徐敏，鄒寶明，徐鋒，王景武，孫克陸，梁愛霞，李彬彬，吳泳亮

絕經(jīng)后女性白介素-6、性激素水平與冠狀動(dòng)脈鈣化程度的關(guān)系

徐敏1，鄒寶明1，徐鋒1，王景武1，孫克陸1，梁愛霞1，李彬彬1，吳泳亮1

目的 探討女性絕經(jīng)后性激素、IL-6水平變化與冠狀動(dòng)脈（冠脈）鈣化程度的關(guān)系。方法連續(xù)入選142例絕經(jīng)2年以上初診為冠心病的女性患者。患者行冠脈CT檢查，分為觀察組（存在冠脈鈣化，97例）和對(duì)照組（無冠脈鈣化，45例）。根據(jù)冠脈鈣化積分（CACS）將觀察組分為三個(gè)亞組：低冠狀動(dòng)脈鈣化組（CACS 1～100）26例、中冠脈鈣化組（CACS 101～400）49例、高冠脈鈣化組（CACS ＞400）22例。檢測(cè)及分析不同組別患者血清雌二醇（E2）、睪酮（T）、白細(xì)胞介素（IL-6）水平。結(jié)果 與對(duì)照組比較，觀察組患者血清E2水平明顯降低、IL-6水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；兩組患者睪酮水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。隨冠脈鈣化程度加重，血清E2水平逐漸降低、血清IL-6水平逐漸增高（P均＜0.05）；不同冠脈鈣化積分組血清睪酮水平變化幅度較小，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 絕經(jīng)后女性冠心病患者冠脈程度與IL-6、E2水平關(guān)系密切，E2可能通過抑制冠脈斑塊炎癥活動(dòng)影響冠心病的發(fā)展。

冠狀動(dòng)脈鈣化；雌二醇；白細(xì)胞介素-6；絕經(jīng)；女性

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病，CHD）是一種由于冠狀動(dòng)脈管壁形成粥樣斑塊造成血管腔狹窄所致的心臟病變。CHD的發(fā)生涉及多種機(jī)制，其中內(nèi)源性性激素代謝紊亂是導(dǎo)致CHD發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸增高的重要因素，性激素代謝紊亂可能是影響CHD預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［1］。炎性細(xì)胞因子刺激蛋白酶、內(nèi)皮黏附分子等其他調(diào)節(jié)分子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生發(fā)展，不僅影響AS病理發(fā)展的進(jìn)程，而且在粥樣斑塊的鈣化與破裂形成過程中起到重要作用［2］。白細(xì)胞介素-6（IL-6）的過度表達(dá)是與冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定性具有密切關(guān)系的致炎因子［3］。有文獻(xiàn)報(bào)道，通過引起炎性因子過度表達(dá)，可能是性激素代謝紊亂影響CHD發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制［2］。本研究通過檢測(cè)絕經(jīng)后女性CHD患者IL-6和性激素的表達(dá)水平，及冠狀動(dòng)脈CT檢測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）的定量檢測(cè)，研究IL-6、性激素水平在冠心病中的診斷價(jià)值，同時(shí)對(duì)性激素水平影響CHD的機(jī)制做進(jìn)一討論。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象 連續(xù)選擇2014年3月～2015年3月在解放軍第105醫(yī)院心內(nèi)一科收治的初診為CHD 的142例住院患者。所有患者均為絕經(jīng)2年以上女性，年齡53～82歲，平均年齡（63.20±11.65）歲。入院后患者均行冠狀動(dòng)脈（冠脈）CT檢查。根據(jù)CAC分析結(jié)果分為：觀察組（存在冠脈鈣化，97例）和對(duì)照組（無冠脈鈣化，45例）。根據(jù)冠脈鈣化積分（CACS）將觀察組分為三個(gè)亞組：低冠脈鈣化組（CACS 1～100）26例、中冠脈鈣化組（CACS 101～400）49例、高冠脈鈣化組（CACS＞400）22例。所有研究入組人群均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心肌梗死、急性冠脈綜合征；②急性、慢性炎癥；③免疫性疾病患者；④內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；⑤重度貧血；⑥慢性肝、腎疾??；⑦使用過激素類藥物；⑧急、慢性心力衰竭；⑨垂體功能障礙。

1.2方法

1.2.1采集血液樣本 于入院后次日清晨抽取肘部靜脈血4 ml，靜置1 h后，4000 r/min低溫離心15 min，收集血清，-20℃凍存待測(cè)。

1.2.2冠狀動(dòng)脈CT檢查及CACS計(jì)算 冠狀動(dòng)脈CT檢查使用SIEMENS公司SOMATOM Definition雙源CT機(jī)。檢查前心率＞90 次/min的患者給予口服美托洛爾25～75 mg，將患者心室率控制在90次/min以下，于1次屏氣中完成掃描。以Agatston方法計(jì)算冠狀動(dòng)脈左主干、左前降支、左回旋支和右冠狀動(dòng)脈的鈣化積分并計(jì)算總的鈣化積分值［4］。

