杜超（國家知識產(chǎn)權局專利局專利審查協(xié)作河南中心，河南　鄭州　450002）

專利導航

兩親性嵌段共聚物自組裝領域?qū)＠夹g綜述

杜超
（國家知識產(chǎn)權局專利局專利審查協(xié)作河南中心，河南鄭州450002）

本文通過對兩親性嵌段共聚物自組裝領域?qū)＠墨I的檢索統(tǒng)計分析，研究了兩親性嵌段共聚物自組裝領域的專利申請趨勢、專利申請人及其類型進行了統(tǒng)計分析，并重點對兩親嵌段共聚物自組裝體系的主要技術分支進行了詳細的梳理、介紹。

兩親性；嵌段共聚物；自組裝；膠束；親水；疏水

1　引言

兩親性嵌段共聚物聚合物是指分子鏈中同時含有親水鏈段和疏水鏈段的聚合物，這類聚合物對具有不同性質(zhì)的兩相（通常指水相與油相，或具有不同極性的兩相）都具有一定親和性，因而表現(xiàn)出豐富的相行為，利用此特性，可在選擇性溶劑中誘導嵌段聚合物進行組裝，形成結構有序、形態(tài)多樣的聚合物膠束。自有研究報道采用一系列兩親嵌段共聚物（固定成核鏈段長度不變，只改變成殼鏈段鏈長）可在選擇性溶劑中自組裝得到一系列形態(tài)各異的聚集體［1］以來，開啟了兩親聚合物自組裝研究的序幕，隨后大量的文獻和專利相繼報道了由嵌段共聚物組裝得到的各種形態(tài)的膠束，有球狀、棒狀、囊泡等多種有序結構。如圖1所示：

經(jīng)典的選擇性溶劑法制備的兩親性嵌段共聚物膠束具有明顯的內(nèi)核疏水核外殼親水的機構特點，通常被用來負載疏水性藥物，蛋白質(zhì)、基因以及熒光探針等，因此，在藥物/基因緩釋和生物成像等領域具有巨大的潛在應用價值，其也成為當下大分子自組裝領域的主要研究方向之一。基于此，本文對兩親嵌段共聚物自組裝領域的專利申請等情況進行了統(tǒng)計分析，并從兩親嵌段共聚物的結構、兩親嵌段共聚物自組裝體的生物相容性、機械強度和智能響應性三個方面對兩親嵌段共聚物自組裝領域的技術發(fā)展進行梳理、分析。

圖1　兩親性嵌段共聚物在選擇性溶劑中自組裝形成的各種形貌結構［2］

圖2　兩親嵌段共聚物自組裝領域全球?qū)＠暾堏厔輬D

2　兩親嵌段共聚物自組裝領域?qū)＠暾埜艣r

2.1專利申請量趨勢分析

自從20世紀50年代開始，就已經(jīng)有人將合成并研究兩親嵌段共聚物的性質(zhì)，但真正開始利用嵌段共聚物兩親的性質(zhì)將其自組裝成穩(wěn)定的膠束則開始于20世紀80年代，自此關于兩親嵌段共聚物自組裝體系由于其較為廣泛的應用前景，而逐漸受到眾多科研人員的重視，相關研究也逐漸增多。自2000年之后，該方面的研究也成迅速上升趨勢，圖2為兩親嵌段共聚物自組裝體系全球?qū)＠暾堏厔輬D。

從圖2中可以發(fā)現(xiàn)，從2007年以后，申請量增長極為迅速，分析其原因有二，其一是由于兩親嵌段共聚物自組裝體系在藥物緩釋、基因治療和靶向給藥等方面具有獨特的優(yōu)勢，越來越多的科研機構尤其是高校和科研院所開始大量的研究合成具有特定功能和用途的兩親嵌段共聚物；其二是由于國內(nèi)對于知識產(chǎn)權的保護意識逐漸增強，越來越多的人開始將科研成果申請專利予以保護，從而造成國內(nèi)專利申請量的迅速增長，最終也使得兩親嵌段共聚物自組裝領域的申請量迅速提升。

