張倩影,王學(xué)生,侯　寧

(華北理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河北　唐山　063000)

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血藥濃度分析的前處理方法及應(yīng)用*

張倩影,王學(xué)生,侯寧

(華北理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河北唐山063000)

血液樣品的前處理是整個血藥濃度分析過程的重點及難點，是分析誤差的主要來源，合適的前處理方法直接影響血藥濃度分析的速度、靈敏度、準確度和分析儀器的使用壽命。本文綜述了近年來血藥濃度分析常用的前處理方法及應(yīng)用，包括蛋白沉淀法、液液萃取法、超臨界流體萃取、微透析及固相萃取法的研究進展。

血藥濃度分析；前處理方法；應(yīng)用

血藥濃度分析作為體內(nèi)藥物分析的重要方法，旨在通過測定藥物在血液中的濃度，了解藥物在血液中數(shù)量與質(zhì)量的變化情況，以獲得各種藥物動力學(xué)參數(shù)、藥物代謝的方式和途徑等信息。

血藥濃度分析主要應(yīng)用于臨床藥理、臨床藥學(xué)、新藥研發(fā)、藥物濫用、藥物代謝產(chǎn)物及內(nèi)源性物質(zhì)的研究等領(lǐng)域。①在臨床藥理研究中，常需測定血藥濃度，以了解血藥濃度與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系；②在臨床藥學(xué)研究中，常需進行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)，以提供準確的血藥濃度測定值，評價治療療效或確定給藥方案，使給藥方案個體化，提高藥物治療水平，避免不良反應(yīng)及毒性反應(yīng)的發(fā)生，保證藥物治療的有效性與安全性，臨床上主要對抗癲癇藥物、強心甙類藥物、抗生素、抗精神病藥物、抗惡性腫瘤藥物等治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強、服藥后個體差異大的藥物進行血藥濃度監(jiān)測；③在新藥研發(fā)領(lǐng)域，在新藥研制過程中，需了解藥物在動物和人體內(nèi)的有關(guān)藥物動力學(xué)參數(shù)(如血藥濃度、血藥濃度-時間曲線下面積、表現(xiàn)分布容積、半衰期等)以評價新藥療效；④在藥物濫用研究中，如麻醉藥品、精神藥品濫用檢測、法醫(yī)毒物檢測、吸毒者體內(nèi)的毒物檢測和運動員體內(nèi)的興奮劑(禁藥)檢查等，都需借助血藥濃度監(jiān)測和分析；⑤在藥物代謝產(chǎn)物的研究中，血藥濃度監(jiān)測結(jié)果對指導(dǎo)藥物設(shè)計、評價臨床用藥的安全性及合理性具有特別重要的意義；⑥在內(nèi)源性物質(zhì)的研究中，有些藥物進入機體后，會使機體內(nèi)源性物質(zhì)(如激素、腎上腺素、乙酰膽堿、尿酸和葡萄糖醛酸等)的含量發(fā)生改變，這些變化對某些疾病的診斷、預(yù)防及治療，均具有十分重要的意義[1]。

血藥濃度分析常用的檢測方法有光譜法、色譜法、免疫法三大類[2]，其中常用的方法為色譜法。由于血液樣品組成復(fù)雜，基質(zhì)干擾嚴重，且待測物含量低，因此，從復(fù)雜的血液樣品中快速、準確地提取、分離和富集目標(biāo)分析物，并達到高靈敏度的分析儀器的檢測要求，就需要對血液樣品進行預(yù)處理。

1　血液樣品預(yù)處理

樣品預(yù)處理步驟是整個血藥濃度分析過程的重點及難點，是分析誤差的主要來源，其耗費的時間占整個分析過程所需的三分之二以上[3-4]。樣品預(yù)處理過程不僅直接影響分析的速度、靈敏度和準確度，還會影響分析儀器的使用壽命。