1.2.3雌二醇、睪酮、白介素-6檢測(cè)方法 ①雌二醇（E2）、睪酮（T）均采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法測(cè)定，使用美國Abbott化學(xué)發(fā)光分析儀，型號(hào)I-2000SR；使用配套試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，E2和T試劑盒批號(hào)分別為：38908UI00、10343UP00，批內(nèi)變異指數(shù)分別為：1.5%～6.4%、2.0%～5.1%；批間變異指數(shù)分別為：1.8%～7.4%、2.6%～5.1%。②IL-6采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法測(cè)定，使用SIEMENS化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑盒進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒批號(hào)為：SCA079Ra，批內(nèi)變異指數(shù)分別為：1.4%～5.4%；批間變異指數(shù)分別為：1.8%～6.3%。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件完成所有數(shù)據(jù)分析，全部數(shù)據(jù)均經(jīng)雙人檢查核對(duì)后錄入計(jì)算機(jī)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x ±s）表示，兩組間比較使用t檢驗(yàn)。采用單因素方差分析低、中、高冠脈鈣化組間各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)的差異，進(jìn)一步組間兩兩比較使用SNK-q檢驗(yàn)。P＜0.05時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者一般臨床特征比較 對(duì)患者一般臨床資料年齡、性別、BMI、血壓、吸煙史、血脂、CHD家族史等進(jìn)行比較，其中僅合并高血壓病比例有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），其余指標(biāo)均未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表1）。

2.2CHD患者血中各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況 與對(duì)照組比較，觀察組患者E2水平明顯降低、IL-6水平顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；兩組患者睪酮水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

2.3冠狀動(dòng)脈鈣化積分與血清E2、T、IL-6水平的關(guān)系 女性冠心病患者隨冠狀動(dòng)脈鈣化程度加重，血清E2水平逐漸降低、血清IL-6水平逐漸增高（P均＜0.05）；不同冠狀動(dòng)脈鈣化積分組血清睪酮水平變化幅度較小，組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。

3　討論

表1　觀察組和對(duì)照組患者一般臨床資料比較

表2　觀察組患者與對(duì)照組血中各項(xiàng)指標(biāo)的比較

性激素變化是絕經(jīng)后婦女心血管風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素，目前認(rèn)為其主要原因是雌激素水平的降低［5，6］。Jackson等［7］研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后女性雌激素抑制AS斑塊形成與發(fā)展的能力降低，導(dǎo)致血管張力增加及內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙，引起冠脈微循環(huán)障礙和心肌缺血，并可導(dǎo)致冠脈狹窄。

臨床上通常用冠脈CT對(duì)冠脈鈣化及狹窄程度進(jìn)行檢測(cè)，CACS結(jié)果對(duì)冠脈鈣化程度和管腔狹窄具有一定預(yù)測(cè)作用［8］。該檢查相對(duì)冠脈造影簡(jiǎn)單易行、風(fēng)險(xiǎn)小、花費(fèi)少、可重復(fù)性高，可應(yīng)用于冠脈粥樣狹窄及鈣化程度的定量判定［9］。本研究通過對(duì)絕經(jīng)后女性性激素水平和CACS結(jié)果的相關(guān)分析，并對(duì)不同鈣化程度分組進(jìn)行兩兩比較，進(jìn)一步討論性激素水平在CHD發(fā)展過程中的作用機(jī)制。本研究結(jié)果顯示，觀察組E2水平明顯降低，結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；且隨CACS逐漸升高，E2水平逐漸降低（P＜0.05），說明E2水平與CACS具有相關(guān)性。

表3　CACS與血中各項(xiàng)指標(biāo)的關(guān)系（±s）

表3　CACS與血中各項(xiàng)指標(biāo)的關(guān)系（±s）

注：E2：雌二醇；T：睪酮；IL-6：白介素-6

項(xiàng)目低冠狀動(dòng)脈鈣化組（n=26）中冠狀動(dòng)脈鈣化組（n=49）高冠狀動(dòng)脈鈣化組（n=22）F值P值E2（pg/mL）15.82±5.8712.78±3.509.33±3.084.3090.022 T（nmol/L）0.97±0.361.13±0.401.29±0.461.6200.214 IL-6（pg/mL）7.51±2.5413.55±8.3920.51±7.9111.104＜0.001

