趙　煜，趙春深，王明揚，黃筑艷

(1 貴州大學化學與化工學院，貴州　貴陽　550003；2 貴州省發(fā)酵工程與生物制藥重點實驗室，

貴州　貴陽　550003；3 貴州大學藥學院，貴州　貴陽　550003)

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(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸的合成研究*

趙煜1,2，趙春深2,3，王明揚2,3，黃筑艷2,3

(1 貴州大學化學與化工學院，貴州貴陽550003；2 貴州省發(fā)酵工程與生物制藥重點實驗室，

貴州貴陽550003；3 貴州大學藥學院，貴州貴陽550003)

以2-氟-5-溴苯甲醛為起始原料，經(jīng)與二乙胺基三氟化硫、異丙醇頻哪醇硼酸酯、高碘酸鈉、醋酸銨等三步反應制備中間體(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸，三步收率均超過80%，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)MS和1HNMR進行表征。目標產(chǎn)物在空氣中比較穩(wěn)定、對潮氣不敏感、可以長期保存并且具有較高的反應活性，在生物醫(yī)學、農(nóng)藥及材料學方面都有非常重要的作用，還可與鹵代芳烴進行Suzuki 偶聯(lián)，產(chǎn)生多種多樣的新化合物。

(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸；2-氟-5-溴苯甲醛；中間體

有機氟中間體化合物具有較強的穩(wěn)定性、 生理活性、脂溶性和疏水性，可以調(diào)節(jié)電子、親脂性等參數(shù)， 所以很多含氟藥物在使用性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強的優(yōu)點，對藥物的藥效學和藥物動力學性質(zhì)產(chǎn)生重大的影響[1]。近年來，含二氟甲基化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥創(chuàng)制中的應用引起了廣泛的關(guān)注，二氟甲基比三氟甲基更能顯著地增強有機分子化合物的生理活性，在很多生物有機分子中起到重要作用[2]。主要因為二氟甲基除了表現(xiàn)出氟原子的模擬效應和阻礙效應以外，還表現(xiàn)在二氟甲基中的氫原子還可以作為氫鍵供體，進一步提高藥物的藥效[3]。由于氟原子具有很強的吸電子, 往往會使原來分子的電子性質(zhì)發(fā)生很大的變化, 從而使含氟苯硼酸具有良好的穩(wěn)定性和大的介電各向異性, 近年在有機合成、生物醫(yī)學、農(nóng)藥及材料學方面都有非常重要的作用[4]。

(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸是一種應用廣泛的藥物中間體。目前,未見有關(guān)(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸的合成報道,而市場有很大的需求，因此對其合成工藝的研究具有一定的應用價值，本文利用廉價易得的2-氟-5-溴苯甲醛為原料，經(jīng)參考資料[5]無法直接獲得目標產(chǎn)物，故通過與二乙胺基三氟化硫、異丙醇頻哪醇硼酸酯，高碘碘酸鈉等三步反應合成目標產(chǎn)物。其中其合成路線如下：

1　實　驗

1.1主要儀器與試劑

85-1B磁力攪拌器；JJ200電子天平，常熟市雙杰測試儀器廠；DF-101集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限責任公司；YRE2000B旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，鞏義市予華儀器有限責任公司；三用紫外分析儀，上海市安亭電子儀器廠。

所用試劑均為市售化學純和分析純，一般不需要進行純化處理。

1.2制備方法

1.2.14-溴-2-二氟甲基-1-氟苯(1)的制備

在一個250 mL的單口瓶中，加入15 g 2-氟-5-溴苯甲醛和80 mL二氯甲烷，然后室溫攪拌下慢慢滴加18 mL DAST，滴完，常溫反應3 h。反應完后，將反應液慢慢滴加到盛有碎冰的燒杯中，用碳酸氫鈉飽和溶液調(diào)至弱堿性，靜置，分層，分出有機層，水層用二氯甲烷提取，合并有機層。有機層用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，過硅膠層析柱，得無色油狀液體13.95 g。收率為83.8%。

1.2.22-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(huán)(2)的制備

在一個500 mL的三口瓶中，加入10 g 4-溴-2-二氟甲基-1-氟苯、17 g異丙醇頻哪醇硼酸酯和210 mL干燥的四氫呋喃，插好溫度計，抽掉空氣，充氮氣保護，降溫至-78 ℃，然后用注射器慢慢加入36.1 mL正丁基鋰，加完后在-78 ℃反應5 min。慢慢升至室溫反應20 min，用2 M鹽酸調(diào)至pH=6～7，攪拌30 min，靜置，分層，分出有機層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層。有機層用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，過硅膠層析柱，得無色油狀液體10 g。收率為82.7%。

1.2.3(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸(3)的制備

在一個500 mL的單口瓶中，加入8 g 2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊環(huán)和50 mL乙腈:水=2:1的混合液，室溫攪拌下加入37.6 g高碘酸鈉和13.6 g醋酸銨，室溫反應2 h。反應完后，將反應液倒入300 mL水中，用乙酸乙酯萃取，收集有機層，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得淡黃色固體，用正己烷浸泡3～4次除雜。抽濾，得白色固體8 g。1HNMR(CDCl3)：δ：6.490～6.793(t，1H)；7.097～7.152(m，1H)；7.603(s，1H)7.913～7.927(d，1H)。

