肖 雄，董占飛，古力努爾·哈布哈吉力，王新華

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·論著·

分化型甲狀腺癌患者術后停藥隨訪期間肌酸激酶水平升高的影響因素研究

肖 雄，董占飛，古力努爾·哈布哈吉力，王新華

目的探討分化型甲狀腺癌(DTC)患者術后停服左甲狀腺素鈉隨訪期間肌酸激酶水平升高的影響因素。方法選取2014年1月—2015年1月在新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院完成甲狀腺全切手術或次全切手術的DTC患者145例，對其在停藥第3天、第3周進行隨訪。記錄患者性別、年齡、體質量，采用國際體力活動量表(IPAQ)簡化版測量患者3周體力活動強度、視覺模擬評分(VAS)測量患者肌肉疼痛程度，并采集患者血液，測量甲狀腺激素〔包括游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和促甲狀腺激素(TSH)〕和肌酸激酶水平。以停藥第3周患者肌酸激酶水平是否高于270 U/L分為陽性組和陰性組，分析影響DTC患者術后停藥隨訪期間肌酸激酶水平異常的因素。結果停藥第3天，患者肌酸激酶水平為(94±44)U/L，VAS為1.0(0.2)分，患者肌酸激酶水平與VAS無相關性(rs=-0.112，P=0.179)。停藥第3周，患者肌酸激酶水平為219(323)U/L，VAS為(3.0±1.7)分，患者肌酸激酶水平與VAS呈正相關(rs=0.563，P<0.001)。以肌酸激酶水平分組，陽性組和陰性組年齡、體質指數(shù)(BMI)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組性別、體力活動量、FT4、FT3、TSH水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示，F(xiàn)T3是影響DTC患者術后停藥隨訪期間肌酸激酶水平升高的因素(P<0.05)。以患者FT3繪制預測肌酸激酶水平升高的受試者工作特征(ROC)曲線，結果顯示，血清FT3預測肌酸激酶水平升高的最佳臨界值為1.3 pmol/L，ROC曲線下面積為0.722〔95%CI(0.639，0.805)〕。結論DTC患者術后停藥隨訪期間肌酸激酶水平與肌肉疼痛VAS呈正相關。停藥期間應減少體力活動量，定時監(jiān)測甲狀腺功能有利于減少患者肌肉癥狀出現(xiàn)。FT3是DTC患者術后隨訪期間肌酸激酶水平升高的影響因素，當血清FT3水平>1.3 pmol/L時，能夠降低患者肌酸激酶水平升高出現(xiàn)。

甲狀腺腫瘤；肌酸激酶；停藥；肌肉癥狀

肖雄，董占飛，古力努爾·哈布哈吉力，等.分化型甲狀腺癌患者術后停藥隨訪期間肌酸激酶水平升高的影響因素研究[J].中國全科醫(yī)學，2016，19(23)：2789-2793.[www.chinagp.net]

XIAO X，DONG Z F，GULINUER H，et al.Influencing factors of elevated creatine kinase in differentiated thyroid cancer patients under the condition of withdrawing after surgery during the follow-up period[J].Chinese General Practice，2016，19(23)：2789-2793.

近年來甲狀腺癌(TC)發(fā)病率顯著升高，患者術后定期隨訪能夠顯著降低其出現(xiàn)復發(fā)和轉移的風險。為了提高隨訪甲狀腺球蛋白(Tg)以及131I全身掃描(131I WBS)的精確性，傳統(tǒng)隨訪期間需停服左甲狀腺素鈉4～6周，達到血清促甲狀腺激素(TSH)水平大于30 mU/L的要求[1]。但隨訪期間停藥給患者帶來的不良反應，逐漸被患者及醫(yī)生所重視，研究證實停藥期間患者會出現(xiàn)血脂、膽固醇、肌酸激酶等生化指標異常，并引起低溫、疲乏、肌肉酸痛等體征，另外停藥給患有心臟疾病的老年患者帶來潛在危險[2]。臨床發(fā)現(xiàn)停藥隨訪過程中部分患者出現(xiàn)難忍的肌肉酸痛癥狀，國內外關于嚴重甲狀腺功能減退與肌酸激酶水平升高伴發(fā)肌炎的報道并不少見[3-4]。為了緩解停藥引起的嚴重甲狀腺功能減退癥狀，國內外諸多研究已經進行了TSH水平升高到30 mU/L時間的研究，但由于患者甲狀腺功能減退狀態(tài)下TSH水平升高速率個體差異較大，導致通過調節(jié)停藥時間來緩解甲狀腺功能減退癥狀效果不理想[5-6]。如今比較熱門的重組人TSH在分化型甲狀腺癌(DTC)術后隨訪中的運用，雖能從根本上消除隨訪期間患者嚴重甲狀腺功能減退癥狀，但由于藥品價格和批號等因素，其并未在國內大多數(shù)醫(yī)院廣泛運用[7]。本文將對DTC患者停藥3周后肌酸激酶水平及肌肉疼痛視覺模擬評分(VAS)的變化及兩者相關性進行分析，并尋找停藥后影響肌酸激酶水平的因素，為患者今后停藥期間宣傳教育及減輕患者精神壓力帶來幫助。