血液樣品前處理的主要原則為[5]：①前處理過程中避免待測組分的化學(xué)變化；②避免待測組分被污染；③減少無關(guān)化合物的引入；④簡化操作步驟、減少誤差。其常用的處理方法有蛋白沉淀、液-液萃取、固相萃取、超臨界流體萃取、微透析等。

1.1蛋白沉淀法

向血清或血漿中加入一定量的有機溶劑、無機鹽或酸性物質(zhì)等，沉淀樣品中的蛋白質(zhì)后經(jīng)高速離心去除雜質(zhì)的操作過程。蛋白沉淀法特別適用于強極性藥物或兩性類藥物，這些藥物難以用有機溶劑從血漿中提取。由于乙腈和甲醇對液相色譜分析和液相色譜-質(zhì)譜的兼容性好，所以最常用的沉淀蛋白的有機溶劑為乙腈和甲醇[6]。其主要優(yōu)點是操作簡單快速，適合于檢測限要求不高的分析。其主要缺點是方法粗糙，基質(zhì)中的鹽分及其他內(nèi)源性干擾物如磷脂等不能被去除，且對于蛋白結(jié)合率較高的藥物，回收率會較低。

Deng等[7]采用乙腈沉淀血漿蛋白，結(jié)合高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法，測定人血漿中皮膚癌藥物Cobimetinib。方法的回收率為54.1%，線性范圍為0.2～100 ng/mL，日間和日內(nèi)精密度為9.5%和10.3%，該方法成功應(yīng)用于Cobimetinib的臨床藥代動力學(xué)研究。牟玲麗等[8]經(jīng)甲醇沉淀血漿蛋白，使用HPLC-MS/MS法測定人血漿中喹那普利及代謝產(chǎn)物喹那普利拉的濃度，結(jié)果表明，喹那普利與喹那普利拉質(zhì)量濃度分別為4.096～1000 μg·L-1和8.192～2000 μg·L-1時線性關(guān)系良好(r2=0.9966和0.9959)，日內(nèi)精密度≤6.5%，日間精密度RSD≤8.1%，回收率≥94.9%。袁文博等[9]建立直接蛋白沉淀-超高效液相色譜法測定血漿中微量氟尿嘧啶的方法。以6%高氯酸為沉淀劑，5-氯尿嘧啶為內(nèi)標(biāo)物，樣品經(jīng)渦旋振蕩等處理后，高速離心獲取上清液作為供試液。目標(biāo)物濃度范圍在0.5～50 μg/mL之間時線性關(guān)系良好(r=0.9998)，平均回收率為96.7%～106.2%，檢測限為0.1 μg/mL。該方法已經(jīng)被成功用于臨床病人的血藥濃度監(jiān)測，具有良好的臨床應(yīng)用前景。

1.2液-液萃取法

液-液萃取(liquid-liquid extraction，LLE)，又稱溶劑萃取，是利用化合物在兩種互不相溶(或微溶)的溶劑中溶解度或分配系數(shù)的不同，使化合物從一種溶劑內(nèi)轉(zhuǎn)移到另外一種溶劑中而提取出來的過程[10]。其萃取效果除了取決于分析物在兩相中的分配系數(shù)外，還受兩種溶劑相互混溶的程度、萃取條件(溫度、體積比等)、萃取次數(shù)等影響。由于多數(shù)藥物為脂溶性，而血液樣品中的內(nèi)源性物質(zhì)多為水溶性，因而在選擇溶劑時應(yīng)注意按照“相似相溶”的原則，使用與水不互溶(如乙醚)的溶劑，防止水溶性雜質(zhì)的引入，且溶劑純度分析純以上，無毒、沸點低、易揮發(fā)和濃集，穩(wěn)定性好[11]。其主要優(yōu)點是操作裝置簡單，容易掌握，應(yīng)用廣泛，成本低廉。其主要缺點是費時費力，易乳化，有機溶劑耗費量大，易對環(huán)境和實驗人員造成污染和傷害。

