涂建欣　朱小春　孫　莉溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，浙江溫州　325000

EB病毒對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者臨床表現(xiàn)及Th1/Th2平衡的影響

涂建欣朱小春孫莉
溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，浙江溫州325000

目的探討EBV對(duì)SLE患者臨床表現(xiàn)及Th1/Th2平衡的影響。方法選擇2013年1月～2015年12月在我院治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者171例為研究組，另選擇在我院進(jìn)行健康體檢者60例為對(duì)照組。SLE患者根據(jù)EBV-DNA結(jié)果分為EBV陽(yáng)性亞組和EBV陰性亞組。分析EBV感染對(duì)患者臨床表現(xiàn)的影響及對(duì)Th1/Th2平衡的影響。結(jié)果SLE患者EBV-DNA陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。EBV陽(yáng)性亞組SLE患者皮疹、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)受累發(fā)生率、抗Rib-P抗體、抗Smith抗體陽(yáng)性率及高免疫球蛋白血癥發(fā)生率顯著高于EBV陰性亞組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。SLE患者EBV陽(yáng)性亞組與陰性亞組及對(duì)照組Th2水平及Th1/ Th2水平，IL-4水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論EBV感染可能通過(guò)影響Th1/Th2平衡參與SLE發(fā)生發(fā)展，并與SLE患者皮疹、關(guān)節(jié)炎和血液系統(tǒng)損害有關(guān)。

EB病毒；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；Th1；Th2

［Abstract］Objective To explore the effects of EBV on clinicalmanifestation of patients with systemic lupus erythematosus（SLE）and Th1/Th2 balance.M ethods 171 patients with SLE who were treated in our hospital from January 2013 to December 2015 were selected as research group，and another 60 healthy subjects who were given physical examination in our hospital were selected as control group.The patients with SLE were divided into EBV positive subgroup and EBV negative sub-group according to the results of EBV-DNA.The effect of EBV infection on clinicalmanifestation in patients and its effect on Th1/Th2 balance were analyzed.Results Positive rate of EBV-DNA in SLE patients were significantly higher than that in the control group，and the difference was statistically significant（P＜0.05）. Incidence rate of skin rash，arthritis，and involvementof hematological system，positive rate of anti-Rib-P antibody and anti-Smith antibody and incidence rate of hyperimmunoglobulinemia in EBV positive sub-group of SLE patients were significantly higher than those in EBV negative sub-group，and the differences were statistically significant（P＜0.01）. Th2 level，Th1/Th2 level and IL-4 level were compared between EBV positive sub-group，negative sub-group of SLE patients and control group，and the differences were statistically significant（P＜0.01）.Conclusion EBV infection may participate in the occurrence and development of SLE via its effect on Th1/Th2 balance，and is associated with skin rash，arthritis and hematological system impairment in SLE patients.

［Key words］EB virus；Systemic lupus erythematosus（SLE）；Th1；Th2

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是風(fēng)濕免疫科的常見病、多發(fā)病，目前其發(fā)病機(jī)制還不十分明確，是一種自身免疫性疾病，病情遷延，表現(xiàn)復(fù)雜，目前認(rèn)為其與感染、激素、遺傳等因素有關(guān)［1，2］。其中EB病毒（epstein-barr viruses，EBV）感染與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關(guān)系備受關(guān)注，但具體機(jī)制還不明確［3］。研究顯示系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者存在Th1/Th2失衡，Th1/Th2失衡是其發(fā)病機(jī)制之一［4］。本研究主要探討EB感染是否對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的Th1/Th2平衡及臨床表現(xiàn)產(chǎn)生影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月～2015年12月在我院治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者171例為研究組。所有患者均診斷明確，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。另選擇在我院進(jìn)行健康體檢者60例為對(duì)照組。研究組男24例，女147例，年齡18～47歲，平均（34.9±12.1）歲。對(duì)照組男13例，女47例，年齡18～50歲，平均（35.3±13.6）歲。兩組均無(wú)肝炎、HIV、結(jié)核、梅毒等情況。兩組性別比、平均年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)同意。

