任世敏++常景立++關珊

[摘 要]生化制藥有效推動了我國藥物的研發(fā)和生產(chǎn)，對目前較為普遍和前沿的生化制藥技術以及生化技術在改進傳統(tǒng)的藥物生產(chǎn)工藝與治療方式等方面進行了研究，對于全面了解生化制藥發(fā)展的現(xiàn)狀與未來制藥發(fā)展的方向具有一定的意義。

[關鍵詞]生化制藥；組合化學；基因；生物芯片

中圖分類號：R94 文獻標識碼：A 文章編號：1009-914X（2016）17-0201-01

1 引言

生化制藥是利用生命科學與化學理論制藥的一門技術，如今有很多的藥品都是采用生化技術合成的，對于新藥品的研發(fā)和生產(chǎn)具有重要的推進作用。比如原料的采摘和家禽的利用，心臟器官的生化制藥，先進的生化分離以及純化技術在現(xiàn)代制藥中的應用，或者是現(xiàn)代生物技術與制藥技術的結合，這些技術的應用在一定程度上推動了現(xiàn)代制藥技術的快速發(fā)展。傳統(tǒng)的生化制藥方法都是從動物的組織中提取出藥物的有效成分，然后利用有機溶劑進行萃取和提純，利用各種方法來對藥物的有效成分進行提取，不僅具有很大的勞動強度，且回收率一般較為低下。

2 生化制藥發(fā)展現(xiàn)狀

2.1 先導化合物

將天然產(chǎn)物作為先導化合物，利用組合化學技術來合成大量的結構性的物質(zhì)，通過建立有序的變化組合形成化合物庫，可以作為藥物篩選的備用庫。比如根據(jù)腦啡肽的結構，除了保留半胱氨酸，將之外的19種氨基酸進行任意的組合，可以合成大約5212萬多肽類物質(zhì)，嗎啡拮抗劑就是從其中篩選得到的?？梢圆捎媒M合化學技術來合成和篩選藥物的原理可以在芯片或者是合成株表面進行藥物的組合和篩選。其中多糖類小分子采用組合化學合成的方法也取得了一定的研究進展。通過這種組合制藥方法，可以發(fā)現(xiàn)新的先導化合物，然后通過對其分子結構的改造修改和優(yōu)化，就可以發(fā)現(xiàn)和制造具有新型結構和藥理作用的新藥，通過組合化學技術，為從組合化學角度來研發(fā)新藥提供了一條新的行之有效的道路。

2.2 先進分離技術的應用

通過各種先進層析分析技術的應用，可以有效的制作純度較高的生化的藥物。常見的尿激酶、胰島素、重組人胰島素、肝素鈉等都是采用這種先進的分離術獲得更高的藥物純度。隨著人類基因組計劃的實施，生物學技術正在快速穩(wěn)步發(fā)展，核酸微陣列分析技術就得到了較為廣泛的應用，其可以同時測定上千個的核酸序列，可以實現(xiàn)異性表達和序列的多樣性，還可以實現(xiàn)同時進行數(shù)千個的雜交實驗，為觀察單個基因在整個基因序列中的作用提供了基礎。除了該技術的廣泛應用之外，很多其他針對細胞內(nèi)容進行分析的技術如雙向凝膠電泳、多維液相色譜、串聯(lián)質(zhì)譜、數(shù)據(jù)庫查詢、基質(zhì)或表面增強的激光解電離質(zhì)譜等技術也在生物制藥的過程中得到非常廣泛的應用。

2.3 生化合成與結構后修飾技術在新藥物開發(fā)中的應用

目前多種的藥物都是通過生化技術合成然后進行結構性修飾而研發(fā)出來的新藥，比如多糖類的物質(zhì)包括香菇多糖、玻璃酸鈉以及低分子肝素等藥物。此外還有酶和酶抑制劑類藥物包括葡激酶、任意蛋白酶抑制劑、膠原酶等等。此外還有多肽類藥物包括，人降鈣素、鮭魚降鈣等物質(zhì)。細胞因子類藥物包括白介素、腫瘤壞死因子以及血小板生長素等。結構類修飾藥物包括冬酚胺酶、修飾超氧化物歧化酶等等。通過水溶性分子對蛋白質(zhì)的修飾作用能夠有效的降低甚至是解除免疫的原性，可以有效延長蛋白質(zhì)的半衰期，通過與基因工程和蛋白質(zhì)工程技術的結合，二者結合技術在目前新藥物的研發(fā)中具有較好的市場前景。