董維沖等[12]將全血樣本經(jīng)乙醚兩步萃取后，采用RP-HPLC分析人全血中環(huán)孢素A的濃度。結(jié)果，全血中環(huán)孢素A的線性范圍為0.0101～5.030 μg·mL-1時線性關(guān)系良好(r=0.9996)，檢測限為4.02 ng·mL-1，方法回收率為96.0%～106%，平均提取回收率為74.4%～77.5%，批內(nèi)、批間的RSD不大于6.0%。該方法靈敏、準確、精密，適宜于臨床上環(huán)孢素A血藥濃度的監(jiān)測。Guo等[13]采用10%NaOH沉淀全血和尿液中的蛋白后，以1-氯丁烷溶液萃取目標(biāo)藥物，再通過氣相色譜-質(zhì)譜法測定人全血和尿液中4種苯丙胺類毒性藥物，結(jié)果表明，當(dāng)目標(biāo)物濃度在0.02～25 μg·mL-1時線性關(guān)系良好(r>0.99)，4種目標(biāo)物的檢出限均為0.005 μg·mL-1，定量限為0.02 μg·mL-1，全血中提取回收率為55.5%～80.5%，尿液中提取回收率為64.6%～86.7%。全血樣品日間和日內(nèi)RSD分別小于12.1%和10.2%，尿液樣品日間和日內(nèi)RSD分別小于11.4%和3.9%。Park等[14]采用鹽酸水溶液和甲基叔丁基醚低溫超聲液液萃取大鼠全血中的免疫抑制劑他克莫司，并結(jié)合LC-MS/MS對其進行分析測定。方法在1～200 ng/mL時線性關(guān)系良好(r2>0.996)，定量下限為1 ng/mL，日間和日內(nèi)相對標(biāo)準偏差小于10.3%，回收率為94.7%～102.6%，該方法成功應(yīng)用于大鼠全血中他克莫司的藥代動力學(xué)研究。

1.3超臨界流體萃取

超臨界流體萃取技術(shù)[15](supercritical fluid extraction，SFE)是利用超臨界流體在高于臨界溫度和臨界壓力的條件下，從樣品中萃取目標(biāo)成分，當(dāng)恢復(fù)到常壓和常溫時，溶解在超臨界流體中的目標(biāo)成分立即與氣態(tài)的超臨界流體分開，從而達到樣品提取和分離的目的。目前，CO2是最常用的超臨界流體。它具有無毒、無臭、化學(xué)惰性、不污染樣品、易于提純、超臨界條件溫和等特點，并且可以通過控制其密度而具有很多傳統(tǒng)的有機溶劑的萃取能力。其主要優(yōu)點是在線聯(lián)用自動化程度高、定量準確快速、回收率高、靈敏度高。其主要缺點是設(shè)備裝置較為復(fù)雜，需使用液態(tài)CO2，其應(yīng)用受到一定限制。

Aty等[16]將超臨界流體萃取技術(shù)作為樣品前處理方法，聯(lián)合高效液相色譜熒光檢測，對血漿和牛奶中的奧比沙星進行了分析測定，這是超臨界流體萃取技術(shù)首次應(yīng)用于生物樣品中抗生素的萃取。在最優(yōu)萃取和分析條件下，濃度范圍在0.01～0.2 μg/mL之間時線性關(guān)系良好(r2≥0.999)，回收率74.2%～127.73%，血漿和牛奶的檢出限分別為0.004 μg/mL 和0.006 μg/mL，定量限分別為0.01 μg/mL和0.02 μg/mL。該方法成功用于哺乳期服用奧比沙星的藥代動力學(xué)參數(shù)研究。Matsubara等[17]將超臨界流體萃取技術(shù)與液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法結(jié)合，測定了干血清斑中靶向脂質(zhì)體(磷脂，脂肪酸，?；鈮A，膽汁酸等)和親水性化合物(氨基酸，胺類，核酸等)等相關(guān)代謝物200種，其中超過160種代謝產(chǎn)物穩(wěn)定性良好，RSD<20%，研究結(jié)果表明，CO2氣體的加入改善了疏水性代謝產(chǎn)物的萃取效率。Rezaei等[18]建立了超臨界流體萃取，隨后超分子納米溶液萃取全血中左炔諾孕酮和醋酸甲地孕酮的方法，并結(jié)合高效液相色譜紫外檢測對其進行測定，其線性范圍為0.5～7.0 mg·kg-1，檢出限分別為0.2 mg·kg-1和0.1 mg·kg-1。

