胡龍才，張衛(wèi)，李偉龍，毛強

E-選擇素S128R基因多態(tài)性與中國人群冠心病發(fā)病相關性的Meta分析

胡龍才1，張衛(wèi)1，李偉龍1，毛強1

目的 研究E-選擇素S128R基因多態(tài)性與中國人群冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┌l(fā)病相關性。方法 全面檢索中國知網(wǎng)以及PubMed關于E-選擇素S128R基因多態(tài)性與中國人群冠心病關聯(lián)性的原始病例對照研究，根據(jù)文獻納入標準納入符合標準的研究，并進行數(shù)據(jù)合并。利用E-選擇素S128R基因的不同的遺傳模型OR值及其95%CI作為效應指標進行分析。結(jié)果 6個原始研究共計1788例對象（其中冠心病患者938例，健康對照850例）進入最后的數(shù)據(jù)合并。雜合子比較模型和顯性模型Meta分析表明E-選擇素S128R基因多態(tài)性與冠心病易感性有統(tǒng)計學意義（R vs. S：OR=5.45，95%CI：2.69～9.69，P=0.02；RR vs. SS：OR=5.98，95%CI：1.32～27.12，P=0.02；RS vs. SS：OR=2.62，95%CI：1.94～3.53，P＜0.01；RR+RS vs. SS：OR=2.70，95%CI：2.01～3.64，P＜0.01；RR vs. RS+SS：OR=4.89，95%CI：1.07～22.32，P=0.04）。結(jié)論 E-選擇素S128R基因多態(tài)性與中國人群冠心病易感性有關。

E-選擇素；S基因多態(tài)性；冠心?。籑eta分析

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD，冠心病）是現(xiàn)代社會最為常見的慢性疾病之一，隨著病情進展可出現(xiàn)心肌梗死等嚴重后果。CHD療效差、發(fā)病率高，已嚴重影響廣大人民群眾的身心健康。然而CHD的發(fā)病確切機制尚不明了，但目前一致認為其發(fā)病與環(huán)境、遺傳、社會心理等因素有關。CHD的家族聚集現(xiàn)象和發(fā)病的種族差異性提示遺傳因素在CHD發(fā)生發(fā)展過程中起著不容忽視的作用。近年來已有大量有關單核苷酸多態(tài)性和CHD發(fā)生風險之間關系的研究也證實了這一觀點［1］。

既往有研究認為血中白細胞粘附分子可用作動脈粥樣硬化的一個分子標記，尤其是E-選擇素，它與CHD呈正相關性［2］。鑒于E-選擇素在CHD發(fā)病中起重要作用，國內(nèi)學者在不同地區(qū)不同時間段對E-選擇素S128R多態(tài)性與CHD易感性進行研究。目前，單個研究樣本量小和地區(qū)差異，導致各研究結(jié)論不一。為解決這些分歧，我們對已發(fā)表的相關研究進行Meta分析，以明確E-選擇素S128R多態(tài)性與CHD的易感性關系。

1 資料和方法

1.1文獻納入與排除標準 納入標準：①病例均為經(jīng)確診CHD患者，其診斷符合WHO診斷標準或經(jīng)冠狀動脈造影證實；②涉及E-選擇素S128R多態(tài)性與CHD相關性的文獻；（3）所有納入研究均為公開發(fā)表的病例對照；③全文發(fā)表；④文獻中數(shù)據(jù)完整，能直接或間接提供統(tǒng)計指標比值比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）；⑤研究對象為中國人群。排除標準：①研究未設立對照組；②具體數(shù)據(jù)描述不清；③重復報道；④CHD相關的綜述以及動物實驗；⑤研究對象為中國人群；⑥非E-選擇素S128R位點。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果 根據(jù)中英文檢索式初檢出文獻75篇，經(jīng)閱讀文題和摘要初篩，納入文獻56篇，進一步查找和閱讀全文復篩，最終納入6篇文獻，包括中文文獻6篇和英文文獻0篇［4-9］。所有納入研究均為國內(nèi)病例-對照研究。

2.2納入研究基本特征 納入研究的基本特征見表1。共納入1778例，CHD患者938例，健康對照850例。SS、SR、RR基因型在病例組和對照組的分布分別為79.21%、19.94%、0.85%和61.82%、32.06%、6.11%。6篇文獻研究中對照組均遵守H-W平衡，納入的研究時間分布2002-2009年。研究人群主要分布上海、福建、甘肅、廣東、湖北五省，直轄市以及地區(qū)。

2.3納入研究質(zhì)量評價 所有納入研究均為病例-對照研究，病例診斷明確；對照組來自體檢健康者和正常人群；對照組基因型分布均符合H-W遺傳平衡定律，研究結(jié)果合理可信。論文質(zhì)量評分均分4分提示納入文獻質(zhì)量較高。見表1。

