方躍華，王安平，陳如花

（福建醫(yī)科大學附屬福州市第一醫(yī)院檢驗科，福建 福州350009）

終末糖基化終產(chǎn)物在心衰合并睡眠呼吸暫停綜合征中的影響

方躍華，王安平，陳如花

（福建醫(yī)科大學附屬福州市第一醫(yī)院檢驗科，福建 福州350009）

目的高遷移率族蛋白1（High-mobility group box-1，HMGB1）是終末糖基化終產(chǎn)物受體（Receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）的配體。HMGB1通過與RAGE相互作用對心功能不全的影響已被證實。睡眠呼吸暫停綜合征（Sleep apnea syndrome，SAS）以慢性間歇性缺氧引起炎癥反應(yīng)，加劇心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。研究旨在評估心力衰竭（Heart failure，HF）合并SAS患者血清HMGB1水平以及SAS對心力衰竭的影響。方法 我們共檢測了165（男性141例，年齡62.88± 10.77）例患者的血清HMGB1、高敏C反應(yīng)蛋白（High-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）和前腦鈉素氨基末端肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），同時采用經(jīng)胸超聲心動圖評估患者的左室結(jié)構(gòu)和功能。其中，68例診斷為心力衰竭合并SAS，另外70例診斷為單純性心力衰竭，其余27例作為對照。結(jié)果 心衰患者血清HMGB1、hsCRP和NT-proBNP水平及紐約心臟學會（New York Heart Association，NYHA）功能分級明顯較對照組高（P＜0.001），心衰患者的左室收縮末和舒張末內(nèi)徑較對照組增加（P＜0.001），而射血分數(shù)比對照組明顯減少（P＜0.001）；此外，心力衰竭合并SAS患者的血清HMGB1、hs-CRP水平較單純性心力衰竭患者升高（P=0.011；P=0.017）；心衰患者血清HMGB1水平與NT-proBNP和hsCRP水平呈正相關(guān) （分別為γ=0.622；γ=0.682）。多因素回歸分析顯示HMGB1是心力衰竭發(fā)病的獨立危險因素。結(jié)論 血清HMGB1、hs-CRP、NT-proBNP水平在心力衰竭時升高，心力衰竭合并SAS時HMGB1升高尤為顯著，且HMGB1是心力衰竭發(fā)病的獨立危險因素。因此，HMGB1是SAS影響心力衰竭發(fā)病及進展的關(guān)鍵因素。

高遷移率族蛋白1；心力衰竭；睡眠呼吸暫停綜合征

高遷移率族蛋白1（HMGB1）是一種細胞核DNA結(jié)合蛋白，壞死細胞被動釋放和激活后的免疫細胞主動分泌［1］。近期HMGB1被證實是終末糖基化終產(chǎn)物受體 （RAGE）的配體［2，3］，HMGB1和RAGE結(jié)合促進受體的脫落［4］。其信號經(jīng)RAGE可激活炎癥通路和強化細胞氧化應(yīng)激，導致了大量的炎性因子產(chǎn)生和粘附分子的表達增加［3］。HMGB1水平不僅與大鼠的缺血再灌注損傷相關(guān)，而且與糖尿病患者冠狀動脈疾病的發(fā)病也有關(guān)［2，5］，同時HMGB1還參與心肌梗死后的炎癥應(yīng)答和左室重構(gòu)［6］。另一方面，低水平的HMGB1有利于心肌的生物學特性，能吸引干細胞局部定殖使得心肌細胞再生和分化［7，8］，促進血管生成，改善心肌的運動功能和心肌梗死后的遠期生存［9］。已證實向心肌內(nèi)注射HMGB1可引起低度炎癥，可改善心肌梗死后的心室重塑，起到延緩心力衰竭進展的作用［10］。

睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）是臨床上常見的重要慢性睡眠呼吸疾病。SAS以睡眠中反復(fù)的呼吸停止和低通氣為主要表現(xiàn)，可造成夜間反復(fù)的胸內(nèi)負壓增高、CO2潴留、酸中毒和低氧血癥，從而引起夜間的反復(fù)覺醒、神經(jīng)內(nèi)分泌功能的紊亂，如兒茶酚胺、腎素、醛固酮、血管加壓素、心房利鈉肽均有不同程度的增加，并對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生相應(yīng)的負性影響［11］。慢性間歇性缺氧可激活促炎轉(zhuǎn)錄因子的表達，如核因子NF-KB和激活蛋白-1等，激活炎癥細胞，同時促進其下游的炎癥介質(zhì)的表達，引起慢性炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、內(nèi)皮損傷及一氧化氮釋放減少［12-14］，而這些病理生理變化顯著增加高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭和卒中的發(fā)病率和病死率［15-18］。