1.4微透析

微透析(microdialysis，MD)是基于“膜分離”原理的一項技術(shù)，兼“采樣”與“前處理”于一體，所采樣品可直接進樣分析。MD系統(tǒng)一般由探針、連接器、收集器、灌流液和微量注射泵組成。同時，微透析常與高靈敏度分析系統(tǒng)在線聯(lián)用，實現(xiàn)從樣品的采集、處理到分析完全自動化[19]。MD主要用于藥動學(xué)和藥效學(xué)研究，可在線連續(xù)監(jiān)測體內(nèi)體液藥物濃度變化以及靶部位藥物濃度變化。其主要優(yōu)點是在不干擾體內(nèi)正常生命過程的情況下進行在體、實時和在線取樣，采集與分析過程既可離線也可在線檢測。其主要缺點是采集對象的局限性，探針重復(fù)使用性差，成本高。

彭瓏等[20]建立了微透析技術(shù)聯(lián)合高效液相色譜-質(zhì)譜串聯(lián)法(HPLC-MS/MS)，監(jiān)測感染靶部位美羅培南的血藥濃度的方法。為美羅培南的藥動/藥效學(xué)研究奠定基礎(chǔ)。結(jié)果，美羅培南在0.01～40 μg/mL線性范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9979)，日內(nèi)及日間精密度在9.76%以內(nèi)，準確度-7.87%～0.28%。該方法靈敏度高、專屬性強、精密度好、準確度高，適用于微透析樣品的快速有效分析。Pigatto等[21]應(yīng)用微透析法聯(lián)合HPLC-UV，定量分析大鼠血漿及腫瘤組織液中的依托泊苷，用于藥代動力學(xué)研究，線性范圍為10～1500 ng·mL-1。該方法為依托泊苷的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)設(shè)置提供了理論依據(jù)。Mao等[22]建立了一種簡單、快速、同時測定大鼠血液中尼古丁及其9種代謝產(chǎn)物的方法，實驗采用體內(nèi)微透析采樣技術(shù)聯(lián)合超高液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，對尼古丁及其代謝產(chǎn)物進行了定量及定性分析。目標(biāo)物定量限為0.039～0.46 ng/mL，日間和日內(nèi)精密度均小于11%。該方法為尼古丁的藥動學(xué)參數(shù)設(shè)置提供了理論基礎(chǔ)。

1.5固相萃取法

固相萃取(solid phase extraction，SPE)是液固萃取和液相色譜柱技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物[23]。其基本原理是利用固體吸附劑對液體樣品中目標(biāo)物質(zhì)的吸附，選用合適強度的洗脫溶劑，使目標(biāo)化合物選擇性地洗脫或保留在柱上，與樣品基體和干擾物分離，從而達到分離和富集的目的[24-25]。

固相萃取主要分為4個步驟：固相萃取柱的活化、樣品添加、柱洗滌和分析物的洗脫。一般先用極性有機溶劑(如甲醇等)對固相萃取柱進行活化，以去除填料中可能存在的其他雜質(zhì)，從而使填料溶劑化，以便樣本與固相表面發(fā)生作用,然后將待測樣品添加于固相萃取柱中,用正壓或負壓使樣品保持一定的流速通過固相萃取柱，再用適當(dāng)?shù)南礈靹┻x擇性地洗去雜質(zhì)而分析物保留在固相萃取柱上,最后選取合適的洗脫劑選擇性地將分析物洗脫下來，接入儀器進行分析[26]。其主要優(yōu)點是操作簡便、有機溶劑用量少、提取速度快、回收率高、富集凈化效果好、易與現(xiàn)代分析儀器聯(lián)用。其主要缺點是商品化的固相萃取吸附劑難以重復(fù)使用，成本較高。