2.4Meta分析結(jié)果 E-選擇素基因S128R多態(tài)性與CHD易感性關系Meta分析結(jié)果顯示，E-選擇素S128R多態(tài)性與中國人群CHD易感性具有統(tǒng)計學意義［等位基因模型（R vs. S）：OR=5.45，95%CI：2.69～9.69，P=0.02；純合子比較模型（RR vs. SS）：OR=5.98，95%CI：1.32～27.12，P=0.02；雜合子比較模型（RS vs. SS）：OR =2.62，95%CI：1.94～3.53，P＜0.01；顯性遺傳模型（RR+RS vs. SS）：OR=2.70，95%CI：2.01～3.64，P＜0.01；隱性遺傳模型（RR vs. RS+SS）：OR=4.89，95%CI：1.07～22.32，P=0.04］。見表2。

2.5發(fā)表偏倚分析 如表2所示，不論何種遺傳模型比較Egger回歸法、Begg秩相關法檢驗發(fā)表偏倚顯示P值均＞0.05，提示無發(fā)表偏倚存在。

2.6敏感性分析 依次單獨剔除1篇文獻后，各基因模型Meta分析結(jié)果未見明顯改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

表1　 納入研究的一般情況以及基因型分布

表2　 E-選擇素基因S128R多態(tài)性與CHD易感性Meta分析結(jié)果

3 討論

3.1納入研究的特征及質(zhì)量 Meta分析最終納入6個病例-對照研究，共納入1778例，CHD患者938例，健康對照850例。SS、SR、RR基因型在病例組和對照組的分布分別為79.21%、19.94%、0.85%和61.82%、32.06%、6.11%。6篇文獻中研究中對照組均遵守H-W平衡，納入的研究時間分布2002-2009年。研究人群主要分布上海、福建、甘肅、廣東、湖北五省，直轄市以及地區(qū)。所有納入研究均為病例-對照研究，病例診斷明確；對照組來自體檢健康者和正常人群；對照組基因型分布均符合H-W遺傳平衡定律，研究結(jié)果合理可信。論文質(zhì)量評分均分4分提示納入文獻質(zhì)量較高。

3.2本研究對臨床的指導意義 E-選擇素基因位于第1號染色體長臂上，為一段長13kb的DNA序列，含14個外顯子和13個內(nèi)含子，該基因第4外顯子分別存在S/R多態(tài)性。近年來，國內(nèi)外學者對E-選擇素基因與CHD易感性做了大量研究，印度學者Tripathi R認為E-選擇素基因S128R多態(tài)性與CHD易感性無關［13］，而德國學者認為它為CHD易感基因［14］。造成該種差異的原因可能與該病與其它環(huán)境因素以及基因分布存在地區(qū)性有關。近年來，我國學者在不同地區(qū)對E-選擇素S128R基因多態(tài)性與CHD關聯(lián)性進行了報道，然而各個報道結(jié)果不一，為了解決這些分歧，我們對已發(fā)表的相關研究進行Meta分析。Meta分析最終表明中國人群CHD易感性與E-選擇素S128R基因多態(tài)性有關。

現(xiàn)已明確CHD是局部和全身炎癥反應在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展扮演著重要角色［10］，在炎癥反應過程中，白細胞在趨化因子的作用下跨過內(nèi)皮細胞到達受損的部位為該反應的中心環(huán)節(jié)，而過程必須經(jīng)過白細胞與血管內(nèi)皮粘附的介導。細胞粘附分子主要有三類，即選擇素家族、整合素家族和免疫球蛋白超家族。E-選擇素是一種分子質(zhì)量為115000細胞膜表面糖蛋白選擇素。其功能為介導炎性細胞與血管內(nèi)皮細胞粘附，在血管內(nèi)皮細胞受損時表達，因而通?？勺鳛閮?nèi)皮細胞受損的標志［11］。我國學者田乃亮研究表明：CHD患者血清E-選擇素多態(tài)性影響其基因表達，在CHD病人中表達明顯高于正常人群，且與病變程度呈正相關［12］。

3.3本研究的局限性及未來臨床研究的方向 Meta分析能夠?qū)⒀芯磕康南嗤亩鄠€病例一對照研究結(jié)果進行定量合并分析和綜合評價，以提高統(tǒng)計檢驗功效，解決研究結(jié)果不一致的問題，它克服了單個研究樣本量小、地區(qū)局限的不足［15-18］。本Meta分析通過敏感性分析為依次排除單個文獻后重新進行Meta分析，觀察剔除單個研究對合并綜合效應量的影響，研究發(fā)現(xiàn)依次單獨剔除1篇文獻后，各基因模型Meta分析結(jié)果未見明顯改變，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定；運用Begg’s回歸分析以及Egger’s檢驗發(fā)現(xiàn)Meta分析未存在明顯發(fā)表偏倚。以上提示本文通過Meta分析結(jié)果具有科學性，穩(wěn)定性和可靠性。然而本文存在諸多不足：①從地區(qū)上看，本文研究僅分布在中國的少數(shù)幾個地區(qū)；②飲食和社會環(huán)境是影響CHD易感性的重要因素，本文納入病例-健康對照組的研究往往忽略上述因素。

