程玉張勝饒小惠鄧予羅云藩

經(jīng)肝動脈熱化療栓塞在晚期肝癌治療中的臨床應(yīng)用*

程玉①張勝①饒小惠①鄧予①羅云藩①

目的：探討經(jīng)肝動脈熱化療栓塞在晚期肝癌治療中的臨床應(yīng)用價值。方法：選取2011年1月-2013年11月本院收治的原發(fā)性肝癌晚期患者92例作為研究對象，依據(jù)隨機(jī)分配原則分為熱化療栓塞組和對照組，每組46例。對照組患者給予常規(guī)經(jīng)肝動脈化療栓塞治療，熱化療栓塞組患者給予經(jīng)肝動脈熱化療栓塞治療（藥物及碘油加熱到60 ℃），檢測分析所有患者治療前后外周血中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及總膽紅素（TBIL）水平變化；隨訪24個月，統(tǒng)計分析所有患者有效率和6、12、18、24個月的生存率。結(jié)果：熱化療栓塞組有效率為80.43%，明顯高于對照組的58.70%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；熱化療栓塞組6、12、18、24個月的生存率均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組治療后外周血ALT、AST及TBIL水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：經(jīng)肝動脈熱化療栓塞治療可有效提高晚期肝癌患者的療效，有利于延長患者的生存時間，值得臨床進(jìn)一步推廣。

經(jīng)肝動脈熱化療栓塞； 化療栓塞； 晚期肝癌； 生存率

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First-author’s address：Central People’s Hospital of Huizhou City，Huizhou 516001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.22.013

原發(fā)性肝癌（Primary liver cancer，PLC）以下簡稱肝癌是臨床最常見惡性腫瘤之一。由于起病隱匿，早期沒有癥狀或癥狀不明顯，進(jìn)展迅速，確診時大多數(shù)患者已經(jīng)達(dá)到局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已失去根治性切除腫瘤的機(jī)會。因此肝動脈化療栓塞（TACE）治療成為該部分患者的首選治療方式［1-2］。TACE治療可有效閉塞腫瘤組織的供血血管，并予以局部化療，但難以完全殺滅腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致其療效欠佳［3-4］。因此，如何提高TACE的臨床療效，進(jìn)而延長患者的生存時間具有重要的臨床意義。熱化療栓塞技術(shù)就是將熱療與TACE結(jié)合起來，用于肝癌的介入治療中。本研究通過研究分析經(jīng)肝動脈熱化療栓塞治療在晚期肝癌患者的臨床應(yīng)用，探討其對患者治療效果和生存率的影響，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2011年1月-2013年11月本院收治的原發(fā)性肝癌晚期患者92例作為研究對象，依據(jù)隨機(jī)分配原則分為熱化療栓塞組和對照組，每組46例。熱化療栓塞組男36例，女10例；年齡26～81歲，平均（60.82±12.68）歲；依據(jù)Child-Pugh肝儲備功能分級，A級37例，B級9例；病灶大?。? cm 7例，5～10 cm 15例，病灶＞10 cm 24例；合并門靜脈癌栓者12例，合并肺轉(zhuǎn)移者4例；經(jīng)肝動脈熱化療栓塞次數(shù)1～5次，平均（2.24±0.97）次。對照組男37例，女9例；年齡24～84歲，平均（59.75±12.06）歲；依據(jù)Child-Pugh肝功能分級，A級38例，B級8例；病灶大?。? cm 9例，5～10 cm 14例，病灶＞10 cm 23例；合并門靜脈癌栓者8例，合并肺轉(zhuǎn)移者3例；經(jīng)肝動脈化療栓塞次數(shù)1～5次，平均（2.19±0.95）次。本次研究已經(jīng)倫理委員會通過，兩組患者在性別、年齡、病灶大小、肝功分級及合并轉(zhuǎn)移等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者經(jīng)AFP、CT或MRI、超聲等檢查確診為肝癌患者，均為臨床確診病例，按照BCLC分期皆為晚期患者；（2）肝功能分級（Child-Pugh）A或B級，ECOG評分0～2分；（3）符合TACE指征，無介入治療的禁忌證；（4）患者或其家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）早中期肝癌患者，尤其可以手術(shù)切除者；（2）腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，估計生存期＜3個月者；腫瘤占全肝比例≥70%者，或門靜脈主干完全被癌栓栓塞者；（3）Child-Pugh分級C級患者，或伴有心、腦、肺等重要器官嚴(yán)重性疾病者；（4）凝血功能嚴(yán)重減退，無法糾正者。

