汪昉睿 龐烈文 傅劍華 沈毅 魏煜程 譚黎杰 張鵬 韓泳濤 陳椿 張仁泉 李印 陳克能 陳和忠 劉永煜 崔有斌 王允 于振濤 周鑫明 柳陽春 劉媛 谷志濤 方文濤 中國胸腺腫瘤協(xié)作組成員

由于胸腺瘤的免疫學(xué)特性，有相當(dāng)一部分的胸腺瘤患者并發(fā)自身免疫性疾病，其中重癥肌無力（myasthenia grav is, MG）是最重要也是最常見的，其發(fā)生率在10%-45%。既往可能由于圍手術(shù)期并發(fā)癥的處理經(jīng)驗欠缺，合并重癥肌無力成為胸腺瘤患者預(yù)后的不良因素[1-4]，而近些年來，文獻(xiàn)[1-3]報道提示MG不再對胸腺瘤的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響，甚至成為預(yù)后的良性因素。然而重癥肌無力對胸腺瘤患者術(shù)后預(yù)后的影響至今尚不明確。ChART數(shù)據(jù)庫搜集了近20年全國18個臨床中心的回顧性資料，本文比較了單純胸腺瘤與合并肌無力胸腺瘤患者的術(shù)后生存以初步探討重癥肌無力對胸腺瘤疾病預(yù)后的影響。

1 病例資料與方法

1.1 病例資料 ChART數(shù)據(jù)庫收集了自1992年-2012年間全國18個臨床中心的回顧性資料，包括相關(guān)患者的人口學(xué)資料和臨床資料。本研究中，將研究對象分為兩組：臨床合并重癥肌無力組（合并組）和單純胸腺瘤組（對照組）。對兩組患者所有的人口學(xué)資料和臨床資料均進行了比較。

本文以Masaoka-Koga分期作為最終的病理分期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用WHO分型進行組織學(xué)分型。臨床切除狀態(tài)根據(jù)手術(shù)切除范圍及病理結(jié)果分為：R0（無腫瘤殘余）、R1（顯微鏡下腫瘤殘余）、R2（大體腫瘤殘余）以及活檢術(shù)；并對胸腺切除程度進行分類：胸腺全切術(shù)和胸腺部分切除（切除腫瘤及部分胸腺組織）；同時收集了放化療相關(guān)的數(shù)據(jù)。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS軟件14.0版進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料行χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法及Cox回歸模型分析預(yù)后的影響因素，生存曲線的比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組胸腺瘤患者基本情況比較Tab 1 Patients’ characteristics

2 結(jié)果

患者的基本資料見表1，ChART數(shù)據(jù)庫錄入了2,306例患者的數(shù)據(jù)，剔除了以下病例：49例僅活檢者，152例缺少外科手術(shù)資料，124例缺少WHO分型，118例缺少Masaoka分級，最終共1,850例納入本研究，包括421例合并重癥肌無力（MG組），1,429例單純胸腺瘤（非MG組）。MG組中女性比例高于非MG組（P=0.034）；MG組患者的平均年齡較?。?9 yrvs52 yr,P＜0.001）；MG組整體生存率優(yōu)于非MG組（95.95%vs92.29%,P=0.026）；MG組的腫瘤直徑較?。?.6 cmvs7.2 cm,P＜0.001）；MG組中組織學(xué)類型分布于A和B型者多于非MG組（P＜0.001），且MG組中Masaoka I和II期者較多（P=0.004）。MG組中更高比例的患者接受了R0切除（90.0%vs85.1%,P=0.009）和胸腺全切術(shù)（91.2%vs71.0%,P＜0.001）。非MG組接受術(shù)后輔助化療（8.8%vs23.4%,P＜0.001）和術(shù)后輔助放療（41.0%vs47.1%,P=0.03）的患者比例高于MG組。

MG組的5年和10年總體生存率都高于非MG組（93%vs88%; 83%vs81%,P=0.034）（圖1-圖4）。當(dāng)Masaoka分期是I期時，非MG組生存率優(yōu)于MG組（P＜0.001），然而當(dāng)Masaoka分期是III/IV期時，MG組的生存率則優(yōu)于非MG組（P=0.003）。

當(dāng)Masaoka分期為III期、IVa期和IVb期時（表2），兩組患者的III期和IV期構(gòu)成比相似。但在組織學(xué)類型上，MG組的AB/B1/B2/B3型的比例較高，而非MG組C型比例較高（P＜0.001）。MG組的腫瘤直徑較?。?.4 cmvs7.9 cm,P＜0.001）。MG組的胸腺全切率較高（86.5%vs72.7%,P=0.001），但兩組患者的臨床切除狀態(tài)相似。

單因素分析提示MG、WHO分型、Masaoka分期、手術(shù)方式、化療、放療和臨床切除結(jié)果是影響生存的因素（表3）。然而在多因素分析中，Cox回歸模型（表4）的結(jié)果提示只有WHO分型、Masaoka分期、化療和臨床切除狀態(tài)是獨立的預(yù)后預(yù)測因子。

在Masaoka晚期的患者中，非MG組的術(shù)后復(fù)發(fā)率高于MG組（圖5，圖6）。

表2 Masaoka分期為晚期時兩組患者的相關(guān)資料Tab 2 The specific analysis of late Masaoka stage patients between two groups