近十年的研究已證實心肌功能障礙與心肌局部炎癥有密切聯(lián)系，細胞因子的過度產(chǎn)生，導致心臟纖維組織增多，局部炎癥激活和炎性產(chǎn)物的增加，在心力衰竭的進展中具有明顯作用［19］。近期研究證實HMGB1不僅在SAS慢性間歇性缺氧所致的炎癥反應(yīng)中起作用［20］，而且還參與了心力衰竭發(fā)病和心力衰竭合并糖尿病發(fā)病的過程［21］?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，我們假設(shè)血清HMGB1水平不僅作為生物標志物，同時亦影響SAS患者心力衰竭的進展。我們推測心力衰竭程度與血清HMGB1水平存在等級關(guān)系，而單純心力衰竭與心力衰竭合并SAS兩種狀態(tài)的血清HMGB1亦有所不同。因此我們檢測對照組、單純心力衰竭、心力衰竭合并SAS患者的血清，評估三組人群血清HMGB1、高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、前腦鈉素氨基末端肽（NT-proBNP）水平及與心衰程度相關(guān)性。

1　材料與方法

1.1研究人群本研究入選了68例心力衰竭合并SAS的患者（年齡63.6±11.5歲，男性58例），70例單純心力衰竭的患者（年齡61.9±10.0歲，男性60例），以及27例對照組。入選時間從2015年1月至2016年2月，患者均來自于我院門診及病房。收縮性心衰的診斷是按歐洲心臟病學會指南為依據(jù)，患者有明顯的心衰癥狀或體征，同時經(jīng)超聲評估左室射血分數(shù) （Left ventricular ejection fraction，LVEF）≤45%。睡眠呼吸暫停綜合征的診斷是經(jīng)多導睡眠圖監(jiān)測每晚7h睡眠過程中呼吸暫停反復(fù)發(fā)作30次以上或者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù) （AHI）≥5 次/小時并伴有嗜睡等臨床癥狀。呼吸暫停是指睡眠過程中口鼻呼吸氣流完全停止10s以上；低通氣是指睡眠過程中呼吸氣流強度（幅度）較基礎(chǔ)水平降低50%以上，并伴有血氧飽和度較基礎(chǔ)水平下降≥4%。睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)是指每小時睡眠時間內(nèi)呼吸暫停加低通氣的次數(shù)。對照組的入選需經(jīng)超聲心動圖、多導睡眠監(jiān)測、冠狀動脈造影證實，排除左室收縮功能異常、SAS及患有顯著冠狀動脈疾病。高血壓的診斷依據(jù)是收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg。糖尿病的診斷依據(jù)是美國糖尿病學會標準：2次空腹血糖濃度≥7.0mmol/L，或者具有糖尿病癥狀同時餐后血糖濃度≥11.1mmol/L，或者在75g葡萄糖負荷攝入后2h血糖濃度≥11.1mmol/L，或者已在服用口服降血糖藥物或腸外胰島素。為避免混入其他可能影響研究的因素，研究開始就排除有病毒性心肌炎病史、肥厚性心肌病、原發(fā)性心臟瓣膜病、肺心病、慢性病毒或細菌感染、腫瘤以及患有免疫疾病的患者。

詳細記錄患者的人口統(tǒng)計學資料，臨床表現(xiàn)以及合并用藥史，評估患者的紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級，采用經(jīng)胸超聲心動圖評估患者心力衰竭的嚴重度。

1.2實驗室檢測患者空腹時進行外周靜脈采血?？崭寡?，尿素氮，肌酐，尿酸，總膽固醇，甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇，hs-CRP檢測采用美國貝克曼AU5821分析儀，試劑采用日本積水醫(yī)療株式會社。糖化血紅蛋白檢測采用美國伯樂VARIANTⅡ分析儀及配套試劑盒。NT-proBNP檢測采用羅氏電化學發(fā)光E602分析儀及配套免疫試劑盒 （Roche Diagnostics）。血清HMGB1濃度的檢測應(yīng)用酶聯(lián)免疫化驗試劑盒（HMGB1 human ELISA kit；Shino-Test Corporation，Tokyo，Japan）按說明書進行。HMGB1的檢測精度為0.2ng/ml，批次間變異系數(shù)＜10%。實驗過程均嚴格按照標準實驗室技術(shù)操作規(guī)程操作。

