陳瀚宇，王振寧（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，遼寧　沈陽110001）

專家論壇

胃腸道微生態(tài)與胃腸腫瘤術后腹瀉

陳瀚宇，王振寧*
（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤外科，遼寧沈陽110001）

腹瀉是胃腸腫瘤術后的常見并發(fā)癥，不同程度地影響著患者的恢復和生存質量。其發(fā)生與手術及各種圍手術期治療有著很大關系。而各種相關發(fā)病因素又均與胃腸道微生態(tài)的失衡密不可分。本文將對胃腸腫瘤術后腹瀉的病因及治療研究現狀進行系統闡述，并對其中胃腸道微生態(tài)相關方面的問題著重予以探討。

腹瀉；胃腸腫瘤；術后并發(fā)癥；圍手術期監(jiān)護；微生態(tài)

doi：10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.04.001

［Abstract］As a common postoperative complication after gastrointestinal tumor surgery，the diarrhea adversely affects the recovery and the life quality of the patients.The occurrence of diarrhea is closely related to the operations and the perioperative treatments.Meanwhile，the gastrointestinal microecological disorders are found to be involved.In this article，the author will make a systemic review on the related factors and their treatments of the postoperative diarrhea after gastrointestinal tumor surgery，and mainly discuss the microecological issues involved in these processes.

［Key words］diarrhea；gastrointestinal tumor；postoperative complications；perioperative care；microecology

胃腸腫瘤的發(fā)病率及死亡率均居我國惡性腫瘤的前列［1］，目前主要采用手術為主結合放化療等手段的綜合治療模式。雖然治療能使胃腸腫瘤患者的生存率得到提高，乃至根治腫瘤，但也帶來各種各樣的并發(fā)癥，影響患者的恢復和生存質量，而術后腹瀉就是臨床工作中遇到的較為棘手的并發(fā)癥之一。隨著臨床及基礎研究的大量開展，胃腸腫瘤術后腹瀉的發(fā)病機制、臨床表現、分類及治療等方面的規(guī)律已經被逐漸揭示出來。而在這些與術后腹瀉相關的研究中，胃腸道微生態(tài)顯示出了重要的作用。本研究將對胃腸腫瘤的術后腹瀉進行系統闡述，并對其中胃腸道微生態(tài)相關方面的問題予以探討。

1　胃腸道微生態(tài)的失調與腹瀉

1.1正常菌群及其生理作用人類腸道的正常菌群主要為厭氧菌，占細菌總數的99％以上，其中又以類桿菌和雙歧桿菌占絕大多數。此外腸道菌群中還存在兼性厭氧菌和需氧菌。正常人體內，回腸以上的消化道內由于消化物流動較快、加之胃酸的作用，細菌的種類和數量很少，主要為需氧性的革蘭陽性細菌，如葡萄球菌、鏈球菌和乳酸桿菌。進入回腸末端時，隨著消化物流動減慢，細菌量逐漸增加，兼性厭氧菌及厭氧菌開始占據主要成分，如大腸桿菌、類桿菌、梭狀芽胞桿菌等。而進入結腸后細菌數急劇增加，種類上以厭氧菌占大多數，主要為雙歧桿菌、類桿菌、乳酸桿菌。這些正常菌群參與了食物的消化及營養(yǎng)物質的合成，其中雙歧桿菌、乳酸桿菌等能合成多種人體必需的維生素，包括多種B族維生素、維生素K、煙酸、泛酸等。還能以蛋白質殘渣為原料，合成多種氨基酸，并參與蛋白質和糖類的代謝，同時還能促進鐵、鎂、鋅等礦物質的吸收。

