田　男，候友翔，古麗娜·庫爾班

(新疆醫(yī)科大附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤放療一科，烏魯木齊　830011)

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宮頸癌患者周圍神經(jīng)侵犯的臨床研究

田男，候友翔，古麗娜·庫爾班

(新疆醫(yī)科大附屬腫瘤醫(yī)院婦科腫瘤放療一科，烏魯木齊830011)

目的探討宮頸癌周圍神經(jīng)侵犯(PNI)對(duì)預(yù)后的影響及其在維吾爾族和漢族間的差異。方法回顧性分析2009～2014年413例宮頸癌(Ⅰb～Ⅱb期)根治術(shù)術(shù)后患者的臨床病理資料。其中維吾爾族患者198例，漢族患者215例。研究宮頸癌PNI與其他臨床病理特征的關(guān)系及其對(duì)宮頸癌預(yù)后的意義。結(jié)果宮頸癌PNI的患者共有33例，其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫塊大于或等于4 cm，宮旁侵犯及脈管癌栓均相關(guān)(P<0.05)。PNI陽性組的5年無復(fù)發(fā)生存率為76.7%，明顯低于陰性組84.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)。PNI陽性組與陰性組的5年生存率分別為70.6%和79.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.383)。維吾爾族患者中PNI陽性亞組的5年無復(fù)發(fā)生存率明顯低于PNI陰性亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)。Cox多因素分析顯示，PNI不是影響宮頸癌術(shù)后患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素(P>0.05)。結(jié)論宮頸癌PNI降低患者5年無復(fù)發(fā)生存率，且在維吾爾族患者中顯著，但其不能作為判斷宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。

宮頸腫瘤；神經(jīng)侵犯；維吾爾族；漢族；預(yù)后

宮頸癌是全球65歲以上婦科腫瘤患者死亡的第二大原因[1]。宮頸癌的預(yù)后與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性、腫塊大小等病理特征密切相關(guān)[2-4]，然而有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)侵犯(PNI)與宮頸癌的預(yù)后也存在相關(guān)性[5]。PNI是指腫瘤細(xì)胞在神經(jīng)纖維周圍沿著神經(jīng)進(jìn)入神經(jīng)外膜、神經(jīng)束膜或神經(jīng)內(nèi)膜內(nèi)并沿著其擴(kuò)展的局部侵潤轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。是腫瘤侵入神經(jīng)并發(fā)生轉(zhuǎn)移的途徑，故也稱之為腫瘤的嗜神經(jīng)性侵襲和神經(jīng)周圍擴(kuò)散[6-7]。目前研究認(rèn)為PNI是獨(dú)立于淋巴、血液系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的又一轉(zhuǎn)移途徑，同時(shí)研究證實(shí)：神經(jīng)外膜中無淋巴管組織，因此腫瘤PNI是獨(dú)立于淋巴脈管間質(zhì)侵潤(LVSI)的又一病理特征[8-9]。其首次在頭頸惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)[10]。隨后在胰腺癌、直腸癌、前列腺癌及膽道癌等的研究中，均發(fā)現(xiàn)PNI，并顯示PNI可作為一個(gè)重要預(yù)后不良的指標(biāo)[11-13]。目前對(duì)于宮頸癌PNI的研究較少，本文通過對(duì)宮頸癌根治術(shù)術(shù)后存在PNI患者的病理及預(yù)后進(jìn)行分析，探究宮頸癌PNI在臨床中的意義。