1.3超聲心動圖檢測經(jīng)胸二維超聲心動圖檢測分別使用Hewlett-Packard Sonos 2500（Hewlett-Packard，San Diego，CA，USA）或GE Vivid-7 system （General Electric Vingmed Sound AS，Horton，Norway）配備2.5或1.7～3.4MHz換能器。圖像獲得是靜息下病人左側(cè)臥位時呼氣末圖像。左室舒張末和收縮末容量的檢測是根據(jù)美國超聲心動圖學會建議的雙平行Simpson方法，同時計算左室射血分數(shù)。以三個連續(xù)心動周期的平均值作為記錄。

1.4多導睡眠監(jiān)測多導睡眠監(jiān)測使用Somté PSG （Somte PSG system，Compumedics，AUS）監(jiān)測受試者夜晚7h睡眠過程中呼吸暫停反復(fù)發(fā)作的次數(shù)并記錄睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)。

本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會的審核并同意，所有參與研究的受試者均簽署知情同意書。

2　結(jié)果

心力衰竭患者與對照組比較，人口統(tǒng)計學資料的性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙未見差異；實驗室檢測中空腹血糖、糖化血紅蛋白、腎功能、血脂未見差異；合并用藥中血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、他汀類藥物未見差異，心力衰竭患者應(yīng)用β受體阻滯劑、利尿劑、洋地黃類、阿司匹林較對照組多（見表1）。

相對于對照組，心力衰竭患者的血清HMGB1 （20.12±15.38 vs 0.92±0.77ng/ml；P＜0.001）、NT-proBNP（1892.5±2332.1 vs 80.6±25.1pg/ml；P＜0.001）、hsCRP（1.80±1.12 vs 0.55±0.36mg/L；P＜0.001）水平明顯升高；左室收縮末內(nèi)徑（46.8±9.2 vs 25.2±6.0mm；P＜0.001）、左室舒張末內(nèi)徑（65.6±4.9 vs 50.6±3.2mm；P＜0.001）明顯增大，而左室射血分數(shù)（32.2±5.8 vs 62.4±8.2%；P＜0.001）明顯降低；同時心力衰竭患者的NYHA心功能分級明顯較對照組差（P＜0.001）。其中，心力衰竭合并SAS患者的血清HMGB1（24.91±17.98 vs 12.92±10.99ng/ml；P= 0.011）和hsCRP（2.02±1.25 vs 1.28±0.72mg/L；P= 0.017）水平較單純心力衰竭患者明顯升高；左室舒張末內(nèi)徑（66.5±7.8 vs 61.2±3.6mm；P=0.021）明顯增大（見表1、圖1）。心力衰竭患者的血清HMGB1水平與NT-proBNP（γ=0.622；P＜0.001）和hs-CRP （γ=0.682；P＜0.001）水平呈正相關(guān)（見圖2）。

圖1　單純心衰、心衰合并SAS與對照組血清高遷移率族蛋白1（HMGB1）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、前腦鈉素氨基末端肽（NT-proBNP）水平的比較。Control=對照組，non SAS=單純心力衰竭組，SAS=心力衰竭合并睡眠呼吸暫停綜合征組。

采用單因素條件logistic回歸分析，對傳統(tǒng)的心血管危險因素進行校正，結(jié)果顯示血尿酸、甘油三酯、血尿素氮可能是影響心力衰竭發(fā)病的危險因素。采用backward多因素條件logistic回歸分析，將血尿酸、甘油三酯、血尿素氮、hsCRP、NT-proBNP和HMGB1等帶入多因素logistic回歸模型，選擇Backward conditional方法進行分析，結(jié)果顯示HMGB1［（OR=1.120，95%CI（1.082～1.156）；P= 0.001）］是心力衰竭發(fā)病的獨立危險因素（見表2）。

表1　心力衰竭患者與對照組的臨床基線資料

圖2　心衰患者血清高遷移率族蛋白1（HMGB1）水平與高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）和前腦鈉素氨基末端肽（NT-proBNP）水平的相關(guān)性及其分布。

3　討論

雖然近期研究發(fā)現(xiàn)血清HMGB1水平升高，不僅見于中重度SAS患者［20］，而且與心力衰竭的發(fā)病和進展亦有關(guān)［21］。但是尚未有研究評估單純心力衰竭與心力衰竭合并SAS兩者的血清HMGB1水平，及HMGB1在心力衰竭合并SAS中的作用是否影響心力衰竭的發(fā)病和進展。