正常菌群在腸道的免疫防御中起著重要的作用。其中定植在腸道內占絕大多數的厭氧菌，因其繁殖優(yōu)勢直接限制了其他致病菌如變形桿菌、葡萄球菌、痢疾桿菌、沙門菌等及毒素與腸黏膜的接觸，起到了直接的生物拮抗作用。另一方面腸道正常菌群也間接起著免疫激活的作用，例如雙歧桿菌能誘導機體分泌sIgA，及免疫相關的細胞因子白細胞介素（IL）-1、4、5的產生。又如微量的大腸桿菌毒素能誘使機體產生抗毒素抗體，能交叉抵抗其他細菌如志賀菌、霍亂弧菌等產生的腸毒素［2-3］。

1.2腹瀉與菌群失調各種原因的腹瀉均可導致腸道菌群失調，反之腸道菌群失調也可引起腹瀉。正常情況下腸道菌群在消化和免疫中起著重要作用，而腹瀉發(fā)生時，腸道正常菌群則會出現數量減少、比例失調，反過來加重消化及免疫功能紊亂。

菌群失調主要表現為：厭氧菌數量明顯減少，需氧菌數量相對增加。其原因為腹瀉情況下腸道蠕動加快，腸上皮細胞分泌增加，使微生物繁殖及相互作用時間變短，進而導致正常菌群數量減少，抵抗其他細菌定植的能力下降，使得腸道非優(yōu)勢細菌和外籍菌數量增加，同時增加了腸道機會性細菌感染的發(fā)生［4］。

2　胃腸腫瘤術后腹瀉的發(fā)生機制

2.1胃腸手術與腹瀉的發(fā)生

2.1.1胃部手術胃部手術不可避免地會切除部分胃乃至全胃，另外有時還會切除迷走神經。由此胃部的消化、運動及分泌功能在術后均會受到不同程度的影響［5-6］。高滲的食糜在正常情況下通過胃及十二指腸后，經過分解、吸收及稀釋，進入空腸時已呈等滲狀態(tài)。而在胃腔減少甚至缺如的情況下，腸腔內消化物滲透壓增高，在空腸內仍需繼續(xù)稀釋。稀釋產生的大量消化物刺激腸運動進而導致腹瀉。另外許多消化道重建方式使胃或食管與空腸吻合，高滲消化物不經十二指腸直接進入空腸，同樣也會導致腹瀉的發(fā)生。而切斷迷走神經既會直接影響胃及小腸的運動功能，導致胃排空障礙和小腸內消化物滯留；并且會影響肝、膽、胰、腸道激素的分泌，導致消化液及消化酶分泌不足。由此導致腸內消化物腐敗、細菌滋生，進而損傷小腸黏膜，影響腸道的吸收功能，導致腹瀉及脂肪瀉［7］。

2.1.2結直腸手術隨著手術切除大段腸段，加之術前腸道準備、術中缺血缺氧各種原因所致的腸黏膜損傷，會導致腸黏膜吸收面積的減少、吸收功能受損，發(fā)生腹瀉。而對于低位直腸癌保肛術后，隨著直腸壺腹及大部直腸被切除，直腸的貯便及排便功能受損，患者會出現包括排便次數增多、便意頻繁、便失禁等一系列表現，也被稱為直腸癌前切除術后綜合征［8］。

2.2圍手術期干預與腹瀉的發(fā)生

2.2.1抗生素相關性腹瀉（antibiotic associated diarrhea，AAD）胃腸道手術后抗感染治療多常規(guī)應用廣譜抗生素，使正常菌群受到抑制，直接引起菌群失調，并可能導致耐藥的有害菌群大量繁殖。這些致病菌分泌的毒素可引起腸道黏膜損傷和炎癥反應，進而導致腸炎性腹瀉，即AAD［9］。其多發(fā)生在應用抗生素4～6 d后，最早可在2 d內出現，也有遲發(fā)型AAD在抗生素療程終止后3周仍會出現。其臨床表現分為輕型、重型和暴發(fā)型。臨床表現嚴重者可出現偽膜性腸炎。而AAD中10％～25％和幾乎所有的偽膜性腸炎均由艱難梭菌引起［10］。