2　結(jié)果與討論

圖1　(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸 1H NMR表征結(jié)果

由圖1結(jié)果可知，通過本文介紹的三步合成方法所得產(chǎn)物系(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸，芳香區(qū)里面的三組峰，一組單峰(7.603)，一組雙峰(7.913～7.927)，一組多重峰(7.097～7.152)分別代表苯環(huán)上的三個氫，(6.490～6.793)的三重峰是二氟甲基的氫的特征，由此，結(jié)構(gòu)得到表征。由圖還可知脂肪區(qū)4～6區(qū)域有雜質(zhì)峰，但較小，說明產(chǎn)物純度較高但仍要繼續(xù)純化，可通過打漿、重結(jié)晶等方式方法進行進一步純化。

由于目標產(chǎn)物未見文獻報道其合成路線，且通過嘗試未獲得兩步反應制得產(chǎn)物的方法，于是采用三步法制備。以市場上易得的2-氟-5-溴苯甲醛為初原料，經(jīng)三步反應合成目的產(chǎn)物，收率均超過80%，其中第一步反應參照[6]進行，但通過計算，產(chǎn)率超過參考文獻，路線得到了優(yōu)化。本實驗方案具有操作簡單、后處理方便、收率高等特點，可應用于工業(yè)生產(chǎn)。

3　結(jié)　論

本文的研究，通過查閱文獻學習并試驗了許多合成苯硼酸和硼酸酯的方法，最終得到了一條操作簡單、廉價、高產(chǎn)的合成(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸的路線，在第一步醛基二氟甲基化上更是對前人的工藝進行了證實和優(yōu)化，在無法直接獲取苯硼酸的情形下，采取先做成硼酸酯，再做成硼酸的方法，雖是兩步反應，但操作簡單快捷，而且有著很高的收率。目前亟待解決的問題是在不影響收率的情況下，對目標產(chǎn)物的純度進行提高。芳基硼酸在化學、生物、醫(yī)藥、電子、材料等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用，得到了廣泛的注意，含二氟甲基的新型藥物也越來越多，今后我也會繼續(xù)努力學習和探索，使其合成方法也會越來越簡單、高效、經(jīng)濟。

[1]海文.含氟醫(yī)藥的合成技術(shù)與發(fā)展前景[J].精細化工原料及中間體,2012(7):30-33.

[2](a) Fluoroorganic Chemistry: Synthesis,Reactivity,Applications.Wiley-VCH: Weinheim,2004. (b) Organofluo rine Compounds:chemistry and applications, Hiyama, T Ed. Springer: NewYork, 2000.(c) Krisch P,Bremer,B. Perhydroazulene based liquidcrystalline materialswith smectic phases [J]. Angew. Chem.Int.Ed.,2000,39(23): 4216-4235.

[3]肖恒佼,韓國慶,徐衛(wèi)國,等. 二氟甲基的應用和二氟乙酸酯的合成研究[J]. 有機氟工業(yè), 2010(3):13-16.

[4]鐘為慧,葉海偉,劉振玉,等. 含氟苯硼酸的合成及應用研究進展[J]. 有機化學, 2009,29(5):665-671.

[5]John A Lowe, WeiMin Qian, Susan E Drozda, et al. Structure-Activity Relationships of Potent, Selective Inhibitors of Neuronal Nitric Oxide Synthase Based on the 6-Phenyl-2-aminopyridine Structure[J].J.Med.Chem,2004,47(6):1575-1586.

[6]Shaozhong Ge,Wojciech Chaladaj,and John F.Hartwig.Pd-Catalyzed α-Arylation of α, α-Difluoroketones with Aryl Bromides and Chlorides. A Route to Difluoromeyhylarenes [J]. J.Am.Chem.Soc.,2014,136(11): 4149-4152.

Study on the Synthesis of (3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl) boronic acid*

ZHAOYu1,2,ZHAOChun-shen2,3,WANGMing-yang2,3,HUANGZhu-yang2,3

(1 School of Chemistry and Chemical Engineering, Guizhou University, Guizhou Guiyang 550003;2 Key Laboratory of Guizhou for Fermentation Engineering and Biomedicine, Guizhou Guiyang 550003; 3 Guizhou University School of Pharmacy, Guizhou Guiyang 550003, China)

Using 2-fluoro-5-bromobenzaldehyde as the starting material, ammonium acetate body (3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl) borate was synthesized by a three-step reaction of isopropanol intermediate frequency including diethylamino trifluoride, alcohol borate and sodium periodate, three-closing rates were over 80%, the product structure was characterized by MS and1HNMR. The target product was relatively stable in the air, was not sensitive to moisture, can be long-term preserved and had a high reactivity, it was very important in biomedical, pesticides and materials science.With aryl halides by Suzuki coupling the new compounds can be produced varied.

(3-(difluoromethyl)-4-fluorophenyl) borate; 2-fluoro-5-bromobenzaldehyde; intermediate

貴州省自然科學基金(黔科合J字[2014]2068號)；貴州省自然科學基金(黔科合LH字(2014)7681)。

趙煜(1990-)，男，黑龍江省哈爾濱市，碩士研究生，主要研究方向為有機合成。

A

1001-9677(2016)05-0066-02