1　對象與方法

1.1研究對象選取2014年1月—2015年1月在新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院完成甲狀腺全切手術或次全切手術的DTC患者145例，其中男58例，女87例；年齡14～73歲，平均年齡(45.5±11.9)歲；甲狀腺乳頭狀癌130例，濾泡狀癌15例。患者既往均無肌肉病變及不明癥狀肌酸激酶水平升高，排除既往有心臟疾病史以及伴有肌酸激酶同工酶水平升高者?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2方法DTC患者甲狀腺術后對其進行隨訪前宣傳教育，包括隨訪期間飲食及注意事項，囑患者停藥后第3天(以排除TSH抑制治療期間亞臨床甲狀腺功能亢進對肌酸激酶水平的干擾)、第3周到醫(yī)院進行隨訪，記錄患者性別、年齡、身高、體質量，采用國際體力活動量表(IPAQ)簡化版[8]測量患者3周內體力活動量，IPAQ于1998年由WHO制定，被推薦為一種有效地評價體力活動的量表而廣泛使用。本研究主要采用IPAQ簡化版，包括工作相關、交通出行相關、家務相關、休閑相關的活動水平等7個問題。3周內體力活動量由活動強度及活動時間累加。體力活動量標準為：低強度：體力活動中最低的運動量，不符合標準中強度和高強度；中強度：每周累積代謝當量至少600 MET；高強度：每周累積代謝當量至少3 000 MET。均按照以下標準將進行各項體力活動總時間轉換為代謝當量：低強度代謝當量為3.3 MET×時間(min)/周，中強度活動代謝當量為4.0 MET×時間(min)/周，高強度活動代謝當量為8.0 MET×時間(min)/周。采用VAS對患者進行肌肉疼痛評分。

空腹采集患者血液5 ml，以4 000 r/min離心10 min，離心半徑12.4 cm，分離血清，采用化學發(fā)光法測定甲狀腺功能〔包括游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和TSH〕，采用化學速率法檢測肌酸激酶水平，肌酸激酶參考范圍為5～270 U/L，以停藥第3周患者是否高于270 U/L分為陽性組和陰性組。

2　結果

2.1患者肌酸激酶水平及VAS停藥第3天，患者肌酸激酶水平為(94±44)U/L，VAS為1.0(0.2)分，患者肌酸激酶水平與VAS無相關性(rs=-0.112，P=0.179)。停藥第3周，患者肌酸激酶水平為219(323)U/L，VAS為(3.0±1.7)分，患者肌酸激酶水平與VAS呈正相關(rs=0.563，P<0.001)。

2.2單因素分析以肌酸激酶水平分組，陽性組和陰性組年齡、體質指數(shù)(BMI)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組性別、體力活動量、FT4、FT3、TSH水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

表1陽性組和陰性組患者觀察指標比較

Table 1Comparison of observation indexes between positive group and negative group

影響因素陽性組(n=71)陰性組(n=74)t(χ2)值P值性別〔n(%)〕 8.050a0.004 男37(52.1)21(28.4) 女34(47.9)53(71.6)年齡(歲)47.0±11.444.4±12.4-1.2830.202BMI〔n(%)〕 2.380a0.122 ≥24kg/m250(70.4)43(58.1) <24kg/m221(29.6)31(41.9)體力活動量〔n(%)〕 6.077a0.048 高強度12(16.9)8(10.8) 中強度20(28.2)11(14.9) 低強度39(54.9)55(74.3)FT4(pmol/L)3.3±3.25.9±4.1 4.120<0.001FT3(pmol/L)1.4±0.92.2±1.1 4.600<0.001TSH(mU/L)82±2660±31-4.620<0.001