廣譜抗生素引起AAD的概率遠高于窄譜抗生素，其中青霉素及耐藥酶抑制劑的合劑，如阿莫西林/克拉維酸為最高，其次為頭孢菌素和克林霉素。而氨基糖苷類、喹諾酮類、磺胺類抗生素和甲硝唑等則很少誘發(fā)AAD，大環(huán)內酯類抗生素也較少引起腹瀉。

2.2.2化療相關性腹瀉（chemotherapy induced diarrhea，CID）在胃腸腫瘤患者的綜合治療中，術前新輔助化療及術后輔助化療起著重要作用。然而在化療開始時或開始后，即可能出現CID這一并發(fā)癥［11］。尤其對于胃腸腫瘤化療常用的藥物5-氟尿嘧啶和伊立替康，CID發(fā)生率可達50％～80％［12-13］。對于CID的發(fā)生機制，目前尚不是十分明確，主要原因可能為抗癌藥物對腸黏膜細胞造成損傷，刺激水電解質的分泌并影響吸收功能，最終引起腹瀉。也有研究顯示在CID的患者中也檢測出腸道菌群失調的發(fā)生及艱難梭菌感染［14-15］。

2.2.3腸內營養(yǎng)與腹瀉術后早期恢復腸內營養(yǎng)，對于患者的營養(yǎng)免疫狀態(tài)及胃腸道功能恢復的優(yōu)勢正日益為大家所接受，也是當今加速康復外科的一個重要進展方向。但腹瀉卻恰恰是早期腸內營養(yǎng)的最常見并發(fā)癥［16］。腸內營養(yǎng)劑的滲透壓過高，酸性物質過多，保存不善均是導致腹瀉的常見原因。已有學者在營養(yǎng)劑配方的改進上進行了臨床研究，除增加各類氨基酸為代表的營養(yǎng)素外，添加益生菌的效果越來越受到肯定［17］。

2.2.4其他相關因素高齡、住院時間長、長期臥床、使用腸蠕動抑制劑、使用抑酸劑等均能導致腹瀉的發(fā)生。

3　胃腸腫瘤術后腹瀉的治療及預防

3.1對于手術方式的改進隨著檢查手段的進步，術前胃腸腫瘤分期更加精確。對于病期較早，符合內鏡下治療指征的患者應積極進行內鏡下黏膜剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）及內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）。對于病期及適應證適合的患者，可考慮選擇保留神經的手術方式，如保留迷走神經的胃癌根治術［18］，保留盆底神經的直腸癌根治術［19］等。盡可能地減少手術對于組織器官的創(chuàng)傷，對于胃腸功能的恢復有著重要意義。另外對于不同消化道重建方式與術后腹瀉等胃腸功能失調的研究也一直在進行。如直腸手術的J型袋吻合［20］、胃部手術的空腸間置［21］等重建方式的研究也取得一定成果，在臨床中可考慮根據患者的實際情況合理選擇應用。

3.2AAD的治療對于輕型AAD患者的常規(guī)治療主要為停用或改用致AAD風險較低的抗生素。而對于中重型AAD患者，臨床上多表現為偽膜性腸炎，并且?guī)缀蹙善D難梭菌引起，因此需選用對艱難梭菌較為敏感的甲硝唑或萬古霉素治療。因萬古霉素存在腎毒性及耳毒性，且為防止出現其耐藥菌株，應首選甲硝唑治療。但對甲硝唑耐藥及過敏的患者、病情危重者、孕婦和有金葡菌腸炎證據的患者應選用萬古霉素［22］。AAD的治療中需要尤其注意在腹瀉嚴重時控制生命體征平穩(wěn)，補充體液和必需的離子。避免使用腸蠕動抑制劑，防止引起毒素的蓄積并掩蓋腹瀉的嚴重程度。其他預防措施還包括病區(qū)的及時消毒與發(fā)病患者的隔離，避免醫(yī)源性及交叉感染、對高?；颊哌M行腸道菌群和艱難梭菌毒素的監(jiān)測等。