李鵬等[27]采用凝膠滲透色譜-硅膠/氧化鋁復(fù)合固相萃取柱對人血清樣本進行凈化，使用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀測定人血清中7種磷酸三酯類化合物，此前處理方法不僅對磷酸三酯類化合物的結(jié)構(gòu)無破壞，而且可有效去除血清樣本中的蛋白質(zhì)和脂肪等基質(zhì)干擾，7種目標(biāo)化合物的回收率均大于75%。Zare等[28]發(fā)展一種基于Fe3O4@ZrO2@十六烷基吡啶納米粒子為吸附層的表面活性劑分子的新型磁性固相萃取，結(jié)合HPLC-UV，測定血漿中抗抑郁藥阿米替林和去甲替林。其前處理過程為先通過甲醇破壞蛋白以釋放與血漿蛋白結(jié)合的藥物，再通過丙酮沉淀血漿蛋白，最后經(jīng)過磁性固相萃取分離富集目標(biāo)化合物。該方法對阿米替林和去甲替林的富集倍數(shù)為220和250，檢出限分別為0.04 ng·mL-1和0.08 ng·mL-1，相對回收率89%～105%，相對標(biāo)準偏差小于4%。Alexandros等[29]采用甲醇沉淀蛋白，渦旋離心取上清液，上清液經(jīng)Sigma-Aldrich公司的雜化固相萃取小柱萃取的前處理方法，結(jié)合液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，測定血清中雙酚A、辛基酚、壬基酚的含量。雙酚A、辛基酚和壬基酚的檢出限分別為0.8 ng/mL、1.3 ng/mL和1.4 ng/mL，定量限分別為2.7 ng/mL、4.2 ng/mL和4.7 ng/mL。雙酚A、辛基酚和壬基酚的絕對回收率分別為62.7%～75%和59%～85%、59%～64.3%，相對標(biāo)準偏差分別小于14.3%、10.9%和13.5%。

2　展　望

近年來，血藥濃度分析的前處理方法不斷發(fā)展，一些新技術(shù)、新萃取材料的出現(xiàn)促進并豐富了血液樣品的前處理技術(shù)，使得血液樣品前處理技術(shù)向操作簡便，所需樣品和試劑消耗微量化，目標(biāo)物富集效率高，雜質(zhì)去除能力強，與分析儀器聯(lián)用更加便捷的方向發(fā)展。因此，發(fā)展新型血液樣品前處理方法和萃取材料，進一步拓展其在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用范圍將是今后重要的研究方向。

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Pretreatment Method for Analysis of Drug Concentration in Blood and Its Application*

ZHANG Qian-ying,WANG Xue-sheng,HOU Ning

(School of Public Health,North China University of Science and Technology,Hebei Tangshan 063000,China)

Pretreatment of the blood sample is the focus and difficulty in the whole process for analysis of drug concentration in blood,is the main source of error analysis,so a suitable pretreatment method directly affects the speed,sensitivity,accuracy of analysis and the life of analytical instruments.The recent development of the pretreatment methods and applications of analysis for drug concentration in blood were reviewed,with emphasis on protein precipitation,liquid-liquid extraction,supercritical fluid extraction,microdialysis and solid phase extraction.

analysis of drug concentration in blood; pretreatment method; application

河北省自然科學(xué)基金項目(No:B2013209238)。

張倩影(1986-)，女，在讀碩士研究生。

王學(xué)生(1964-)，男，教授，主要從事食品中外源性污染物分析。

O658.2

A

1001-9677(2016)011-0010-04