1.2方法

1.2.1SLE患者常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、血沉反應(yīng)、肝功能、腎功能、24 h尿蛋白、ds-DNA抗體、抗核抗體、抗Smith抗體、抗Rib-P抗體、抗U1RNP抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗組蛋白抗體、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IgA、IgM、IgG。血常規(guī)采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀進(jìn)行分析。肝功能、腎功能、24 h尿蛋白采用全自動(dòng)血生化分析儀檢測(cè)。血沉采用自然沉降法檢測(cè)。ds-DNA抗體、抗核抗體、抗Smith抗體、抗Rib-P抗體、抗U1RNP抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗組蛋白抗體、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、IgA、IgM、IgG采用ELISA技術(shù)檢查，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.2.2EBV-DNA片段檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法檢測(cè)。采集肘靜脈血2mL。EDTA抗凝處理，4℃，1500轉(zhuǎn)/min離心，10min。取血細(xì)胞懸液，加紅細(xì)胞裂解液，吹打，混勻，裂解20min，4℃下，3000轉(zhuǎn)/min離心20 min，棄去上清。PBS液重懸，沉淀白細(xì)胞，4℃吸3000轉(zhuǎn)/min離心10min，徹底清除紅細(xì)胞，重復(fù)操作2次。DNA提取盒提取白細(xì)胞DNA，瓊脂凝膠電泳鑒定DNA純度。引物由上海生物工程有限公司提供。1.2.3 INF-γ及IL-4水平檢測(cè)采集肘靜脈血1mL，活化細(xì)胞，加入蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，37℃，5%CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)6 h，收集細(xì)胞，加入鼠抗人CD3抗體，鼠抗人CD4抗體，使細(xì)胞表面染色。洗滌后棄上清。破膜，加鼠抗人IL-4抗體，鼠抗人INF-γ看題。設(shè)IgG1對(duì)照，孵育，洗滌，PBS液固定，重懸，采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行分析。

1.3患者疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)［5］

采用SLE疾病活動(dòng)指數(shù)對(duì)患者的疾病互動(dòng)度進(jìn)行評(píng)價(jià)。總結(jié)患者的臨床癥狀及體征。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)與方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1SLE患者與對(duì)照組EBV-DNA檢測(cè)結(jié)果比較

SLE患者61例EBV-DNA陽(yáng)性，陽(yáng)性率36.3%；對(duì)照組7例陽(yáng)性，陽(yáng)性率11.7%。SLE患者EBV-DNA陽(yáng)性率顯著高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.194，P＜0.01）。將SLE患者根據(jù)EBV-DNA結(jié)果分為EBV陽(yáng)性亞組和EBV陰性亞組。EBV陽(yáng)性亞組男9例，女52例，平均（35.3±11.8）歲；EBV陰性亞組110例，男15例，女95例，平均（34.1±10.9）歲。兩個(gè)亞組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2SLE患者EBV陽(yáng)性亞組與陰性亞組臨床表現(xiàn)比較

EBV陽(yáng)性亞組SLE患者皮疹、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)發(fā)生率顯著高于EBV陰性亞組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1　SLE患者EB陽(yáng)性亞組與陰性亞組臨床表現(xiàn)比較［n（%）］

表2　SLE患者EB陽(yáng)性亞組與陰性亞組免疫指標(biāo)分析［n（%）］

表3　SLE患者EBV陽(yáng)性亞組與陰性亞組臨床表現(xiàn)及疾病活動(dòng)度比較

2.3SLE患者EBV陽(yáng)性亞組與陰性亞組免疫指標(biāo)分析

SLE患者EBV陽(yáng)性亞組抗Rib-P抗體、抗Smith抗體陽(yáng)性率及高免疫球蛋白血癥發(fā)生率顯著高于EBV陰性亞組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

2.4SLE患者EBV陽(yáng)性亞組與陰性亞組疾病活動(dòng)度情況比較

SLE患者EBV陽(yáng)性亞組與陰性亞組平均年齡、女性比例、初發(fā)比例、血沉、C反應(yīng)蛋白水平以及疾病活動(dòng)度評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4SLE患者EBV陽(yáng)性亞組與陰性亞組及對(duì)照組Th1、Th2及Th1/Th2水平比較