2.2專利申請產(chǎn)出國和主要申請人分析

圖3：兩親嵌段共聚物自組裝領域申請人類型分布

通過對檢索到的專利文獻進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)在兩親嵌段共聚物的自組裝領域研究比較多的國家依次為美國、歐洲、中國、日本以及其他國家。其中，美國和歐洲在兩親嵌段共聚物自組裝領域的研發(fā)能力和技術實力最強。進一步對申請人的類型進行分析發(fā)現(xiàn)，全球高校、科研院所等研究機構的專利申請占比高達88.36%，公司企業(yè)的專利占比為9.48%，個人的專利申請占比為2.16%，如圖3所示。這主要是由于兩親嵌段共聚物自組裝體系的構建等均需要精細控制，而且大多仍處在理論研究階段，大批量大規(guī)模的生產(chǎn)仍然難以控制，且生產(chǎn)成本高昂，因而該領域的主要申請人未高校、科研院所等研究機構。

在統(tǒng)計中還發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)在兩親嵌段共聚物自組裝領域的研發(fā)活躍度較高的主要專利申請人分別為中國科學院、復旦大學、上海交通大學、天津大學和蘇州大學，統(tǒng)計如表1所示：

表1　國內(nèi)主要科研院所申請人申請量

由此也可以看出，目前兩親嵌段共聚物自組裝領域的研究也確實主要停留于科學研究階段，在生產(chǎn)和應用方面的研究則相對較少。

3　兩親嵌段共聚物自組裝體的技術演進

兩親嵌段共聚物自被發(fā)現(xiàn)可在選擇性溶劑中發(fā)生自組裝形成不同形態(tài)、結構的自組裝體以來，對兩親嵌段共聚物的結構、自組裝體的生物相容性、機械強度和智能響應性分別進行分析總結。

3.1兩親嵌段共聚物的結構

3.1.1線性兩親嵌段共聚物

最初的兩親嵌段聚合物是由線性的親水性聚合物和疏水性聚合物鏈段組成的線型兩嵌段共聚物，并且易于在水基溶劑中通過自組裝形成膠束：日本研究開發(fā)公司于1989年申請的專利JPH08310970A中公開了一種AB型二嵌段共聚物的膠束，該共聚物包含親水性組分聚氧化乙烯和疏水性組分的聚氨基酸組成，并活性藥物化學性地連接在聚合物的疏水性分子鏈上。US5429826A （1993年）、US5449513A（1995年）、WO9710849A1（1997年）也分別公開了一種二嵌段或三嵌段共聚物，共聚物是由親水性聚亞烷基二醇衍生物和疏水性生物可降解脂肪族聚酯或聚氨基酸組成。

目前可查到的國內(nèi)最早關于兩親嵌段共聚物自組裝領域申請的專利是2002年天津大學申請的CN1412220A，其合成了一種聚乙二醇-b-聚乳酸兩親性二嵌段共聚物及其自組裝微球。在2003年天津大學的CN1425706A，其又公開了一種聚乙二醇嵌段修飾的聚己內(nèi)酯BAB型兩親性三嵌段共聚物，這類共聚物在水中自組裝能納米?；蚰z束，對疏水藥物具有良好的包裹能力。在此之后，該領域的專利申請逐漸增多，更多新穎的線性兩親嵌段聚合物也被合成出來。深圳現(xiàn)金技術研究院的CN103087311A開發(fā)出一種由親水鏈段、中間鏈段和疏水鏈段形成的ABC型線性兩親化合物，其在水溶液中能夠自組裝形成具有三層結構的聚合物納米膠束。華南理工大學的CN104650307A開發(fā)出了一種基于PDEAEMA的pH響應了線性五嵌段的兩親共聚物，能夠更有效地控制藥物釋放。

3.1.2非線型兩親嵌段共聚物

除了線性嵌段共聚物外，研究人員也設計出了較多的星型、超支化等復雜結構的非線性兩親嵌段共聚物，其相對于簡單的線性嵌段共聚物可賦予聚合物膠束更加多元的刺激響應性和包封效果。