3 討論

當(dāng)胸腺瘤合并重癥肌無力時，與單純胸腺瘤明顯不同，不僅僅使圍手術(shù)期的治療復(fù)雜化，在某種程度上也改變了預(yù)后。關(guān)于胸腺瘤術(shù)后的預(yù)后，早期的研究結(jié)果與現(xiàn)今相比已是大相徑庭[2,3,5]。最終本次多中心研究得到了明確的結(jié)論，重癥肌無力對胸腺瘤患者的預(yù)后的確是有影響的。MG組患者的腫瘤分期相對較早，組織學(xué)上低度惡性（AB型和B型）的比例也較高，相比之下，單純胸腺瘤組的患者被發(fā)現(xiàn)時多為進展期腫瘤從而導(dǎo)致病理分期顯示出更差的趨勢。MG的起病可能使得診斷及時并且能在第一時間發(fā)現(xiàn)腫瘤。作為多中心研究中獨立的預(yù)后影響因子，總體的R0切除率在MG組中也明顯高于單純胸腺瘤組。上述的原因可能解釋了為何重癥肌無力的存在對胸腺瘤患者的長期預(yù)后帶來了正面的影響。

表3 總體患者的單因素分析Tab 3 Univariate analyses in all patients

圖1 兩組患者的總體生存曲線Fig 1 Comparison of overall survival between myasthenia gravis (MG)group and non-MG group

表4 總體患者的多因素分析Tab 4 Multivariate analyses in all patients

圖2 Masaoka I期時兩組患者的生存曲線Fig 2 Comparison of overall survival between myasthenia gravis(MG)group and non-MG group in Masaoka stage I

圖3 Masaoka IIa/IIb期兩組患者的生存曲線Fig 3 Comparison of overall survival between myasthenia gravis(MG)group and non-MG group in Masaoka stage II

圖4 Masaoka III/IV期兩組患者的生存曲線Fig 4 Comparison of overall survival between myasthenia gravis (MG)group and non-MG group in Masaoka stage III and IV

圖5 Masaoka晚期時兩組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)曲線Fig 5 Comparison of tumor recurrence between myasthenia gravis(MG) group and non-MG group in advanced stage

圖6 兩組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)曲線。Fig 6 Comparison of tumor recurrence between myasthenia gravis (MG)group and non-MG group

一些文獻(xiàn)[6,7]報道了MG、腫瘤組織學(xué)特性和Masaoka分期之間的內(nèi)在關(guān)系。Enrico Ruffini等提出了在肌無力患者中最常見兩種類型，一種是Masaoka早期WHO A/AB型，另一種是Masaoka晚期WHO B型。他提到了MG對Masaoka分期和組織學(xué)分型的影響，在他的研究中提示只有Masaoka分期對總體生存率和無病生存率有預(yù)測性[6]。他的結(jié)論與我們本次多中心研究的結(jié)果相似，不過在ChART數(shù)據(jù)庫的結(jié)果中，提示除了Masaoka分期之外，腫瘤組織學(xué)分型和臨床切除狀態(tài)也是預(yù)后的獨立預(yù)測因子，并且MG似乎對這三個因素都帶來了正面的影響。

重癥肌無力對胸腺瘤患者預(yù)后的影響方式很奇特，雖然本次多因素分析的結(jié)果中MG并不是預(yù)后的獨立預(yù)測因子，但是單因素研究的結(jié)果提示合并肌無力的患者其整體生存時間的確是延長的。進一步的研究發(fā)現(xiàn)MG對不同病理分期的患者產(chǎn)生的影響是不同的。理論上如果給予恰當(dāng)?shù)闹委熍c監(jiān)護，重癥肌無力通常并不致命，也不增加胸腺瘤手術(shù)的病死率，然而如果缺乏經(jīng)驗忽視MG的治療，的確會增加圍手術(shù)期肌無力危象或者呼吸相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。在本研究中，病理早期的患者中肌無力組的預(yù)后更差，可能就是因為術(shù)后肌無力相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致的死亡。但奇特的是，當(dāng)胸腺瘤進入進展期后，肌無力組的生存優(yōu)勢變得尤其明顯，這可能是其組織學(xué)分型的優(yōu)勢以及低復(fù)發(fā)率帶來的益處。雖然肌無力增加了早期患者的死亡率，一定程度上抵消了它所帶來的生存優(yōu)勢，但在單變量分析中還是在總體生存率上顯示出其正面的影響。欣喜的是目前對肌無力的理解和治療日趨成熟，進一步減少了肌無力相關(guān)并發(fā)癥帶來的死亡，并且對待合并肌無力的胸腺瘤時多學(xué)科合作也更加緊密，在將來的研究中這一類患者會顯示出更良好的預(yù)后。

作為回顧性研究，ChART數(shù)據(jù)庫中患者信息的缺失導(dǎo)致了大量病例被剔除，偏倚的發(fā)生也在所難免。另外，數(shù)據(jù)庫中收集的患者跨度20年，在這段時間里，醫(yī)療技術(shù)的進展尤其是重癥肌無力的治療今非昔比，所以這些患者所接受的治療基礎(chǔ)并不一致，仍然需要前瞻性的研究來證實本研究的分析結(jié)果。