SLE患者EBV陽(yáng)性亞組與陰性亞組及對(duì)照組Th1水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組Th2水平及Th1/Th2水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；EBV陽(yáng)性亞組Th2水平顯著高于對(duì)照組及EBV陰性亞組，Th1/Th2水平均顯著低于對(duì)照組及EBV陰性亞組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

表4　SLE患者EB陽(yáng)性亞組與陰性亞組及對(duì)照組Th1、Th2及Th1/ Th2水平比較（±s）

表4　SLE患者EB陽(yáng)性亞組與陰性亞組及對(duì)照組Th1、Th2及Th1/ Th2水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，t=15.721，18.295，△P＜0.01；與EBV陰性亞組比較，t=9.653，10.029，#P＜0.01；Th1細(xì)胞為CD3+CD4+INF-γ+IL-4-表型細(xì)胞；Th2細(xì)胞為CD3+CD4+IL-4+INF-γ-表型細(xì)胞

組別n Th1 Th2 Th1/Th2對(duì)照組EBV陽(yáng)性亞組EBV陰性亞組F值P 60 61 110 14.9±4.2 16.8±5.1 16.5±4.9 2.274 ＞0.05 2.61±0.71 5.52±1.10△#2.69±0.78 141.030 ＜0.01 7.01±0.72 3.22±1.35△#7.26±1.41 168.490 ＜0.01

2.5SLE患者EBV陽(yáng)性亞組與陰性亞組及對(duì)照組INF-γ與IL-4水平

SLE患者EBV陽(yáng)性亞組與陰性亞組及對(duì)照組INF-γ水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；三組IL-4水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；EBV陽(yáng)性亞組及EBV陰性亞組IL-4水平均顯著高于對(duì)照組，而EBV陽(yáng)性亞組又顯著高于EBV陰性亞組，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表5。

表5　SLE患者EBV陽(yáng)性亞組與陰性亞組及對(duì)照組INF-γ與IL-4水平（±s）

表5　SLE患者EBV陽(yáng)性亞組與陰性亞組及對(duì)照組INF-γ與IL-4水平（±s）

注：與對(duì)照組比較，t=23.446，7.226，△P＜0.01；與EBV陽(yáng)性亞組比較，t=10.087，#P＜0.01

組別n INF-γIL-4對(duì)照組EBV陽(yáng)性亞組EBV陰性亞組F值P 60 61 110 1.99±0.50 2.09±0.53 2.01±0.51 0.476 ＞0.05 2.82±0.61 12.21±3.02△4.35±1.14△#311.40 ＜0.01

3　討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多發(fā)于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病。在遺傳因素、環(huán)境因素、雌激素水平等各種因素相互作用下，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞減少、T抑制細(xì)胞功能降低、B細(xì)胞過(guò)度增生，產(chǎn)生大量的自身抗體，并與體內(nèi)相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成相應(yīng)的免疫復(fù)合物，沉積在皮膚、關(guān)節(jié)、小血管、腎小球等部位［6-9］。在補(bǔ)體的參與下，引起急慢性炎癥及組織壞死（如狼瘡腎炎），或抗體直接與組織細(xì)胞抗原作用，引起細(xì)胞破壞（如紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板壁的特異性抗原與相應(yīng)的自身抗體結(jié)合，分別引起溶血性貧血、淋巴細(xì)胞減少癥和血小板減少癥），從而導(dǎo)致機(jī)體的多系統(tǒng)損害。以前臨床開展的SLE相關(guān)自身抗體常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目主要有抗核抗體（ANA）、抗雙鏈脫氧核糖核酸（抗dsDNA抗體）抗體、抗可溶性抗原抗體（抗ENA抗體）（包括抗Sm、抗U1RNP、抗SSA/Ro、抗SSB/La、抗rRNP、抗Scl-70和抗Jo-1等）、抗核小體抗體和抗磷脂抗體等［10-12］。對(duì)于臨床疑診SLE的患者應(yīng)行免疫學(xué)自身抗體檢測(cè)。ACR修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)中，免疫學(xué)異常和自身抗體陽(yáng)性包括：抗Sm抗體、抗dsDNA抗體、抗磷脂抗體和ANA陽(yáng)性［13，14］。