基于上述研究結(jié)果，中國人群CHD易感性與E-選擇素S128R基因多態(tài)性有關。然而，受研究數(shù)量和質(zhì)量所限，仍需開展更多高質(zhì)量、大樣本、包括不同種族群體的研究以進一步明確中國人群CHD易感性與E-選擇素S128R基因多態(tài)性相關性。

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本文編輯：翁鴻，田國祥

Correlation between E-selectin S128R polymorphism and coronary heart disease in Chinese population:a Meta-analysis

HU Long-cai， ZHANG Wei， LI Wei-long， MAO Qiang. Second Department of Internal Medicine，People's Hospital of Tongcheng County， Xianning City， Hubei Province， Xianning 437400， China.

HU Long-cai， E-mail: 1359967494@qq.com

Objective To study the correlation between E-selectin S128R polymorphism and coronary heart disease （CHD） in Chinese population. Methods The databases of CNKI and PubMed were retrieved for collecting the original case-control studies about the correlation between E-selectin S128R polymorphism and CHD in Chinese population， and eligible studies were enclosed according to internalized standard and the data was merged. The values of OR and 95%CI of E-selectin S128R different genetic models were taken as effective indexes applied in the analysis. Results There were 6 original studies （1788 cases including 938 CHD cases and 850 health controls） included in final data merging. The Meta-analysis on heterozygote comparison model and dominance model showed that the correlation between E-selectin S128R polymorphism and CHD susceptibility had statistical significance （R vs. S: OR=5.45， 95%CI: 2.69～9.69， P=0.02； RR vs. SS: OR=5.98， 95%CI: 1.32～27.12， P=0.02； RS vs. SS: OR=2.62， 95%CI: 1.94～3.53， P＜0.01； RR+RS vs. SS: OR=2.70， 95%CI: 2.01～3.64， P＜0.01； RR vs. RS+SS: OR=4.89， 95%CI: 1.07～22.32， P=0.04）. Conclusion E-selectin S128R polymorphism is correlated to CHD susceptibility in Chinese population.

E-selectin； S128R polymorphism； Coronary heart disease； Meta-analysis

1.5統(tǒng)計分析 運用Stata11.0軟件進行Meta分析，采用χ2檢驗分析各研究結(jié)果間的異質(zhì)性；各研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗采用Q檢驗和Phet統(tǒng)計量，Phet＜0.05提示各研究間存在異質(zhì)性，I2用來衡量異質(zhì)性大小程度，若各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，合并采用固定效應模型計算OR；若存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型，合并效應OR，同時進行亞組分析。敏感性分析為依次排除單個文獻后重新進行Meta分析，觀察剔除單個研究對合并綜合效應量的影響。計算對照組的Hardy-Weinberg平衡，PH-W＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。運用Begg’s回歸分析以及Egger’s檢驗判斷漏斗圖對稱性以判斷是否存在發(fā)表偏倚。

R541.4

A

1674-4055（2016）01-0023-03

1437400 咸寧，湖北省咸寧市通城縣人民醫(yī)院內(nèi)二科

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.01.05

胡龍才， E-mail:1359967494@qq.com

1.2檢索策略 計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed以及中國知網(wǎng)檢索時間均為1990年至2013年6月。其中英文檢索詞包括：coronary Heart Disease、CHD、mutation、variant、polymorphism、E-selectin、S128R；中文檢索詞包括：冠心病、基因多態(tài)性、突變、NQO1。文種限中、英文，手工檢索相關學術雜志。

1.3資料提取 由2位評價者獨立根據(jù)納入標準，對文獻進行篩選，通過討論達成一致。假如存在分歧，兩位評價者獨立完成對原始文獻記錄數(shù)據(jù)的收集。提取以下一般信息：第一作者姓名、出版年份、國家、病例組對照組基因型分布及其頻率、對照組是否符合H-W平衡。

1.4質(zhì)量評價 根據(jù)張黎緣等［3］所用的方法對納入研究進行質(zhì)量評價。文獻質(zhì)量指標包括：①冠心病診斷是否充分；②對照組定義；③對照組來源；④病例組和對照組的一般情況匹配情況；⑤病例組和對照組調(diào)查方法是否相同；⑥二組是否都有應答；⑦病例是否具有代表性；⑧病例組和對照組基因檢查方法是否一致；⑨是否合并其他疾病。以上9項，每滿足一項記為1分，其中單篇≥6分者為質(zhì)量可靠。