性激素水平變化對(duì)CHD的影響機(jī)制尚不清楚。Meng等［10］研究表明冠心病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)在于AS的形成，此過程本質(zhì)是炎癥反應(yīng)。IL-6是重要的炎癥因子，其水平受到性激素調(diào)節(jié)［11］。Blasko等［12］研究認(rèn)為，E2通過對(duì)G蛋白偶聯(lián)雌激素受體的調(diào)控，抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6等炎性因子，從而發(fā)揮對(duì)巨噬細(xì)胞的抗炎作用。研究［13］認(rèn)為E2、C反應(yīng)蛋白（CRP）與CACS具有相關(guān)關(guān)系，而Herrington等［14］在對(duì)老年女性補(bǔ)充E2后炎性因子變化的調(diào)查中表明，CRP升高時(shí)其他炎性因子并無明顯改變，CRP增高并不反映炎癥確實(shí)存在。Wensley等［15］研究證明CRP是IL-6的下游炎性因子，其分泌量受IL-6調(diào)節(jié)，本研究選取IL-6作為檢測(cè)指標(biāo)。結(jié)果示IL-6水平隨CACS逐漸升高（P ＜0.01），說明IL-6與冠脈病變程度密切相關(guān)。

人體中，雌激素受體α（ERα）是巨噬細(xì)胞的主要受體，在巨噬細(xì)胞中受雌激素調(diào)節(jié)［16］。巨噬細(xì)胞通過炎癥和免疫應(yīng)答、吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞發(fā)揮重要的代謝作用。而雌激素通過對(duì)ERα的調(diào)控，可減少巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，同時(shí)抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6［17］。炎癥因子可導(dǎo)致CAC過程加快，進(jìn)一步加重管腔狹窄，臨床可表現(xiàn)為ACS，導(dǎo)致心絞痛癥狀加劇，甚至發(fā)生心肌梗死［18］。本研究結(jié)果證明，E2水平隨著CAC的加重而降低，IL-6水平隨之升高，二者變化與患者CAC具有相關(guān)性，且呈同步變化，結(jié)合以上觀點(diǎn)，推測(cè)IL-6可能隨E2水平表達(dá)降低而增加，提示炎癥因子與性激素之間也存在著一定的相關(guān)性。由此可見，IL-6可能是性激素影響CHD發(fā)展的一種機(jī)制。Straub等［19］研究表明E2可有效抑制IL-6等促炎性細(xì)胞因子的分泌，同時(shí)合成和分泌白介素-4、白介素-10等抗炎因子。隨著絕經(jīng)后雌激素濃度降低，促炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)增加。但當(dāng)雌激素恢復(fù)到絕經(jīng)前水平，這些反應(yīng)是可逆轉(zhuǎn)的。E2可能通過對(duì)巨噬細(xì)胞因子的抗炎作用，對(duì)女性CHD起保護(hù)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)IL-6、E2與絕經(jīng)后女性CACS關(guān)系密切，雌激素在AS中發(fā)揮積極抗炎作用的觀點(diǎn)逐步確立，但臨床使用雌激素替代治療預(yù)防心血管疾病的效果不確切。今后應(yīng)開展對(duì)E2、IL-6水平的干預(yù)性試驗(yàn)，探討性激素水平對(duì)CHD的作用機(jī)制，為患者診療及預(yù)后評(píng)估提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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本文編輯：田國祥

Level of interleukin-6 and sex hormone is related to severity of coronary artery calcium in postmenopausal female

XU Min*， ZOU Bao-ming， XU Feng， WANG Jing-wu， SUN Ke-lu， LIANG Ai-xia， LI Bin-bin， WU Yongliang.*Department of Cardiology， PLA 105 Hospital， Hefei， 230032， China.

ZOU Bao-ming， Email: prophet_ya@126.com

Objective To investigate relationship between sex hormones， interleukin 6 （IL-6） level and severity of coronary artery calcium in postmenopausal female. Methods 142 newly diagnosed female patients with coronary heart disease （CHD） who were postmenopausal over 2 years were enrolled. All patients received coronary artery computerized tomography （CT）， and were divided into two groups: the experiment group （97 cases with coronary artery calcification）， and the control group （45 cases without coronary artery calcification）. And based on the coronary artery calcium score（CACS）， the experiment group was further divided into 3 groups: the low CACS group （CACS 1-100，26 cases）， the medium CACS group （CACS 101-400，49 cases）， the high CACS group （22 cases）. Blood estradiol （E2），testosterone （T） and interleukin 6 （IL-6） were measured and then analyzed in all groups. Results Compared with the control group， E2of experiment group was significantly decreased， and IL-6 was significantly increased （P＜0.05）. No difference of T was shown in experiment group and control group （P＞0.05）. With the aggravating degree of coronary artery calcium score， the serum E2level is gradually reduced； the level of IL-6 is gradually increased （P《0.05）. No difference of T was shown among three CACS groups （P＞0.05）. Conclusion The degree of coronary artery calcium in postmenopausal women is highly related with IL-6 and E2. E2may help to curb the development of CHD by inhibiting the expression of the inflammation activity of the coronary.

Coronary artery calcium； Estradiol； Interleukin-6； Postmenopausal； Female

R541.4

A

1674-4055（2016）05-0610-03

1230032 合肥，解放軍第105醫(yī)院四病區(qū)心內(nèi)一科

鄒寶明，E-mail:prophet_ya@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.30