Epstein-Barr病毒（EBV）為皰疹病毒科嗜淋巴細(xì)胞病毒屬的成員，為95%以上的成人所攜帶。EBV是一種DNA病毒，呈球形，直徑為180～200 nm，在B淋巴細(xì)胞中復(fù)制。人是EBV感染的宿主，病毒主要通過(guò)唾液傳播［15，16］。無(wú)癥狀感染多發(fā)生在幼兒，90%以上的3～5歲幼兒曾感染EBV。細(xì)胞免疫在EBV感染中起著關(guān)鍵性作用，該功能下降將導(dǎo)致EBV的活化。EBV感染具有普遍性，能夠直接活化多克隆B淋巴細(xì)胞，因此將其作為潛在的SLE發(fā)病的因子之一。有學(xué)者研究顯示SLE患者EBV-VCA IgG等抗體水平顯著高于非SLE的健康對(duì)照組［17，18］。

在本次研究中，SLE患者的EBV感染率顯著高于對(duì)照組，也提示EBV感染與SLE的發(fā)病有一定的關(guān)系。我們進(jìn)一步將SLE患者根據(jù)EBV感染檢查結(jié)果分為EBV陽(yáng)性亞組與EBV陰性亞組，進(jìn)一步分析顯示，EBV陽(yáng)性亞組的患者在皮疹、關(guān)節(jié)炎以及血液系統(tǒng)損傷方面的發(fā)生率顯著高于EBV陰性亞組，而在腎臟損傷、漿膜炎方面沒(méi)有顯著差異，考慮EBV感染與SLE患者皮疹、關(guān)節(jié)炎及血液系統(tǒng)損傷方面具有一定的關(guān)系［19，20］。EBV感染會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生EBNA特異抗體，SLE患者特異性的抗原Smith及Ro有較差反應(yīng)。在本次研究中EBV感染的SLE患者抗Smith抗體及抗Rib-P抗體水平率以及高免疫球蛋白血癥發(fā)生率較無(wú)EBV感染的患者要高。SLE患者血清IFN-γ水平與對(duì)照組無(wú)顯著差異，而IL-4水平則顯著升高，說(shuō)明SLE患者與對(duì)照組比較，本身處于Th2免疫反應(yīng)優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，進(jìn)一步分析，SLE患者EBV感染陽(yáng)性的患者IL-4水平顯著高于EBV感染陰性的患者。說(shuō)明EBV感染的患者于Th2免疫反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)更明顯。歐諾個(gè)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血Th1及Th2細(xì)胞水平，檢測(cè)結(jié)果顯示，SLE患者Th2細(xì)胞水平顯著高于對(duì)照組，而Th1細(xì)胞水平無(wú)顯著差異，進(jìn)一步分析，EBV感染陽(yáng)性的SLE患者Th2細(xì)胞水平顯著升高，而Th1/Th2水平顯著下降，也進(jìn)一步證明EBV感染陽(yáng)性的患者Th2免疫反應(yīng)為優(yōu)勢(shì)。EBV感染后終生潛伏，在一定的條件下進(jìn)行復(fù)制，導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞分化、增殖、記憶，產(chǎn)生抗體，而Th細(xì)胞參與了這個(gè)過(guò)程，并且發(fā)揮重要的作用。我們的結(jié)果提示SLE患者EBV感染的發(fā)生機(jī)率更高，并且與患者皮疹、關(guān)節(jié)炎及血液系統(tǒng)損害有關(guān)，EBV感染可能通過(guò)影響Th2細(xì)胞水平進(jìn)而影響Th1/Th2平衡，參與SLE的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程。

綜上所述，EBV感染可能通過(guò)影響Th1/Th2平衡參與SLE發(fā)生發(fā)展，并與SLE患者皮疹、關(guān)節(jié)炎和血液系統(tǒng)損害有關(guān)。

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Effects of EB virus on clinicalmanifestation of patients with system ic lupus erythematosus and Th1/Th2 balance

TU Jianxin ZHU Xiaochun SUN Li
Department of Rheumatology and Immunology，Wenzhou Medical University Affiliated First Hospital，Wenzhou 325000，China

R593.2

A

1673-9701（2016）15-0005-04

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃項(xiàng)目（2012KYA130）

2016-02-13）