注：a為χ2值；BMI=體質指數(shù)，F(xiàn)T4=游離甲狀腺素，F(xiàn)T3=游離三碘甲狀腺原氨酸，TSH=促甲狀腺激素

2.3多因素分析以患者性別(賦值：男=1，女=2)、體力活動量(賦值：高強度=1，中強度=2，低強度=3)、FT4(賦值：實測值)、FT3(賦值：實測值)、TSH(賦值：實測值)為自變量，以肌酸激酶水平是否升高(賦值：是=1，否=0)為因變量進行多因素Logistic回歸分析，采用向前LR法進行逐步分析，結果顯示，F(xiàn)T3是影響患者肌酸激酶水平升高的因素(P<0.05，見表2)。

2.4ROC曲線以患者FT3實測值繪制預測肌酸激酶水平升高的ROC曲線，F(xiàn)T3=1.3 pmol/L為最佳臨界點，ROC曲線下面積為0.722〔95%CI(0.639，0.805)，見圖1〕。

表2DTC患者術后停藥隨訪期間肌酸激酶水平升高影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table 2Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for elevated creatine kinase level in DTC patients under the condition of withdrawing after surgery during the follow-up period

影響因素βSEWaldχ2值OR(95%CI)P值性別0.1780.5750.0961.195(0.388,3.687)0.756體力活動量0.3340.3870.7451.396(0.654,2.981)0.388FT4-0.0230.1200.0380.977(0.772,1.236)0.846FT3-0.8320.20117.1930.435(0.294,0.645)<0.001TSH0.4750.3302.0711.607(0.842,3.067)0.150常數(shù)1.4590.39013.9674.301<0.001

圖1血清FT3預測DTC患者術后停藥期間肌酸激酶水平升高的ROC曲線

Figure 1ROC curve of serum FT3in predicting elevated creatine kinase level in DTC patients under the condition of withdrawing after surgery during follow-up period

3　討論

DTC患者術后停服左甲狀腺素鈉使TSH水平負反饋升高到30 mU/L以上，是DTC術后隨訪必要的條件。但在臨床工作中發(fā)現(xiàn)多數(shù)來診的患者過度停藥，TSH水平均遠超過30 mU/L。DTC患者術后隨訪期間過度停服左甲狀腺素鈉帶來的不適癥狀及潛在腫瘤復發(fā)的風險，如今越來越被重視。停藥期間產生的疲乏、肌肉酸脹等癥狀，給患者的精神帶來難以承受的壓力[9-10]。在探索減少患者停藥癥狀的臨床實踐中，有研究通過探索TSH水平稍大于30 mU/L時停藥時間，但因為個體TSH水平升高速率差異，導致通過界定個體停藥時間并不理想[5-6]。有研究表明甲狀腺功能減退程度越嚴重,體內肌酸激酶水平升高越明顯，可能反映甲狀腺功能減退導致的肌肉損害[11]。本研究結果顯示，停藥第3天時，患者肌酸激酶水平與VAS不存在相關性，停藥第3周時，患者肌酸激酶水平與VAS呈正相關，表明隨著停藥時間延長，可能導致患者肌肉存在損傷。另外有研究認為，心肌酶譜升高的原發(fā)性甲狀腺功能減退患者在甲狀腺素替代治療后，升高的心肌酶譜均有不同程度的下降，以肌酸激酶水平下降最為顯著[12]。可能是由于甲狀腺激素分泌不足，全身的組織細胞核酸與蛋白質的合成、代謝及酶系統(tǒng)的活性均減弱，酸性黏多糖及黏蛋白在全身組織沉積，引起心肌間質黏液性水腫，心肌張力減退和假性肥大，嚴重者心肌纖維斷裂壞死，導致肌酶自細胞內溢出，從而使血清心肌酶譜升高。也有研究認為甲狀腺功能減退時T3水平下降導致肌酸激酶清除率下降而致血清肌酸激酶水平升高；另外甲狀腺功能減退時三磷腺苷(ATP)缺乏、體溫過低均可導致肌肉釋放肌酸激酶增加[13]。本研究通過單因素及多因素Logistic回歸分析得出，F(xiàn)T3是影響DTC患者術后停藥隨訪期間肌酸激酶水平升高的主要因素，有研究證實嚴重甲狀腺功能減退患者肌細胞膜通透性增強，使肌酸激酶透過細胞到達血液，另外隨著FT3水平降低，甲狀腺功能減退程度增加，可能導致肌細胞膜通透性也隨之增加，進而導致血清肌酸激酶水平升高[14]，本研究結果與之一致。另外本研究結果表明，血清FT3預測肌酸激酶水平升高的最佳臨界值為1.3 pmol/L，ROC曲線下面積為0.722，提示FT3=1.3 pmol/L時，患者對應TSH水平即滿足>30 mU/L的要求，減少因過度停藥而導致肌酸激酶水平升高。袁耿彪等[5]研究認為，在停藥2周后有70%的切除甲狀腺患者TSH>30 mU/L，即可有效檢測DTC的復發(fā)與轉移。另外若在停藥2周后復查TSH如未達標，可以隔周復查1次，以減少患者過度停藥的出現(xiàn)。本研究發(fā)現(xiàn)男性、體力活動大的患者更容易出現(xiàn)肌酸激酶水平升高，可能與該類患者肌代謝更旺盛有關，所以在停藥期間囑患者不要過度體力活動，能夠減輕甲狀腺功能減退肌肉疼痛癥狀的出現(xiàn)。

