李國政　肖　揚(yáng)　朱家旺　馬　翔　高萬朋（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

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血必凈注射液治療膿毒性休克的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李國政肖揚(yáng)朱家旺馬翔高萬朋
（天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)血必凈注射液治療膿毒性休克的療效及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、維普（VIP）、中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和萬方等數(shù)據(jù)庫（檢索時(shí)限從2003年至2015年9月），納入血必凈注射液治療膿毒性休克的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量和提取有效數(shù)據(jù)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入11個(gè)RCT，803例膿毒性休克患者。Meta分析結(jié)果顯示，血必凈注射液組的總有效率高于對(duì)照組（OR=2.90，95%CI［1.89，4.47］，P＜0.00001），觀察期死亡率低于對(duì)照組 （OR=0.33，95%CI［0.20，0.57］；P＜0.0001），APACHEⅡ評(píng)分改善程度大于對(duì)照組（MD=-4.01，95%CI［-4.88，-3.13］；P＜0.00001），WBC改善程度大于對(duì)照組（MD=-4.31，95%CI［-6.73，-1.89］；P=0.0005），PCT改善程度大于對(duì)照組（MD=-1.42，95%CI［-1.90，-0.95］；P＜0.00001），CRP改善程度大于對(duì)照組（MD=-2.82，95%CI［-3.74，-1.91］；P＜0.00001），各結(jié)局指標(biāo)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 現(xiàn)有臨床證據(jù)表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液能夠提高治療膿毒性休克的臨床療效。但由于現(xiàn)有研究的樣本量小、方法學(xué)質(zhì)量低，上述結(jié)論還需要開展大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

血必凈注射液膿毒性休克隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)

膿毒性休克是指膿毒癥合并器官功能障礙或灌注不足，以及當(dāng)給予液體復(fù)蘇后血壓下降仍不能得到改善的臨床危重病癥［1-2］。膿毒性休克目前在美國的發(fā)病人數(shù)每年超過23萬人，死亡人數(shù)超過4萬［3］，流行病學(xué)調(diào)查顯示我國多器官功能障礙綜合征（MODS）患者膿毒性休克的發(fā)生率為 39.7%，28 d住院病死率為60.4%［4］。西醫(yī)治療膿毒性休克主要方法為抗生素療法以控制感染、病原學(xué)療法消除病原、液體療法改善血流動(dòng)力學(xué)，另外還可能采用血管加壓類、改善心肌收縮、皮質(zhì)激素等藥物進(jìn)行治療［5］。盡管這些治療措施至關(guān)重要，但是膿毒性休克仍然具有較高的死亡率［1，6］。目前國內(nèi)臨床常采用中西醫(yī)聯(lián)合治療膿毒性休克并有較好的臨床療效［7-9］。血必凈注射液是我國中西醫(yī)結(jié)合急救醫(yī)學(xué)奠基人王今達(dá)教授以古方血府逐瘀湯為基礎(chǔ)精煉出的靜脈制劑，適用于因感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征；也可配合治療多器官功能失常綜合征的臟器功能受損期［10］。藥理研究發(fā)現(xiàn)，血必凈注射液具有調(diào)控炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、改善凝血功能、內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)/改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫功能等作用［11-12］。

血必凈注射液治療膿毒性休克在臨床應(yīng)用廣泛，相關(guān)臨床研究近年也逐漸增多，但是現(xiàn)有的單個(gè)研究的樣本量少，尚無有力的證據(jù)對(duì)其療效做出可靠評(píng)價(jià)。因此，本研究對(duì)所有血必凈注射液治療膿毒性休克患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期客觀評(píng)價(jià)其治療膿毒性休克的療效和臨床研究現(xiàn)狀，為臨床應(yīng)用血必凈注射液和今后開展相關(guān)研究提供參考。

1　資料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。2）臨床上診斷為膿毒性休克的患者。收縮壓（SBP）＜90 mmHg或平均動(dòng)脈壓（MAP）＜70 mmHg或SBP下降＞40 mmHg［6］。年齡、性別、種族不限。3）干預(yù)措施。對(duì)照組給予單純常規(guī)治療，主要包括抗生素、早期液體復(fù)蘇、使用升壓藥等；試驗(yàn)組在對(duì)照組常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液。4）結(jié)局指標(biāo)。主要指標(biāo)：膿毒性休克患者住院期間死亡人數(shù)（包括入院28 d死亡人數(shù)）、總有效率。次要指標(biāo)：急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血清降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）。5）排除標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；無關(guān)注結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；關(guān)鍵數(shù)據(jù)缺失且無法聯(lián)系研究者的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索以“xuebijing”“xue bi jing”“septic shock”等為檢索詞檢索The Cochrane Central Register of Controlled Trials，Pubmed和EMbase；以 “血必凈”“膿毒性休克”等為主題詞或者關(guān)鍵詞，以“隨機(jī)”為自由詞系統(tǒng)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）以及萬方數(shù)據(jù)庫，各個(gè)數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間范圍均為從2003年到2015年9月。另外通過追蹤納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充檢索。