1　資料與方法

1.1一般資料選取新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2009～2014年接受宮頸癌根治術(shù)治療的413例患者，依照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期，為Ⅰb～Ⅱb期，年齡23～77歲，平均為50歲，組織學(xué)分型包括鱗癌、腺癌、鱗腺癌、腺鱗癌及小細(xì)胞癌。413例宮頸癌患者中，維吾爾族198例，其中PNI陽性的有20例，占10.1%。漢族215例中PNI陽性患者13例，占6.0%，PNI患者總數(shù)為33例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.129)。PNI陽性患者的平均年齡為(49.1±9.2)歲，PNI陰性患者的平均年齡為(50.0±9.7)歲，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.809)。PNI陽性患者中鱗癌28例(84.8%)、腺癌3例(9.1%)、其他2例(6.1%)；PNI陰性患者中鱗癌、腺癌、其他分別為334例(87.9%)、29例(7.6%)、17例(4.5%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.761)。413例患者均有完整的臨床資料，包括一般情況、病理診斷、腫瘤分期、治療方式和生存情況。患者復(fù)發(fā)判斷是通過病理、CT、MRI、胸片及PET-CT等檢查結(jié)果判定。

1.2方法對(duì)患者術(shù)后的病理切片行紫蘇木-伊紅染色，并交由病理學(xué)家進(jìn)行診斷。診斷PNI的標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤細(xì)胞累及神經(jīng)周徑的1/3，或腫瘤細(xì)胞侵犯神經(jīng)鞘膜層。并對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行隨訪：隨訪通過電話隨訪及門診復(fù)查，術(shù)后第1年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，以后每6個(gè)月隨訪1次。413例患者均具有完整的隨訪資料，隨訪時(shí)間為1.0～66.5個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為21個(gè)月。將族別、年齡、組織分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫塊大小、宮頸侵潤深度、宮旁侵犯、PNI、脈管癌栓、切緣陽性等信息均納入臨床研究模型中。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用χ2檢驗(yàn)或F檢驗(yàn)了解宮頸癌PNI與其他臨床病理特征之間的關(guān)系。采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，并行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，無復(fù)發(fā)生存時(shí)間(RFS)定義為手術(shù)至首次復(fù)發(fā)的時(shí)間；生存時(shí)間(OS)定義為手術(shù)至患者死亡或最后隨訪的時(shí)間。采用COX風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析宮頸癌的獨(dú)立預(yù)后因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1宮頸癌PNI與其他病理特征的關(guān)系與宮頸癌PNI發(fā)生相關(guān)的病理學(xué)特征：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性(P=0.01)、腫塊大于或等于4 cm(P=0.039)、宮旁侵犯(P=0.007)相關(guān)，脈管癌栓與PNI的發(fā)生有相關(guān)性(P<0.01),PNI陽性患者中，脈管癌栓占63.6%(21/33),PNI陰性患者中脈管癌栓僅占14.2%(54/380)。而切緣陽性與PNI的發(fā)生沒有相關(guān)性(P=0.332),此外PNI的發(fā)生與宮頸侵潤深度大于或等于1/2(P=0.266)、組織分型(P=0.761)、腫瘤分期(P=0.062)及分化程度(P=0.960)也無相關(guān)性。結(jié)果顯示PNI與影響宮頸癌預(yù)后的高危因素密切相關(guān)，見表1。

表1　宮頸癌PNI與其他臨床病理特征的關(guān)系

續(xù)表1　宮頸癌PNI與其他臨床病理特征的關(guān)系

2.2PNI對(duì)宮頸癌的生存影響Kaplan-Meier 曲線顯示PNI陽性組5年無復(fù)發(fā)生存為76.7%，明顯低于陰性組的84.6%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)。PNI陽性組與陰性組的5年生存率分別為70.6%和79.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.383)，見圖1。