2.4 生物技術在改造傳統(tǒng)制藥工藝中的應用

在微生物類藥物生產(chǎn)的過程中微生物發(fā)酵技術是不可或缺的環(huán)節(jié)。通過微生物所產(chǎn)生的特異酶來完成微生物的轉化，將有機物轉化為工業(yè)產(chǎn)品。微生物可以產(chǎn)生多種類型的酶，這些酶可以催化數(shù)十種化學反應，如果在化學反應的過程中只是一種酶來對其進行催化，那么就可以在很大程度上預防和減少酶促反應的發(fā)生，可以在較大程度上減少副產(chǎn)品的產(chǎn)生提高生產(chǎn)率。采用酶轉化法，特別是在固定生化反應器中的應用來提升制藥工藝，有機酸、氨基酸、核苷酸、抗生素等激素類藥物的生產(chǎn)都是采用這種方法，在實際應用中具有較好的效果。天冬氨酸、丙氨酸、色氨酸通過酶轉化法進行生產(chǎn)已經(jīng)能夠獲得較高的回收率。固定化微生物細胞生產(chǎn)抗生素類藥物也取了實質(zhì)性的進展，比如土霉素、青霉素、柔紅霉素、赤霉素等都是采用該方法進行生產(chǎn)的。

2.5 基因組學發(fā)展對生化制藥技術起到重要的推動作用

利用基因組學來生產(chǎn)藥物是一個新的領域，主要依據(jù)是個體遺傳差距對不同藥物的臨床反應，基因組學可以闡明藥物代謝、藥物轉化的機理，藥物分子基因的多態(tài)性與藥物的作用和副作用之間的關系。目前藥物基因學已經(jīng)在藥物作用、藥物的代謝、藥物的治療和新藥的研發(fā)等領域發(fā)揮著越來越重要的作用，對于改變藥物的治療模式與新藥的開發(fā)具有革命性的意義?；蛩幬飳W以目前可以獲取的人類基因信息作為依據(jù)，在遺傳基因尺度上研究藥物的效果和副作用，被廣泛的應用于藥物的開發(fā)、臨床試驗等各個環(huán)節(jié)，使得藥物的研發(fā)已經(jīng)進入了歷史新階段，使得藥物的研發(fā)與用藥變得更具有針對性對于傳統(tǒng)的治療方式來講是一個偉大的變革。根據(jù)基因的個性或者群體特征為驅動力來進行藥物研發(fā)，能夠有效的縮短整個藥物的研發(fā)周期，降低成本。

2.6 轉基因技術的應用

轉基因技術在改造動植物方面的應用已經(jīng)較為成熟進入產(chǎn)業(yè)化的階段。如通過轉基因生產(chǎn)的蛋白酶抑制劑可以有效的治療肺氣腫和囊性病變，通過轉基因技術所生產(chǎn)的乳鐵蛋白，目前已經(jīng)進入到藥物市場中。通過植入霍亂病菌的馬鈴薯，每天食用可以極大的增強免疫力。大量的實驗結果表明，轉基因動植物制藥方式將成為生化制藥一個重要的發(fā)展方向。

2.7 生物芯片與新藥篩選技術的應用

每種疾病都對應著特定的基因序列的變化，在將人類的基因都測定清楚之后，針對每一種疾病或者是每一個個體都應該有對應治療的藥物。通過生物芯片以及化學組合制藥技術可以很好的完成這一任務。通過只要研究者持續(xù)不斷的努力，較為棘手的癌癥或者是艾滋病等都有望被治愈，在這個過程中人類對于自身的認識也將更加的完善。

3 結語

可以預見未來的生化制藥應該是以生物技術為主導。目前經(jīng)過報道的已知的多種生物技術都能夠參與到生物制藥過程中來，結合化學方法來進行新藥物的研發(fā)和生產(chǎn)。通過生物技術的不斷發(fā)展與進步，必將為生化制藥的發(fā)展提供強大的推進力與支撐。

參考文獻

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[2] 高波，張迎輝.從噬菌體肽庫中篩選生長因子模擬肽的研究進展[J]. 國外醫(yī)學.藥學分冊. 2002（05）.