兩親性星型大分子（ASM）被研究用于藥物釋放用途較早的為1999年提交的美國專利申請09/298729、09/ 422295，這種核殼形兩親性的ASM結構通過共價鍵連接，從而使其與常規(guī)的膠束體系不同，它是熱力學穩(wěn)定的。WO2003005959中公開了一種用于藥物釋放的兩親性星型大分子，其解決了傳統(tǒng)ASM降解時具有細胞毒性的問題，該兩親性星型大分子具有較高的生物利用度和穿越生理屏障的通透性且能夠引導活性藥物到達特定的靶位。蘇州大學的CN103554508A開發(fā)出了一種酸敏感的兩親性星形嵌段共聚物，該聚合物具有良好生物相容性及酸敏感性。華東理工大學的CN101348570A公開了一種三臂聚合物tri-arm P（NIPAAm）-co-DMAEMA，該兩親星型嵌段共聚物具有良好的溫度和pH雙重響應性。

除了星型嵌段共聚物外，其他非線性結構的兩親嵌段共聚物合成也備受科研人員青睞。EP2322227A1公開了一種由聚乙二醇連接的樹枝狀聚合物和線性聚組氨酸通過靜電作用形成的膠束，可通過改變環(huán)境的pH值調(diào)控膠束的結構，從而實現(xiàn)包埋物質(zhì)的pH響應性包埋和釋放。深圳先進技術研究院的CN103242519A中介紹了一種超支化分子構成的兩親性聚合物，其包括超支化聚酯H40、聚己內(nèi)酯和β-環(huán)糊精，其形成的聚合物膠束具有高度支化的內(nèi)核，不會因載體的濃度降低而發(fā)生解組裝現(xiàn)象，極大提升了聚合物膠束的穩(wěn)定性，且具有優(yōu)越的可生物降解性。中科院廣州化學有限公司的CN103059312A、CN102911370A設計合成了一種兩親性三元分子刷聚合物A-g（B-r-C-r-D）。華南理工大學的CN102633959A公開了一種pH響應性的梳狀聚合物。天津大學的CN102226003A、CN102295780A公開了單臂超支化和三臂超支化的兩親性聚乳酸-聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿嵌段聚合物，該聚合物擁有更小的臨界聚集濃度和溶液粘度。

3.2兩親嵌段共聚物的生物相容性

隨著人們在對溶液中兩親性聚合物自組裝行為大量基礎研究的同時，也在不斷尋求將其用于藥物控釋、基因轉染治療、疾病診斷等，因而需要嵌段共聚物制得的自組裝體具有優(yōu)良的生物降解性和生物相容性。目前研究最多的是在嵌段中引入具有降解功能的嵌段結構或合成天然兩親嵌段共聚物。愛爾蘭國立都柏林大學的WO0183564A1通過改性以環(huán)糊精為代表的大環(huán)衍生物和其他大環(huán)寡糖，以便它們能通過分子自組裝在含水溶劑中自然地形成微胞或雙層囊泡，該自組裝結構賦予被包含的分子增強的水溶性、增加的穩(wěn)定性以及藥物的生物可獲得性。天津大學的CN1412220A選用具有生物降解性的PLA與PEG制備得到PEG-b-PLA兩親性二嵌段共聚物。北京理工大學的CN1869099A開發(fā)出了一種ABA型聚肽-b-聚四氫呋喃-b聚肽三嵌段共聚物；同濟大學的CN103980502A公開了一種具有良好生物相容性和生物降解性的聚合物，結構為PEOx-b-Pβy-b-PAAz，其中Pβy為聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚多肽、聚三甲基碳酸酯中的任意一種。中國科學院長春應用化學研究所的CN104725632A合成了一種葡萄糖-聚氨基酸嵌段共聚物，不僅具有良好的生物相容性，同時還具有良好的pH響應性。