1.3方法 對照組患者給予常規(guī)化療栓塞治療，熱化療栓塞組患者給予經(jīng)肝動脈熱化療栓塞治療，檢測所有患者治療前及治療3 d后外周血中ALT、AST及TBIL水平；隨訪24個月，統(tǒng)計分析所有患者治療有效率和6、12、18、24個月的生存率，具體方法如下。

1.3.1 儀器和材料 采用德國西門子Agiostar Plus數(shù)字減影機(jī)或荷蘭飛利浦FD20數(shù)字減影機(jī)行血管造影（DSA），日本泰爾茂公司5F Yashiro血管造影導(dǎo)管或RH導(dǎo)管，M型短導(dǎo)絲及微導(dǎo)管。超液化碘油以及化療藥物（卡鉑（CBP）200 mg、絲裂霉素（MMC）6～12 mg，吡喃阿霉素（THP）20～40 mg。

1.3.2 熱化療栓塞組經(jīng) 肝動脈熱化療栓塞治療采用Seldinger法行右側(cè)股動脈穿刺插管，將造影導(dǎo)管插至腹腔干動脈及腸系膜上動脈并進(jìn)行常規(guī)造影，同時用水浴法將配制好的化療藥物、碘油預(yù)熱到60 ℃。造影完畢后將導(dǎo)管超選擇性放置到腫瘤供血動脈近端，必要時使用微導(dǎo)管，避開非腫瘤血管，以免產(chǎn)生異位栓塞。透視下確認(rèn)導(dǎo)管位置理想后，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入已經(jīng)預(yù)熱的碘油及化療藥物的混懸液，碘油劑量根據(jù)腫瘤大小而定，一般10～20 mL。完畢后常規(guī)造影檢查栓塞效果，腹股溝區(qū)穿刺點壓迫止血包扎等，每4～6周行1次，持續(xù)2～5次，實際療程依據(jù)患者實際情況確定。

1.3.3 對照組 常規(guī)化療栓塞治療，患者治療前準(zhǔn)備、穿刺、插管、造影等同經(jīng)肝動脈熱化療栓塞治療組，于導(dǎo)管超選進(jìn)入腫瘤供血動脈成功后，化療藥物、碘油不加熱，室溫下行常規(guī)栓塞化療治療，劑量與經(jīng)肝動脈熱化療栓塞治療相同。每4～6周行1次，持續(xù)2～5次，實際療程依據(jù)患者實際情況確定。

1.4觀察指標(biāo) （1）通過全自動生化分析儀測定治療前及治療后3 d外周血中ALT、AST及TBIL水平；（2）治療后通過CT檢查測定腫瘤病灶大小變化情況。

1.5評價標(biāo)準(zhǔn) （1）治療療效評估標(biāo)準(zhǔn)：通過對比治療前后臨床癥狀和腫瘤變化等情況進(jìn)行療效評估，依據(jù)實體腫瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估客觀療效，完全緩解（CR）：腫瘤病灶消失，無新病灶出現(xiàn)；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。有效緩解率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%［5］。（2）評估各組患者6、12、18、24個月的生存率。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療緩解情況比較 熱化療栓塞組患者有效緩解率分別為80.43%，明顯高于58.70%，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ χ2=5.134，P＜0.05），見表1。

表1　兩組患者治療緩解情況比較

2.2兩組患者6、12、18、24個月的生存情況比較 熱化療栓塞組6、12、18、24個月的生存率均高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2　兩組患者6、12、18、24個月的生存情況比較 例（%）

2.3兩組患者治療前后外周血中ALT、AST 及TBIL水平比較 兩組患者治療前外周血中ALT、AST及TBIL水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者ALT、AST及TBIL水平皆有不同程度升高，但兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3　兩組患者治療前后外周血中ALT、AST及TBIL水平比較（±s） （U/L）