綜上所述，由于重度甲狀腺功能減退引起的機體生化代謝紊亂十分復雜，本研究只是單獨研究了其與肌酸激酶水平升高的關系，對緩解DTC患者術后停藥隨訪期間其他甲狀腺功能減退癥狀能力有限。其次對于肌酸激酶升高與甲狀腺功能減退之間的機制需要進行更深入的動物實驗以及病理生理學研究。另外本研究樣本量有待增加，對于這種短暫停藥帶來的肌肉疼痛癥狀，是否會增加患者肌肉病變的風險也值得探討。

臨床注意事項：

肌酸激酶作為一種反映心肌病變的特異性指標，應與甲狀腺功能減退引起的肌酸激酶異常進行鑒別，對于隨訪期間肌酸激酶水平升高并伴有心臟不適或有心臟疾病風險的患者，應該通過心電圖、超聲心動圖等進行監(jiān)測與鑒別。分化型甲狀腺癌患者術后隨訪期間短暫停藥帶來的肌肉不適的癥狀，是否會增加肌肉病變的風險，需要進行更長期的臨床觀察及循證醫(yī)學證據(jù)。但減少這種不適癥狀至少能為患者生活質量帶來益處。

作者貢獻：肖雄、王新華進行試驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；董占飛、古力努爾·哈布哈吉力進行試驗實施、評估、資料收集；王新華進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]中華醫(yī)學會內分泌學分會，中華醫(yī)學會外科學分會內分泌學組，中國抗癌協(xié)會頭頸腫瘤專業(yè)委員會，等.甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南[J].中華內分泌代謝雜志，2012，28(10)：779-797.

[2]DUNTAS L H，BIONDI B.Short-term hypothyroidism after levothyroxine-withdrawal in patients with differentiated thyroid cancer：clinical and quality of life consequences[J].Eur J Endocrinol，2007，156(1)：13-19.

[3]張劼，羅佐杰，梁敏，等.以心肌酶顯著增高為主的甲減性心臟病一例和文獻回顧[J].中華內分泌代謝雜志，2005，21(2)：126-127.

ZHANG J，LUO Z J，LIANG M，et al.Hypothyroid heart disease with increased myocardial enzymes-one case report and literature review[J].Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism，2005，21(2)：126-127.

[5]袁耿彪，匡安仁，黃蕤，等.分化型甲狀腺癌術后隨訪中停用左旋甲狀腺素2周的臨床價值[J].中華核醫(yī)學雜志，2006，26(3)：152-155.

YUAN G B，KUANG A R，HUANG R，et al.Clinical value of withdrawal l-thyroxine for 2 weeks in the follow-up study of differential carcinoma[J].Chinese Journal of Nuclear Medicine，2006，26(3)：152-155.

[6]VALLE L A，GORODESKI BASKIN R L，PORTER K，et al.In thyroidectomized patients with thyroid cancer，a serum thyrotropin of 30 μU/mL after thyroxine withdrawal is not always adequate for detecting an elevated stimulated serum thyroglobulin[J].Thyroid，2013，23(2)：185-193.

[7]CHOI S，NA C J，KIM J，et al.Comparison of therapeutic efficacy and clinical parameters between recombinant human thyroid stimulating hormone and thyroid hormone withdrawal in high-dose radioiodine treatment with differentiated thyroid cancer[J].Nucl Med Mol Imaging，2015，49(2)：115-121.

[8]屈寧寧，李可基.國際體力活動問卷中文版的信度和效度研究[J].中華流行病學雜志，2004，25(3)：265-268.

QU N N，LI K J.Study on the reliability and validity of international physical activity questionnaire(Chinese version，IPAQ)[J].Chinese Journal of Epidemiology，2004，25(3)：265-268.

[9]NYGAARD B，BASTHOLT L，BENNEDB?K F N，et al.A placebo-controlled，blinded and randomised study on the effects of recombinant human thyrotropin on quality of life in the treatment of thyroid cancer[J].Eur Thyroid J，2013，2(3)：195-202.