同時，減少嵌段共聚物合成過程中有機溶劑或催化劑的使用也是一種達到降低對生物體毒副作用的有效途徑。武漢大學的CN101544748A通過微波得到亞磷?；垡叶?，其后再與己內(nèi)酯開環(huán)插入聚合得到PEG-PLA嵌段共聚物，不僅避免了使用任何含金屬的催化劑，而且還避免了小分子催化劑在聚合產(chǎn)物中的殘留，提高了聚合物產(chǎn)物用作生物醫(yī)用材料的體內(nèi)安全性。中國醫(yī)學院科學院生物醫(yī)學工程研究所的CN101940792A其將負載疏水藥物的PCL-b-PEG-b-PCL膜在雙蒸水或磷酸鹽緩沖溶液中形成穩(wěn)定乳液，再通過一定孔徑的膜過濾后得到該嵌段共聚物的自組裝囊泡。該方法克服了傳統(tǒng)制備藥物緩釋系統(tǒng)需要大量乳化劑或表面活性劑的不足，避免了使用試劑而造成的對生物體的毒副作用。江南大學的CN102199300A公開了一種雙親性高分子膠束的綠色簡捷方法，簡化了常規(guī)法制備膠束時所需經(jīng)歷的繁瑣步驟，且制備過程中不使用任何有機溶劑、無污染、且成本低，為高分子膠束的制備提供了一種新途徑。

3.3兩親嵌段共聚物的機械強度

兩親嵌段共聚物自組裝體由于單位嵌段共聚物分子的疏水性片段之間的分子間疏水性相互作用不夠強而易于解組裝，因而自組裝結構的增強改性方面的研究也備受關注，目前采取的手段主要為物理/化學交聯(lián)、增強疏水基團間的相互作用、與無機粒子進行復合增強等。

科羅拉多礦業(yè)學院的US6252014B1設計了一種具有交聯(lián)結構的星型嵌段共聚物，可以在不同的溶劑中得到物理/化學交聯(lián)和非交聯(lián)的自組裝核殼結構。中國臺灣的財團法人工業(yè)技術研究院的CN1990523A公開了一種殼交聯(lián)聚合物膠束，其通過可交聯(lián)的官能團，官能化兩性聚合物的末端，以實現(xiàn)殼交聯(lián)進而提高其強度。美國圣路易斯華盛頓大學的WO2009049089A1通過在兩親性嵌段共聚物的疏水鏈段進行功能化改性上具有光化學交聯(lián)的官能團。加利福尼亞大學董事會的US2012037794A開發(fā)了一種可逆交聯(lián)的納米載體，采用末端樹枝狀聚合物聚集以形成具有疏水性核和親水性外殼的納米載體，其中可交聯(lián)基團隨后交聯(lián)以向所得的納米載體提供額外的穩(wěn)定性。

CN制藥株式會社的KR10-0567397、WO2012086964A1開發(fā)出了一種兩親的環(huán)狀膦腈三聚體自組裝膠束，其分子結構中環(huán)狀的膦腈三聚體每個分子有3個以上相同的方向排列的疏水性肽基，其可提供強的分子內(nèi)和分子間的疏水性相互作用，從而導致在水性溶液中通過自組裝產(chǎn)生具有聚乙二醇殼的強的膠束核。

華東師范大學的CN102579336A公開了一種超穩(wěn)定的阿霉素納米膠束藥物傳遞系統(tǒng)，其以納米Fe3O4為核，通過多巴胺的雙酚羥基與納米Fe3O4的配位作用，使得整個納米粒子更加牢固，不易團聚或者解體。浙江大學的CN101756887A介紹了一種金屬納米粒子為交聯(lián)劑的殼交聯(lián)聚合物膠束，其通過官能化修飾的兩親性聚合物并將自組裝成膠束時位于聚合物膠束的殼層表面，加入金屬納米粒子后，利用金屬粒子和殼層官能化官能團的化學作用，提高聚合物膠束的抗稀釋穩(wěn)定性。同濟大學的CN104829763A公開了一種具有溫度和pH雙重敏感性的有機/無機雜化的POSS-PDMAEMA穩(wěn)定聚合物膠束。