A：無復(fù)發(fā)生存情況； B：總生存情況。

圖1神經(jīng)侵犯PNI對(duì)宮頸癌的生存影響

2.3PNI對(duì)不同民族患者生存影響的對(duì)比將維吾爾族患者與漢族患者分組比較，20例維吾爾族PNI陽性患者，復(fù)發(fā)人數(shù)為5例占25.0%，死亡人數(shù)為4例占20.0%。13例漢族PNI陽性患者，復(fù)發(fā)人數(shù)為2例占15.4%，死亡人數(shù)為 1例占7.7%。宮頸癌PNI的生存情況在不同民族的分層分析中存在差異，根據(jù)PNI存在與否再對(duì)漢族組和維吾爾族組分亞組，通過分析顯示：維吾爾族組中PNI陽性亞組的5年無復(fù)發(fā)生存率為73.6%，明顯低于其陰性亞組的86.3%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)，而在漢族組中PNI陽性與陰性亞組的5年無復(fù)發(fā)生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.481)。研究說明維吾爾族較漢族PNI陽性患者更容易復(fù)發(fā)，維吾爾族PNI陽性患者的預(yù)后較漢族更差。5年生存率的研究顯示，漢族和維吾爾族兩組中PNI陽性與陰性亞組均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.614，P=0.732)。見圖2、3，表2。

A：無復(fù)發(fā)生存情況；B：總生存情況。

圖2PNI對(duì)維吾爾族患者生存影響

2.4預(yù)后的單因素和多因素分析單因素分析顯示，不同民族(漢族、維吾爾族)、期別、術(shù)后輔助治療、淋巴結(jié)陽性、宮頸侵潤深度、切緣陽性、宮旁侵犯、脈管癌栓均影響患者RFS和OS(P<0.05)。COX多因素分析顯示：不同民族(漢族、維吾爾族)、期別、淋巴結(jié)陽性以及脈管癌栓均為影響患者OS的獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05)。術(shù)后輔助治療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、宮旁侵潤均為影響患者RFS的獨(dú)立預(yù)后因素。而宮頸癌PNI在多因素分析中則未顯示其為影響患者OS及其RFS的獨(dú)立預(yù)后因素，見表3、4。

A:無復(fù)發(fā)生存情況；B:總生存情況。

圖3　PNI對(duì)漢族患者生存影響表2　漢族與維吾爾族患者5年生存率及5年無復(fù)發(fā)生存率比較(%)

表3　宮頸癌患者預(yù)后的單因素分析

表4　宮頸癌患者預(yù)后的Cox多因素分析

3　討　論

關(guān)于PNI發(fā)生機(jī)制的研究認(rèn)為：PNI發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵因素為軸突遷移，軸突的生長需要一些神經(jīng)營養(yǎng)素作用，包括神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因(NT)-3、NT-4、NT-5等[14]。同時(shí)有研究認(rèn)為集落刺激因子(CSF)及趨化因子在PNI的發(fā)生、發(fā)展中也起著一定的作用：造血CSF(G-CSF)、粒-巨噬細(xì)胞CSF(GM-CSF)存在于胰腺癌組織細(xì)胞中，并發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞可表達(dá)其受體(G-CSFR、GM-CSFRA)[15]。胰腺癌組織細(xì)胞中的趨化因子受體(CX3CR1)表達(dá)量增加，趨化因子(CX3CL1)主要來源于神經(jīng)原、神經(jīng)纖維及激活的內(nèi)皮細(xì)胞，而CX3CR1并不在正常胰腺上皮細(xì)胞中表達(dá)[16]。但到目前為止對(duì)宮頸癌PNI發(fā)生分子機(jī)制的研究還尚未明確。

目前對(duì)于PNI是否可以作為判斷宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立因素還存在一定的分歧。Memarzadeh等[17]在2003年的研究中發(fā)現(xiàn)，PNI復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比腫塊大于或等于4 cm的患者高2倍。同時(shí)Horn等[5]的研究也得出類似的結(jié)論，PNI在宮頸癌的預(yù)后評(píng)價(jià)中可以作為一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。然而，2011年Elsahwi等[18]對(duì)192例宮頸癌患者的病理分析中發(fā)現(xiàn)，PNI陽性與陰性組在5年無復(fù)發(fā)生存率和5年生存率的研究中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外2013年Cho等[19]對(duì)185例行根治性子宮切除及盆腔淋巴結(jié)清掃的患者進(jìn)行臨床病理研究分析顯示PNI陽性組的5年生存率及5年無進(jìn)展生存率與陰性組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；且該研究表明PNI尚不能作為一個(gè)評(píng)估宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，PNI陽性組與陰性組的5年無復(fù)發(fā)生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但5年生存率在PNI陽性與陰性組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且PNI也同樣不能作為判斷宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