1.3文獻(xiàn)篩查和數(shù)據(jù)提取2名研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立篩選，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧則與第3個(gè)研究者討論解決。確定納入文獻(xiàn)后，用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表提取研究的基本特征和結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)由一名研究者提取，另一名研究者核對(duì)，不一致的地方協(xié)商解決。提取數(shù)據(jù)包括：文獻(xiàn)名稱、作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)2位研究者獨(dú)立應(yīng)用Cochrane隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、研究者與患者的盲法、結(jié)局評(píng)估者的盲法、不完整數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告及其他偏倚等7個(gè)方面對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)［13］。如遇分歧，同其他研究者協(xié)商解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用RevMan 5.3軟件，對(duì)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)用χ2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床同質(zhì)性時(shí)（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；如各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （P≤0.1，I2≥50%），分析解釋異質(zhì)性來源，如果研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，如果研究間異質(zhì)性過大或存在明顯臨床異質(zhì)性時(shí)，采用描述性分析。當(dāng)某個(gè)結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)足夠多時(shí)（≥10），進(jìn)行漏斗圖分析，判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2　結(jié)　果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果初檢出文獻(xiàn)267篇，文獻(xiàn)管理軟件查重后剩余105篇文獻(xiàn)，經(jīng)過篩選，最終納入文獻(xiàn)11篇［14-24］，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2納入研究的特征納入的研究均是在中國大陸開展的單中心研究，發(fā)表語言為中文。11個(gè)研究共含803例膿毒性休克患者，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者分別為406和397例。血必凈注射液的劑量主要為100 mL靜脈滴注，每日2次和50 mL靜脈滴注，每日2次，療程主要為7 d。研究的基本特征和人群特征見表1和表2。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程

表1　納入研究基本特征

表2　納入研究人群特征

2.3納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)11個(gè)納入研究中只有1個(gè)研究［17］具體描述了隨機(jī)分組序列產(chǎn)生的方法，1個(gè)研究［19］對(duì)隨機(jī)分配方案進(jìn)行了充分隱藏和實(shí)施了盲法。詳細(xì)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2及圖3。

圖2　偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3　偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1總有效率見圖4。共有6個(gè)［14-18，23］研究比較了血必凈注射液治療組與常規(guī)治療組治療膿毒性休克患者的總有效率。Meta分析結(jié)果顯示，血必凈注射液組的總有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （OR= 2.90，95%CI［1.89，4.47］，P＜0.00001），表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液能夠提高治療膿毒性休克患者的總有效率。

圖4　總有效率比較森林圖

2.4.2觀察期死亡率見圖5。共有 7個(gè)［15-17，19，20，22，24］研究比較了血必凈注射液治療組與常規(guī)治療組治療膿毒性休克患者的觀察期內(nèi)的死亡率。Meta分析結(jié)果顯示，治療組的死亡率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.33，95%CI［0.20，0.57］；P＜0.0001），表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液能夠降低膿毒性休克患者的死亡率。

2.4.3急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評(píng)分見圖6。共有 5個(gè)［15-16，18-19，21］研究比較了血必凈注射液治療組與常規(guī)治療組治療膿毒性休克患者的APACHEⅡ評(píng)分改善情況。Meta分析結(jié)果顯示，治療組的APACHEⅡ評(píng)分改善程度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD= -4.01，95%CI［-4.88，-3.13］；P＜0.00001），表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液能夠增加膿毒性休克患者的APACHEⅡ評(píng)分改善程度。

圖5　觀察期死亡率比較森林圖

圖6　APACHEⅡ評(píng)分比較森林圖

2.4.4WBC見圖7。共有2個(gè)［19，24］研究比較了血必凈注射液治療組與常規(guī)治療組對(duì)膿毒性休克患者WBC的療效。Meta分析結(jié)果顯示，治療組的WBC改善程度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-4.31，95%CI［-6.73，-1.89］；P=0.0005），表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液能夠改善膿毒性休克患者的WBC情況。

圖7　WBC比較森林圖

2.4.5PCT見圖8。共有2個(gè)［14，17］研究比較了血必凈注射液治療組與常規(guī)治療組治療膿毒性休克患者的PCT水平。Meta分析結(jié)果顯示，治療組的PCT改善程度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.42，95%CI ［-1.90，-0.95］；P＜0.00001），表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液能夠增加膿毒性休克患者的PCT改善程度。

