ± 0 . 4 0abc6 . 1 3 ± 1 . 3 5 9 . 0 5 ± 1 . 2 5ab1 0 . 1 3 ± 1 . 2 0ab1 3 . 5 0 ± 1 . 4 5abc1 . 5 5 ± 0 . 1 0 1 . 5 2 ± 0 . 1 2 1 . 5 0 ± 0 . 1 4 1 . 1 7 ± 0 . 1 2abc

2.3三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較三組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，依那普利組患者中出現(xiàn)輕度干咳2例，依葉組患者中出現(xiàn)輕度干咳1例，均給予對癥處理后繼續(xù)參與后續(xù)治療。

3　討　論

高同型半胱氨酸血癥已成為繼高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、肥胖等因素后動脈粥樣硬化的又一獨立危險因子［6-8］，高Hcy對血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管彈力膜斷裂及紊亂，刺激血管平滑肌細(xì)胞過度增殖，與氧化的血脂協(xié)同作用，共同促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。同時國外研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy還增加血液中血小板的聚集性和黏附性，導(dǎo)致局部一氧化氮釋放減少，血栓素、內(nèi)皮素水平明顯增高，這些因素共同促進(jìn)血栓的形成，導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心、腦血管事件的發(fā)生［9］。因此，對H型高血壓在降低血壓的同時必須降低Hcy水平，而降低Hcy水平最有效、安全的辦法是補(bǔ)充葉酸。國內(nèi)外研究表明，每天服用0.8 mg葉酸已基本達(dá)到最大限度地降低Hcy水平的效果，進(jìn)一步加大葉酸用量并不能帶來更大的獲益，該劑量被證實為H型高血壓減少腦卒中的最佳劑量［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，同樣每天服用0.8 mg葉酸，但服用葉酸復(fù)方固定制劑（依葉）無論在降低Hcy、hs-CRP水平，還是改善血管內(nèi)皮功能方面均優(yōu)于依那普利葉酸自由聯(lián)合組，隨著治療時間的增加，上述變化更加明顯。究其原因，高血壓患者需終身服藥治療，患者依從性對控制血壓及防治靶器官損害非常重要，患者依從性與服用降壓藥次數(shù)呈反比，單片復(fù)方制劑由于配伍合理，減少了患者服藥次數(shù)，明顯提高了患者依從性。國內(nèi)學(xué)者孫寧玲等［11］研究發(fā)現(xiàn)，依葉治療H型高血壓療效優(yōu)于依那普利葉酸自由聯(lián)合組，組間相對有效率提高了22.3%，與本研究結(jié)果一致。

目前，有研究表明，炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，而hs-CRP作為機(jī)體慢性炎癥的敏感指標(biāo)，從早期誘導(dǎo)內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)、促進(jìn)白細(xì)胞遷移，到后期參與低密度脂蛋白的攝取及通過激活補(bǔ)體等途徑共同參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，無論何種方式添加葉酸治療后hs-CRP均較治療前明顯下降，推斷葉酸抗動脈粥樣硬化作用除通過降低血清Hcy水平外潛在機(jī)制可能為抗氧化應(yīng)激作用。國內(nèi)孟麗琴等［13］研究發(fā)現(xiàn)，葉酸能明顯抑制人單核細(xì)胞還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性，進(jìn)而抑制單核細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生，從而降低局部和全身炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，治療后12、24個月依葉組患者h(yuǎn)s-CRP水平明顯低于依那普利葉酸組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），還是由于依葉組是復(fù)方固定制劑，與提高了患者依從性有關(guān)。

血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化性心、腦血管疾病發(fā)生及發(fā)展的始動環(huán)節(jié)，是動脈粥樣硬化最早期表現(xiàn)，血管內(nèi)皮功能檢測通過高分辨率彩色多普勒超聲檢測FMD來完成，葉酸通過降低血清Hcy水平、抗氧化應(yīng)激改善血管內(nèi)皮功能［14-15］。頸動脈是動脈粥樣硬化早期好發(fā)部位，且顱外段位置表淺，易于探查，當(dāng)血管形態(tài)出現(xiàn)變化時IMT可真實反映出來，但血管內(nèi)皮功能改變往往出現(xiàn)在血管形態(tài)改變之前。本研究也證實了該結(jié)論，治療后6個月依葉組及依那普利葉酸組患者血管內(nèi)皮功能已明顯優(yōu)于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但此時各組患者IMT未見明顯降低，直到24個月后依葉組及依那普利葉酸組患者IMT才較治療前明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

依葉是依那普利與葉酸復(fù)方固定制劑，是2010年中國高血壓指南推薦的H型高血壓基礎(chǔ)用藥，本研究發(fā)現(xiàn)，固定復(fù)方制劑——依葉能更好地降低H型高血壓患者血清Hcy水平，改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)，從而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生。

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Influence of folic acid and its compound preparations on carotid atherosclerosis in H-type hypertension patients*

Lin Xiu1，Jiang Jinfeng1，Cheng Minming1，Lin Changjiang2，Jin Ting3（1.Department of Emergency；2.Department of Ultrasound；3 Department of Clinical Laboratory，Affiliated Fuzhou Municipal First Hospital of Fujian Medical University，F(xiàn)uzhou，F(xiàn)ujian350009，China）

ObjectiveTo investigate the influence of folic acid and its compound preparations on carotid atherosclerosis in H-type hypertension patients.MethodsTotally 273 outpatients or inpatients with H-type hypertensions in our hospital from May to December 2013 were selected as the research subjects and randomly divided into the enalaprilat group（90 cases），enalaprilat folic acid group（91 cases）and enalaprilat folic acid fixed compound group（92 cases）.The congestive vascular diameter change rate（FMD）mediated by brachial artery was used to evaluate the vascular endothelial function.The carotid intima media thickness （IMT）was used to evaluate the atherosclerosis degree.Then the changes of blood pressure，homocysteine（Hcy），hs-CRP，F(xiàn)MD and IMT were observed before treatment and at 6，12，24 months after treatment.ResultsThe Hcy and hs-CRP levels after 6-month treatment in the enalaprilat folic acid group and enalaprilat folic acid fixed compound group were lower than before treatment and those in the enalaprilat group，while the FMD level was higher before treatment and that in the enalaprilat group；with the treatment time increase，the changes of above indicators were more obvious，the differences were statistically significant（P＜0.05）；the Hcy，hs-CRP and IMT levels after 24-month treatment in the enalaprilat folic acid fixed compound group were lower than those in the enalaprilat folic acid group，while the FMD level was higher than that in enalaprilat folic acid group with statistically significant difference（P＜0.05）.ConclusionThe enalapril and folic acid fixed compound preparation may better reduce the serum Hcy level，improve the vascular endothelial function，inhibit the inflammatory reaction，thus delay the occurrence of atherosclerosis.

Folic Acid；Atherosclerosis；Carotid Arteries；H-type hypertension

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.06.006

A

1009-5519（2016）06-0817-03

福建省福州市科技項目（2013-S-122-3）。

林修（1968-），主任醫(yī)師，主要從事心血管急診的研究。

（2015-12-17）