表3　兩組患者治療前后外周血中ALT、AST及TBIL水平比較（±s） （U/L）

組別ALT AST TBIL治療前治療后治療前治療后治療前治療后熱化療栓塞組（n=46）42.68±5.3780.17±9.7946.27±6.1195.12±13.3515.73±5.3724.02±10.38對照組（n=46）42.73±5.4177.17±8.5446.32±6.0992.23±12.9615.84±5.4321.63±9.73 χ2值0.0451.5660.0391.0540.0981.139 P值＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

3　討論

肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，我國的發(fā)病人數(shù)約占全世界的肝癌患者的55%，嚴(yán)重地威脅著我國人民生命與健康。目前，經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）是治療無法手術(shù)切除的肝癌應(yīng)用最廣泛、效果最好的治療手段。但由于難以完全滅活肝癌細(xì)胞，致使治療效果和患者生存率仍不能令人滿意［6-8］。因此，如何提高TACE的有效率和患者的生存率，成為了腫瘤介入醫(yī)師共同關(guān)注的重點問題［9-10］。

有關(guān)研究顯示，熱化療栓塞是一種治療肝癌的新型的栓塞化療技術(shù)，可結(jié)合熱療技術(shù)的優(yōu)點，增加腫瘤細(xì)胞和組織對藥物的敏感性，進(jìn)而提高對肝癌患者的治療效果，彌補(bǔ)常規(guī)化療栓塞的不足［11-12］。而劉凌曉等［13］、周文［14］研究表明，經(jīng)肝動脈熱化療栓塞治療可有效提高對癌細(xì)胞的滅殺效率，且對正常細(xì)胞產(chǎn)生的毒副作用較低，具有提高患者療效和延長患者生存期的作用。對此，本研究通過分別給予晚期肝癌患者經(jīng)肝動脈熱栓塞化療和常規(guī)栓塞化療不同治療，發(fā)現(xiàn)熱化療栓塞患者有效緩解率明顯高于對照組，表明熱栓塞化療可有效提高對腫瘤細(xì)胞的滅殺能力和緩解患者的臨床癥狀；熱化療栓塞組患者6、12、18、24個月的生存率明顯高于對照組，表明熱栓塞化療可有效延長患者的生存時間，對肝癌患者是有益的；熱化療栓塞組患者外周血中ALT、AST及TBIL水平與對照組比較無明顯差異，表明熱化療栓塞組相對于對照組并不會增加對患者的毒副作用，臨床上是安全的。研究表明，經(jīng)肝動脈熱化療栓塞治療可使藥物處于高溫狀態(tài)，具有熱療的作用，經(jīng)導(dǎo)管注入加熱的碘油和化療藥物，腫瘤病灶部位溫度升高，會引起腫瘤組織內(nèi)的微血管損傷、破裂，血流受阻形成血栓從而引起腫瘤組織內(nèi)缺氧，最終腫瘤細(xì)胞膜的穩(wěn)定性受到破壞，從而增加病灶部位藥物的濃度［15-16］。熱化療還具有抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)皮生長因子的合成與分泌、抑制腫瘤血管的再生及防止腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移的作用［17-18］。另外，介入熱化療還可以抑制腫瘤部位細(xì)胞耐藥基因的表達(dá)和抑制多藥耐藥性MRP和P-糖蛋白的表達(dá)，從而減少或者抑制腫瘤耐藥性的發(fā)生，以此增加腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性，最終達(dá)到滅活腫瘤細(xì)胞和控制病情的作用［19-20］。此外，熱化療栓塞組患者相對于對照組有較高的有效率及生存率，從而使得腫瘤降期成為可能，患者有機(jī)會獲得更多治療，如局部消融治療，甚至獲得手術(shù)切除機(jī)會，從而提高患者的綜合治療效果，更有利于提高患者生存率，延長患者的生命。

綜上所述，經(jīng)肝動脈熱化療栓塞治療可有效提高晚期肝癌患者的療效，且不增加對患者的毒副作用，具有良好的安全性，有利于延長患者的生命，值得臨床作進(jìn)一步推廣。

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Objective：To discuss the application value of thermochemoembolization via hepatic artery inin hepatocellular carcinoma［J］.Life Sciences，2014，100（1）：9-17.

Thermochemoembolization； Chemoembolization； Advanced liver cancer； Survival rate

惠州市科技計劃項目（2014Y122）
①廣東省惠州市中心人民醫(yī)院 廣東 惠州 516001

程玉

（2015-12-10） （本文編輯：周亞杰）