3.4兩親嵌段共聚物的智能響應性

智能響應性聚合物膠束是指在外界刺激的作用下，聚合物鏈的某些特殊鏈段作出響應性的反應，使自組裝形成的聚合物膠束的形態(tài)或尺寸發(fā)生變化，進而可實現(xiàn)對膠束包埋物質(zhì)的智能控制，其也是目前自組裝領域的研究熱點之一。外界刺激作用可分為物理作用和化學作用，目前報道的物理刺激有：溫度、磁場、光、超聲波等，而化學刺激則主要包括pH、氧化還原環(huán)境的變化等。其中pH響應性、溫度響應性、磁場響應性的研究較多，pH、溫度響應性的來源主要是在嵌段共聚物中引入具有相應響應性的鏈段，如華東理工大學的CN101348570A公開了一種三臂聚合物tri-arm P（NIPAAm）-co-DMAEMA，該兩親星型嵌段共聚物具有良好的溫度和pH雙重響應性，其主要是利用了NIPAAm的溫敏特性和甲基丙烯酸二甲基胺基乙酯（PDMAEMA）的pH響應性實現(xiàn)。

光響應是一種在外界的光信號，如紫外光、紅外光等的刺激下而做出變化響應的過程，復旦大學的CN101434684A公開了一種包含甲基丙酸酯和偶氮苯類化合物的pH和光雙響應的兩親嵌段共聚物。CN102633962A公開了一種同時包含甲基丙烯酸酯和偶氮吡啶基團的鏈段，因而其可同時具有pH響應性和光響應性。北京科技大學的CN104725581A公開了一種光/溫度敏感型兩親嵌段共聚物膠束，由于其嵌段聚合物中包含了溫敏的NIPAAm和光響應性的硝基苯衍生物而具有光/溫度雙響應性。

同濟大學的專利CN103881040A中則利用水溶液中通入CO2時，甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯的胺基質(zhì)子化特性，合成了一種具有溫度、CO2雙重響應性的Py-PCL-b-（NIPAM-co-DMAEMA）。西北師范大學的CN103965420A利用二硫鍵在還原環(huán)境內(nèi)還原生成巰基，設計了一種基于二硫鍵還原響應的雙親嵌段共聚物（PHPMA-PCL-SSPCL-PHPMA）。CN101856537A、CN101618013A以及CN102977293A分別開發(fā)出了具有超聲響應性的兩親嵌段共聚物及其自組裝囊泡。北京科技大學的CN104072694A中介紹了一種具有四重響應性的兩親性嵌段共聚物PNBM-SS-PDMAEMA，在控制釋放領域有著廣闊的應用前景。

4　總結與展望

兩親嵌段共聚物能夠組裝成具有特定結構或功能的微納米級材料或復合材料，而這些材料具有很大的潛在應用前景。今后關于大分子自組裝的研究工作將會比以前更深入、更廣泛、其研究方向可歸納為如下三個方面：一是通過各種活性聚合方法，如ATRP、RAFT或多種合成方法的結合以設計合成具有特定結構、特定功能的各類新型兩親嵌段共聚物作為自組裝的前體，并探索新的聚合方法和新的自組裝途徑；二是對大分子自組裝進行功能修飾或化學改性，使其結構固定化、多功能化或具備多重的刺激響應性，以滿足實際應用的要求；三是兩親性嵌段共聚物自組裝體實際應用的研究，兩親性嵌段共聚物的自組裝領域作為化學、物理、生命科學和材料科學的交叉學科，積極探索其在納米材料、膜材料及生物科學中的實踐應用研究。

［1］Zhang L F，Eisenberg A.Multiple Morphologies of Crew-Cut Aggregates of Polystyrene-Block-Poly（Acrylic Acid）Block-Copolymers［J］.Science.1995，268（5218）：1728-1731.

［2］Blanazs A，Armes S P，Ryan A J.Self-Assembled Block Copolymer Aggregates：From Micelles to Vesicles and their Biological Applications［J］.Macromol Rapid Comm.2009，30（4-5）：267-277.

Patent Analysis on Self-Assembly of Amphiphilic Block Copolymer

Du Chao
（Patent Examination Cooperation Henan Center of the Patetn Office，SIPO，Zhengzhou Henan 450002）

In this paper，the patents in the field of self-assembly of amphiphilic block copolymer were searched and analyzed.Statistical analysis of the trends of the patent applications，the type of patent applicants in this field were made，the main branch of technology were introduced.

amphiphilic；block copolymer；self-assembly；micelles；hydrophilic；hydrophobic；

O631

A

1003-5168-（2016）04-0067-04

2016-3-20

杜超（1986-），男，碩士，研究方向：高分子化學專利實質(zhì)審查。