與此同時(shí)，本研究對(duì)民族進(jìn)行了分層分析，維吾爾族組PNI陽性亞組的5年無復(fù)發(fā)生存率明顯低于PNI陰性亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本文認(rèn)為，這可能由于PNI的發(fā)生在不同的民族中存在差異，維吾爾族較漢族PNI陽性患者更容易復(fù)發(fā)，維吾爾族PNI陽性患者的預(yù)后較漢族患者預(yù)后差 。

既往有研究表明，PNl與腫塊大小、腫瘤分期、宮旁侵潤、基質(zhì)浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性等病理指標(biāo)有顯著相關(guān)性[17-18]，且 PNI陽性患者較陰性患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多，腫塊更大，基質(zhì)侵潤更深，同時(shí)更容易發(fā)生LVSI[19]。 本研究顯示，PNI的發(fā)生與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性、腫塊大于或等于4 cm、宮旁侵犯及脈管癌栓均相關(guān)(P<0.05)，但與切緣陽性、宮頸侵潤深度大于或等于1/2、組織分型、腫瘤分期、分化程度無相關(guān)性(P>0.05)。提示PNI與影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，這進(jìn)一步證實(shí)了PNI可作為預(yù)測(cè)宮頸癌預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)。

綜上所述，PNI是獨(dú)立于淋巴、血液系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的又一轉(zhuǎn)移途徑，其發(fā)生與多種腫瘤的預(yù)后相關(guān)，但與其相關(guān)的發(fā)生機(jī)制尚未明確。宮頸癌PNI的發(fā)生與影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，且對(duì)宮頸癌患者的預(yù)后存在影響，同時(shí)在維吾爾族與漢族之間存在差異。相關(guān)的深入研究極其重要，有望很大程度的改善宮頸癌患者的預(yù)后，并能指導(dǎo)宮頸癌患者的綜合治療。

[1]Tsubamoto H,Yamamoto S,Kanazawa R,et al.Prognostic factors for locally advanced cervical cancer treated with neoadjuvant intravenous and transuterine arterial chemotherapy followed by radical hysterectomy[J].Int J Gynecol Cancer,2013,23(8):1470-1475.

[2]Chiantera V,Rossi M,De Iaco P,et al.Survival after curative pelvic exenteration for primary or recurrent cervical cancer:a retrospective multicentric study of 167 patients[J].Int J Gynecol Cancer,2014,24(5):916-922.

[3]Moutardier V,Houvenaeghel G,Martino M,et al.Surgical resection of locally recurrent cervical cancer:a single institutional 70 patient series[J].Int J Gynecol Cancer,2004,14(5):846-851.

[4]Sardain H,Lavoue V,Laviolle B,et al.Prognostic factors for curative pelvic exenterations in patients with recurrent uterine cervical or vaginal cancer[J].Int J Gynecol Cancer,2014,24(9):1679-1685.

[5]Horn LC,Meinel A,Fischer U,et al.Perineural invasion in carcinoma of the cervix uteri-prognostic impact[J].J Cancer Res Clin Oncol,2010,23(3):89-93.

[6]Marchesi F,Piemonti L,Mantovani AA.Molecular mechanisms of perineural invasion,a forgotten pathway of dissemination and metastasis[J].Cytokine Growth Factor Rev,2010,21(1):77-82.

[7]Bapat AA,Hostetter G,Von Hoff DD,et al.Perineural invasion and associated pain in pancreatic cancer[J].Nat Rev Cancer,2011,11(10):695-707.

[8]Hassan MO,Maksem J.The prostatic perineural space and its relation to tumor spread:an ultrastructural study[J].Am J Surg Pathol,1980,4(2):143-148.

[9]Olsson Y.Microenvironment of the peripheral nervous system under normal and pathological conditions[J].Crit Rev Neurobiol,1990,5(3):265-311.