3.3CID的治療目前關于CID的治療國內尚無統一規(guī)范，可參考國外的治療指南［23］，對CID的嚴重程度進行評估，制定適合的治療方案。臨床上常用的CID治療藥物包括：腸蠕動抑制劑（洛哌丁胺、阿片類藥物等）、微生態(tài)制劑（雙歧桿菌、枯草桿菌等）、黏膜保護劑（蒙脫石散等）、抗分泌制劑（生長抑素等）、抗生素（喹諾酮類、去甲萬古霉素等）。對于腹瀉癥狀較輕的可改變進食配方、注意飲水補液、給予腸蠕動抑制劑，微生態(tài)制劑等。而對于腹瀉嚴重者則需要及時停用化療藥，使用生長抑素，檢查血常規(guī)、電解質及便常規(guī)，根據情況必要時應用抗生素治療。

3.4微生態(tài)制劑的應用微生態(tài)制劑是由益生菌及其代謝產物和促進物質制成的，主要用于調節(jié)微生態(tài)平衡，促進機體健康。其包括益生菌、益生元和合生元制劑，其中臨床最常應用的是益生菌制劑［24］。無論是AAD、CID等有相對明確病因的腹瀉治療，還是一般性腹瀉的治療，應用微生態(tài)制劑重建腸道微生態(tài)的治療理念已經越來越受到重視。目前對于應用微生態(tài)制劑治療AAD的循證醫(yī)學的證據尚不充分［25-26］；同樣對于CID的治療，微生態(tài)制劑的效果也需要更多研究加以證實［27］。雖然如此，但微生態(tài)制劑在AAD的預防中卻表現出了令人肯定的效果。在合理應用抗生素的基礎上，補充微生態(tài)制劑能起到有效的預防作用［25-26］。

具體預防性應用微生態(tài)制劑時還應對患者的腸道微生態(tài)情況進行評估。有研究發(fā)現大腸癌患者術前B/E值（雙歧桿菌與大腸桿菌比）即出現倒置，術后倒置更為明顯。表明大腸癌患者腸道菌群出現了微生態(tài)失調。另外作為胃腸腫瘤高發(fā)人群的老年人，腸道內雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌等厭氧菌數量明顯減少，腸桿菌和腸球菌數量明顯增加，說明其腸道抵抗病原菌能力更差。故而對于菌群失調高?；颊邞枰猿浞衷u估，并在圍手術期給予微生態(tài)制劑預防腹瀉的發(fā)生。應用時需注意微生態(tài)制劑與抗生素分開使用，中間間隔若干小時，以避開抗生素藥物的濃度高峰。

綜上所述，胃腸腫瘤手術的圍手術期綜合治療對于患者胃腸道功能打擊較大，而各種原因引起的微生態(tài)失調在其中扮演了重要的角色。隨之而來的術后腹瀉癥狀嚴重影響了患者的康復，故對于術后腹瀉及微生態(tài)的進一步研究就顯得非常必要。期待未來在這一領域更加深入的研究和理解會對腹瀉乃至胃腸功能紊亂的預防和治療帶來巨大幫助，進而為患者帶來更加獲益的治療模式。

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（文敏編輯）

Gastrointestinal Microecology and Postoperative Diarrhea after Gastrointestinal Tumor Surgery

CHEN Hanyu，WANG Zhenning*
（Department of Surgical Oncology and General Surgery，The First Affilated Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China）

R735.3

A

1008-2344（2016）04-0225-04

王振寧（1972—），男（滿），教授，主任醫(yī)師，博士生導師，教育部長江學者特聘教授，研究方向：胃腸腫瘤診治的基礎與臨床研究.E-mail：josieon826@sina.cn

2016-04-07