圖8　PCT比較森林圖

2.4.6CRP見圖9。共有2個(gè)［14，17］研究比較了血必凈注射液治療組與常規(guī)治療組治療膿毒性休克患者的CRP水平。Meta分析結(jié)果顯示，治療組的CRP改善程度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.82，95%CI ［-3.74，-1.91］；P＜0.00001），表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液能夠增加膿毒性休克患者CRP的改善程度。

圖9　CRP比較森林圖

2.4.7不良事件的發(fā)生情況只有1個(gè)試驗(yàn)［14］提及血必凈注射液治療期間無嚴(yán)重毒副作用，其余研究均未報(bào)告不良反應(yīng)相關(guān)信息。因此，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)未能進(jìn)行血必凈注射液不良反應(yīng)發(fā)生率的比較。

3　討　論

3.1本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的新穎性及療效分析在本系統(tǒng)評(píng)價(jià)之前，作者尚未發(fā)現(xiàn)血必凈注射液治療膿毒性休克療效評(píng)價(jià)的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究納入了11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從6個(gè)結(jié)局指標(biāo)方面評(píng)價(jià)了血必凈注射液治療膿毒性休克的臨床療效，各指標(biāo)納入研究間具有高度一致性?？傆行屎陀^察期死亡率兩個(gè)指標(biāo)提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液能夠提高臨床有效率和降低死亡率。血必凈治療組的APACHEⅡ評(píng)分、WBC、PCT及CRP等指標(biāo)改善程度也優(yōu)于對(duì)照組，這些指標(biāo)對(duì)于膿毒性休克的預(yù)后具有重要意義［25-27］。綜上，血必凈注射液治療膿毒性休克具有一定療效。

3.2本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性本研究存在以下幾個(gè)方面的局限性。1）納入研究較少，特別是樣本量小，尤其是WBC、PCT、CRP等指標(biāo)的結(jié)果均有2個(gè)小樣本試驗(yàn)得出。2）納入研究普遍方法學(xué)質(zhì)量較低，11項(xiàng)研究中只有1項(xiàng)研究描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生，只有1項(xiàng)研究采用了盲法和描述了隨機(jī)序列的隱藏。是否進(jìn)行分配隱藏和實(shí)施盲法等對(duì)RCT研究結(jié)果具有重要影響。3）由于各結(jié)局指標(biāo)中納入的研究數(shù)均少于10，故本系統(tǒng)評(píng)價(jià)未做漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚的情況。綜上，納入研究的方法學(xué)質(zhì)量、樣本量等影響了系統(tǒng)評(píng)價(jià)中各結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量的水平。

3.3本研究對(duì)未來研究的啟示本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中共納入11項(xiàng)研究，各結(jié)局指標(biāo)的研究數(shù)目分別是總有效率（6項(xiàng)）、觀察期死亡率（7項(xiàng)）、APACHEⅡ評(píng)分（5項(xiàng)）、WBC（2項(xiàng)）、PCT（2項(xiàng)）、CRP（2項(xiàng)），可見研究間選擇結(jié)局指標(biāo)的差異較大，導(dǎo)致研究間可比性降低，降低了臨床研究的實(shí)用價(jià)值。在今后的臨床研究中，建議引入臨床核心指標(biāo)集概念［28］，較為全面地報(bào)道重要指標(biāo)結(jié)局。另外，方法學(xué)質(zhì)量也是函待提高的一個(gè)重要方面，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的可靠性、科學(xué)性體現(xiàn)在方法學(xué)的各個(gè)方面，如果僅僅是進(jìn)行了隨機(jī)化，而不注重其余方面，那么隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的可靠性將嚴(yán)重受損。最后，建議今后研究結(jié)果的發(fā)表采用CONSORT for TCM［29］進(jìn)行規(guī)范報(bào)告，以便讀者能夠更全面地了解研究。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入11個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共含803例膿毒性休克患者，結(jié)果在總有效率、觀察期死亡率、APACHEⅡ評(píng)分、WBC、PCT以及CRP等指標(biāo)方面血必凈注射液組均優(yōu)于對(duì)照組。但由于研究樣本量小、方法學(xué)質(zhì)量低，影響了證據(jù)質(zhì)量水平。在今后的研究中，應(yīng)開展大規(guī)模、前瞻性、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以評(píng)價(jià)血必凈注射液治療膿毒性休克的臨床療效和安全性，為臨床用藥提供可靠證據(jù)。

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