[ 10]Cruveilheir J．Maladies des nerfs anatomic pathologique du corps humain[M]．2nd ed．Paris，F(xiàn)rance：JB Bailliere，1835：3．

[11]Law WL,Chu KW.Anterior resection for rectal cancer with mesorectal excision:a prospective evaluation of 622 patients[J].Ann Surg,2004,240(2):260-268.

[12]Beard CJ,Chen MH,Cote K,et al.Perineural invasion is associated with increased relapse after external beam radiotherapy for men with low-risk prostate cancer and May be a marker for occult,high-grade cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,58(1):19-24.

[13]Duraker N,Sisman S,Can G.The significance of perineural invasion as a prognostic factor in patients with gastric carcinoma[J].Surg Today,2003,33(2):95-100.

[14]Liebig C,Ayala G,Wilks J,et al.Perineural invasion is an Independent predictor of outcome in colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(31):5131-5137.

[15]Schweizerhof M,St?sser S,Kurejova M,et al.Hematopoietic colony-stimulating factors mediate tumor-nerve interactions and bone cancer pain[J].Nat Med,2009,15(7):802-807.

[16]Marchesi F,Piemonti L,Fedele GA,et al.The chemokine receptor CX3CR1 is involved in the neural tropism and malignant behavior of pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Cancer Res,2008,68(21):9060-9069.

[17]Memarzadeh S,Natarajan S,Dandade DP,et al.Lymphovascular and perineural invasion in the parametria:a prognostic factor for early-stage cervical cancer[J].Obstet Gynecol,2003,102(3):612-619.

[18]Elsahwi KS,Barber E,Illuzzi J,et al.The significance of perineural invasion in early-stage cervical cancer[J].Gynecol Oncol,2011,123(3):561-564.

[19]Cho HC,Kim HY.Prognostic significance of perineural invasion in cervical cancer[J].Gynecol Pathol,2013,32(2):228-233.

Clinical research on peripheral nerve invasion in patients with cervical cancer

TianNan,HouYouxiang,Gulina·Kurban

(FirstDepartmentofGynecologicalTumorRadiotherapy,AffiliatedTumorHospital,XinjiangMedicalUniversity,Urumchi,Xinjiang830011，China)

ObjectiveTo investigate the influence of peripheral nerve invasion (PNI) in cervical cancer on the prognosis and its difference among different nationalities.MethodsThe clinicopathological data of 413 patients with cervical cancer (stages Ⅰb-Ⅱb) after radical hysterectomy during 2009-2014 were retrospectively investigated,including 198 Uygur cases and 215 Han cases.The PNI′s relation with the other clinicopathological characteristics in cervical cancer and its influence on the prognosis were researched.Results33 cases showed PNI,which had the correlation with the lymph node metastasis,tumor size ≥4cm,parametrial invasion and lymphovascular vessel embolus.The 5-year recurrence-free-survival (RFS) rate in the PNI positive group was 76.7%,which was significantly lower than 84.6% in the PNI negative group,the difference was statistically significant (P=0.048).The 5-year overall-survival (OS) rate was 70.6% in the PNI positive group and 79.9% in the PNI negative group,but the difference was not statistically significant (P=0.383).The results showed that the 5-year RFS rate in the Uygur PNI positive subgroup was significantly lower than that in the Uygur PNI negative subgroup with statistical difference(P=0.034).The Cox multivariate analysis revealed that PNI was not an independent prognostic factor influencing the survival in the cervical patients.ConclusionPNI decreases the 5-year RFS rate,which is more significant in Uygur patients with cervical cancer,but can not serve as an independent factor for judging the prognosis in cervical cancer.

uterine cervical neoplasms;nerve invasion;uygur nationality;han nationality;prognosis

田男(1990-),碩士,主要從事婦科腫瘤方面的研究。

論著·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.13.021

R737.33

A

1671-8348(2016)13-1789-04

2015-11-29

2016-01-15)