[10]LIM D J，KIM W B，KIM B H，et al.Differences in physicians′ and patients′ perception of acute hypothyroid symptoms induced by thyroid hormone withdrawal in thyroid cancer patients：a multicenter survey in Korea[J].Eur Thyroid J，2015，4(1)：48-54.

[11]KEDZIA A，KRYSIAK R，MADEJ A，et al.Is every case of muscle damage during hypolipemic therapy the side effect of this therapy？A case report[J].Pol Arch Med Wewn，2007，117(10)：473-476.

[12]陳道雄，全會標，高勇義，等.原發(fā)性甲狀腺功能減退癥治療前后心肌酶譜變化[J].臨床內科雜志，2003，20(2)：101-102.

CHEN D Q，QUAN H B，GAO Y Y，et al.Changes of myocardical enzyme pedigree in patients with primary hypothyroidism before and after treatment[J].Journal of Clinical Internal Medicine，2003，20(2)：101-102.

[13]KLEIN I，OJAMAA K.Thyroid hormone-targeting the heart[J].Endocrinology，2001，142(1)：11-12.

[14]KAHALY G J，DILLMANN W H.Thyroid hormone action in the heart[J].Endocr Rev，2005，26(5)：704-728.

(本文編輯：賈萌萌)

Influencing Factors of Elevated Creatine Kinase in Differentiated Thyroid Cancer Patients Under the Condition of Withdrawing After Surgery During the Follow-up Period

XIAOXiong，DONGZhan-fei，GULINUER·Habuhajili，WANGXin-hua.

DepartmentofNuclearMedicine，theAffiliatedTumorHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China

WANGXin-hua，DepartmentofNuclearMedicine，theAffiliatedTumorHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011，China；E-mail：569517452@qq.com

ObjectiveTo investigate the influencing factors of elevated creatine kinase(CK)in differentiated thyroid carcinoma(DTC)patients under the condition of withdrawing levothyroxine solium after surgery during the follow-up period.Methods145 DTC patients，who had a total thyroidectomy operation or subtotal thyroidectomy in the Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University from January 2014 to January 2015，were enrolled in this study.Follow-up was performed at the third day and the third week of drug discontinuation.Gender，age and body mass of patients were recorded.We adopted the simplified version of International Physical Activity Questionnaire(IPAQ)to measure patients′ three-week physical activity intensity，visual analogue score(VAS)to measure patients′ muscle pain degree，and collected patients′ blood to measure thyroid hormone(FT4，F(xiàn)T3and TSH)and CK.According to whether CK level was higher than 270 U/L or not，we divided patients after three-week drug discontinuation into positive group and negative group.We analyzed the factors of the abnormal CK level of DTC patients under the condition of withdrawing after surgery during the follow-up period.ResultsAt the third day of drug discontinuation，CK level of patients was(94±44)U/L，VAS was 1.0(0.2)，there was no correlation between patients′ CK level and VAS(rs=-0.112，P=0.179).At the third week of drug discontinuation，CK level of patients was 219(323)U/L，VAS was(3.0±1.7)，patients′ CK level was positively correlated with VAS(rs=0.563，P<0.001).According to the grouping based on CK level，there were no significant differences in age and BMI between positive group and negative group(P>0.05).There were significant difference in gender，physical activity，F(xiàn)T4，F(xiàn)T3，TSH levels between the two groups(P<0.05).Multivariate Logistic regression showed that FT3was the influencing factor for the elevated CK level of DTC patients under the condition of withdrawing after surgery during the follow-up period(P<0.05).According to the ROC curve of predicting the elevated CK level，which was drawn based on patients′ FT3，the results showed that the optimal critical value of serum in predicting the abnormal CK was 1.3 pmol/L，and area under the ROC curve was 0.722〔95%CI(0.639，0.805)〕.ConclusionThe CK level of DTC patients under the condition of withdrawing after surgery during the follow-up period is correlated with muscle VAS.Reducing physical activity during drug discontinuation period and regular monitoring thyroid function is benefit for reducing the emergence of muscle symptoms in patients.FT3is the influencing factor of the abnormal elevated CK level of DTC patients after surgery during the follow-up period.When the serum FT3level>1.3 pmol/L，the phenomenon of excessive rising of CK in patients will be reduced.

Thyroid neoplasm；Creatine kinase；Drug discontinuation；Muscle symptom

830011新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科

王新華，830011新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學科；E-mail：569517452@qq.com

R 736.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.23.010

2015-08-06；

2016-03-20)