表2　SAS患者合并心力衰竭發(fā)病的回歸分析

HMGB1，是基因表達的細胞內(nèi)調(diào)節(jié)器，同時也是RAGE的配體，目前已證實參與炎癥反應(yīng)，敗血癥，動脈粥樣硬化以及再灌注損傷［1］。然而，HMGB1在體內(nèi)的病理作用仍然是有爭論的。Andrassy等發(fā)現(xiàn)在鼠的缺血再灌注模型中HMGB1的干預(yù)可導致促炎作用和心功能的惡化，而HMGB1拮抗劑明顯減少損傷［2］。相反的，Takahashi等的實驗證實在心梗模型的鼠心肌內(nèi)注射HMGB1可明顯減弱局部炎癥和纖維化，進而改善心功能［10］。HMGB1的這種有益作用也得到了Limana等人和Kitahara等人實驗的支持［8，9］；前者顯示通過測定心肌c-kit+細胞增殖和分化能力證實外源性HMGB1的干預(yù)能促進心肌的再生［8］；后者顯示心梗后血管增生、心功能和生存率方面得到改善［9］。

我們的研究提示心力衰竭和HMGB1存在正相關(guān)，與HMGB1的有害作用相一致。在研究中HMGB1與臨床嚴重度和心衰惡化事件的發(fā)生呈平行關(guān)系。對于上述心衰中HMGB1作用機制的差異目前仍然不清楚，但是不同研究中所應(yīng)用的不同實驗條件可能是造成結(jié)果具有差異的原因。在本研究中，入組的心力衰竭患者者具有不同病因，其病程大多超過6個月，與實驗條件嚴格控制下的動物模型或細胞實驗相比存在差異。在缺血再灌注條件下，大量的氧自由基產(chǎn)物引起彌漫性的心肌損傷是主要的病理生理機制，同時在小鼠的心梗模型中持續(xù)性的心肌缺血是最主要的刺激10。不同研究的最終結(jié)果可能會不同，這有賴于HMGB1和眾多其他發(fā)揮不同作用的因素聯(lián)合發(fā)病的機制。然而在活體HMGB1的濃度和分布與先前報道的研究是大相徑庭的，可能是造成結(jié)果懸殊的原因之一。

我們在研究中發(fā)現(xiàn)心力衰竭合并SAS患者的血清HMGB1較單純心力衰竭患者升高，提示以慢性間歇性缺氧為主要表現(xiàn)的SAS所致神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、血管舒縮調(diào)節(jié)障礙、氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)釋放激活可能影響HMGB1在循環(huán)和局部組織的表達水平，出現(xiàn)血清HMGB1水平的升高，隨后HMGB1與RAGE的相互作用通過多種途徑加劇了心肌細胞的損傷和心臟結(jié)構(gòu)的重塑，導致心臟舒縮功能異常的發(fā)生和心力衰竭的進展。近期研究證實不伴有其它心血管疾病的單純SAS患者血清HMGB1水平較健康受試者明顯升高，而且這些患者還同時伴有內(nèi)皮功能障礙［20］。慢性間歇性缺氧造成內(nèi)皮細胞損傷，引起局部組織炎癥介質(zhì)的表達增加和激活。受損的內(nèi)皮細胞被動釋放HMGB1，局部炎癥可以募集單核巨噬細胞，免疫細胞在炎癥介質(zhì)的作用下主動分泌HMGB1，兩者均增加了細胞外HMGB1水平，而細胞外的HMGB1又可以刺激細胞表達炎性細胞因子，該循環(huán)將導致廣泛而持續(xù)的炎癥反應(yīng)，作為主要靶器官的心血管系統(tǒng)受損最明顯，加劇高血壓、動脈粥樣、心力衰竭的發(fā)病和進展［1］。值得關(guān)注的是，除外HMGB1炎癥通路的激活對心力衰竭的影響，HMGB1對心力衰竭的作用機制可能與影響RAGE相關(guān)蛋白產(chǎn)物的調(diào)節(jié)也有關(guān)。研究顯示心力衰竭患者血清中RAGE裂解片段（cRAGE）表達升高，而內(nèi)源性分泌RAGE（esRAGE）表達減少。HMGB1和其他炎癥因子可誘導金屬蛋白酶降解RAGE，cRAGE可能參與嚴重炎癥反應(yīng)相關(guān)的病理生理變化，cRAGE增加提示炎癥反應(yīng)過度激活和細胞外基質(zhì)重塑。esRAGE被認為能清除終末糖基化終產(chǎn)物和一些炎癥因子，起到改善內(nèi)皮功能的作用，HMGB1水平的升高能抑制esRAGE的表達，降低其保護血管的作用［21］。

綜合分析，目前的發(fā)現(xiàn)說明SAS通過慢性間歇性缺氧的病理生理變化能影響機體HMGB1的表達，而HMGB1影響心力衰竭發(fā)病和進展的作用機制可能是：⑴參與激活炎癥通路，導致炎癥因子大量釋放，炎癥反應(yīng)失去控制；⑵影響RAGE相關(guān)蛋白產(chǎn)物的調(diào)節(jié)，破壞局部組織損傷和保護因素的平衡。兩者共同影響心力衰竭的進展和嚴重程度。血清HMGB1水平在心力衰竭合并SAS患者中升高尤為顯著，而這些患者更易在隨訪過程中因心衰再入院。這些發(fā)現(xiàn)均提示SAS與心力衰竭的進展或嚴重程度密切相關(guān)，而HMGB1在SAS影響心力衰竭發(fā)病及進展中的作用十分關(guān)鍵。由于研究只涉及患者循環(huán)中HMGB1水平的變化，并未進行細胞分子水平的研究，所以HMGB1影響合并SAS患者的心力衰竭的作用機制仍不十分清楚。在伴或不伴SAS的心力衰竭患者中血清HMGB1的表達水平存在明顯差異，這提示SAS對心力衰竭進展的影響與HMGB1有關(guān)。

研究局限

首先，本研究主要是橫斷面的研究，而且由于事件累積太少所致后續(xù)數(shù)據(jù)意義不大，因此只能發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。由于研究設(shè)計，無法進行預(yù)測和因果推論。其次，雖然受試者的數(shù)據(jù)體現(xiàn)了差異且符合原來的假設(shè)，但是樣本量相對來說較少，而且需要大規(guī)模的前瞻性研究來證實HMGB1和相關(guān)蛋白與心力衰竭的相關(guān)性及其預(yù)測價值，以及SAS對HMGB1的影響是否加劇心力衰竭。第三點，即便有確實的意義，這種相關(guān)的重要性有待探索，而且可能存在的變量間相互作用并未檢測；很重要的是未檢測舒張功能。第四點，所有心衰患者均是中國人，所以不能確定研究結(jié)果是否能適用于其他種族人群。然而，新的標志物被發(fā)現(xiàn)，與其他可能的病理機制相關(guān)，是該領(lǐng)域的新突破。

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The influence of advanced glycation endproducts on heart failure with sleep apnea syndrome

FANG Yuehua，WANG Anping，CHEN Ruhua.Department of Laboratory Medicine，F(xiàn)irst Affiliated Fuzhou Hospital，F(xiàn)ujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350009，China.

Objective High-mobility group box-1（HMGB1）is a ligand for the receptor of advanced glycation endproducts （RAGE）.It has been confirmed that the interaction of HMGB1 with RAGE influence cardiac dysfunction.Sleep apnea syndrome （SAS）induces inflammation by the pathophysiology of chronic intermittent hypoxia，it exacerbates the incidence and development of cardiovascular disease.The study aimed to assess the serum levels of HMGB1 in patients with heart failure（HF）and SAS，while to explore the association between SAS and heart failure.Methods We assayed serum levels of HMGB1，high-sensitivity C-reactive protein（hsCRP）and N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP），and assessed left ventricular structure and function in 68 SAS and 70 non-SAS patients compined with chronic HF.Of the total 27 normal subjects served as normal controls. Results the levels of Serum HMGB1，hsCRP and NT-proBNP，left ventricular end-diastolic and end-systolic diameters，and New York Heart Association functional（NYHA）class were higher and，in contrast，left ventricular ejection fraction lower in HF patients than those in subjects without HF（for all；P＜0.001），while higher levels of HMGB1 and hsCRP in SAS HF vs.non-SAS HF patients （P=0.011 and P=0.017，respectively）.For HF patients-with or without SAS-HMGB1 levels correlated positively with NT-proBNP and hsCRP values（γ=0.622，γ=0.682，all P＜0.001）.Multivariable regression analysis revealed that HMGB1 was the independent risk factor in HF patients with or without SAS.Conclusion The levels of serum HMGB1，hs-CRP and NT-proBNP were increased in heart failure，and HMGB1 was significantly elevated in heart failure patients with SAS，and HMGB1 was an independent risk factor for heart failure.Therefore，HMGB1 is the key factor that affects the incidence and progression of heart failure in SAS.

High-mobility group box-1；Heart failure；Sleep apnea syndrome

R541.6

A

1674-1129（2016）04-0416-06

10.3969/j.issn.1674-1129.2016.04.003

方躍華，女，1975年11月出生，本科，學士學位，主管檢驗師，在職研究生在讀。

（2016-05-19；

2016-07-06）