白中樂，馬艷秋，陶海龍，秦奮，孟哲，朱記法，李凌

? 論著 ?

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對非瓣膜性心房顫動患者左心房血栓形成的影響

白中樂1，馬艷秋1，陶海龍1，秦奮1，孟哲1，朱記法1，李凌1

目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）對非瓣膜性心房顫動（房顫）患者左心房血栓形成的影響。方法 回顧性分析2013年3月～2015年3月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院心血管內科擬行房顫射頻消融術的非瓣膜性房顫患者，經食道心臟彩色多普勒超聲（心臟彩超）檢查確診左心房是否有血栓形成分為兩組，有左心房血栓形成作為試驗組，無血栓患者作為對照組。收集患者的一般情況、合并疾病、心臟彩超指標、實驗室檢查指標等，比較兩組患者各個指標的差異，并對差異有統(tǒng)計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析。結果 左心房有血栓患者共28例（占29.5%），與67例對照組相比，試驗組患者合并OSAHS（75.0% vs. 46.3%，P=0.011）、非陣發(fā)性房顫（持續(xù)性和長程持續(xù)性房顫）（67.9% vs. 44.8%，P=0.015）和糖尿病（39.3% vs. 11.9%，P=0.003）的比例更高，CHA2DS2-VASc評分［2（1，3） vs. 1（1，2），P=0.016］、左心房內徑［40（38，43）mm vs. 37（34，40）mm，P= 0.008］明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義。多因素Logistic回歸分析結果顯示OSAHS、糖尿病、CHA2DS2-VASc評分和左心房內徑是非瓣膜性房顫患者左心房血栓形成的獨立危險因素（OR分別為4.94、3.36、1.77、1.12，P均＜0.05）。結論 非瓣膜性房顫患者左心房血栓形成不僅與糖尿病、左心房內徑和CHA2DS2-VASc評分等傳統(tǒng)的因素有關，也與OSAHS獨立相關。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；心房顫動；左心房血栓

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的快速性心律失常，主要的危害是在左心房內形成附壁血栓，導致體循環(huán)栓塞并增加死亡風險［1］。目前臨床上廣泛采用CHADS2或CHA2DS2-VASc評分來預測房顫患者發(fā)生栓塞事件的風險［2］。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是臨床上最常見的睡眠呼吸障礙，主要表現為睡眠時打鼾伴有呼吸暫停和呼吸表淺，夜間反復發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結構紊亂。有研究表明，OSAHS是腦卒中的獨立的危險因素［3］，同時使房顫患者腦卒中的風險進一步增加［4］。此外，房顫合并OSAHS的患者較單純房顫患者有更高的CHADS2和CHA2DS2-VASc評分［5］。因此房顫時左心房內附壁血栓的形成可能與OSAHS相關，本研究將對兩者的關系進行探討。

1　資料和方法

1.1研究對象 連續(xù)入組2013年3月～2015年3月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院擬行房顫射頻消融術的非瓣膜性房顫患者為研究對象，經食道心臟彩色多普勒超聲（心臟彩超）檢查確定左心房是否有血栓形成，左心房血栓形成者28例作為試驗組，67例無左心房血栓形成者作為對照組。非瓣膜性房顫診斷標準依據2006年ACC/AHA/ESC心房顫動治療指南［6］定義為：無風濕性二尖瓣狹窄、機械或生物人工心臟瓣膜、或二尖瓣修復術的房顫。排除標準為：經食道心臟彩超檢查前規(guī)律服用抗凝藥或抗血小板藥物、下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞、口服避孕藥、肝腎功能異常、結締組織病等明確與血栓形成相關的疾病。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準，入選患者均簽署知情同意書。

1.2OSAHS篩查 是否合并OSAHS采用STOPBang問卷［7］的方法 ，評分≥3分者認為患者有OSAHS。目前研究結果［8，9］顯示與多導睡眠監(jiān)測相比，該問卷簡單易行，可操作性強，具有良好敏感度和可以接受的特異度，對于預測重度OSAHS作用顯著。STOP-Bang問卷包括兩部分：STOP問卷和臨床情況，其中STOP問卷包括了打鼾、乏力、呼吸暫停、高血壓四方面，由患者自行填寫“是”或“不是”，而臨床情況則為客觀指標。如果答案是“是”為1分，“不是”為0分，3分或3分以上認為是OSAHS高危；低于3分為OSAHS低危。臨床情況包括體質指數（BMI）、年齡、頸圍和性別。

1.3臨床資料收集 收集患者人口學信息、伴隨臨床疾病、心臟彩超參數及實驗室檢查結果，即性別和年齡，煙酒史，房顫類型（即陣發(fā)性、持續(xù)性和長程持續(xù)性房顫，后兩者統(tǒng)稱為非陣發(fā)性房顫［10］），是否合并OSAHS、高血壓、糖尿病、心力衰竭、甲狀腺功能異常及腦卒中；心臟彩超參數包括左心房內徑、左室舒張期末內徑、左室射血分數；實驗室檢查結果包括入院時紅細胞壓積、血小板、尿酸、D-二聚體和纖維蛋白原濃度。體質指數（BMI）計算公式：BMI=身體質量/身高2（kg/m2）；CHA2DS2-VASc評分計算：慢性心力衰竭、高血壓、糖尿病、血管疾?。ㄖ饕戈惻f心肌梗死、外周動脈疾病、主動脈斑塊）、女性及年齡65～74歲每個危險因素各計1分，既往有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史和年齡≥75歲各計2分，總分0～9分。

1.4統(tǒng)計學分析 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學處理。定量資料符合正態(tài)分布則以平均數±標準差（±s）表示，偏態(tài)分布的計量資料以中位數（第一四分位數，第三四分位數）［M（Q1，Q3）］表示，兩組間比較采用t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；定性資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，以確定左心房血栓形成的獨立危險因素。采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組患者臨床特征比較 本研究共入選28例左心房有血栓患者（占29.5%），與對照組相比，試驗組患者合并OSAHS、非陣發(fā)性房顫和糖尿病的比例更高，CHA2DS2-VASc評分、左心房內徑明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），而其他指標兩組間比較差異均沒有統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2合并OSAHS與左心房血栓的關系 本研究共有52例房顫患者合并OSAHS（占54.7%），與不合并OSAHS組患者相比，合并OSAHS組患者左心房血栓發(fā)生率、男性和高血壓的比例明顯增高（P＜0.05），而其他指標兩組間比較差異沒有統(tǒng)計學意義（表2）。

2.3左心房血栓形成的多重危險因素分析 將表1中差異有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Logistic回歸模型中進行分析，結果顯示OSAHS、糖尿病、CHA2DS2-VASc評分和左心房內徑是非瓣膜性房顫患者左心房血栓形成的獨立危險因素，而非陣發(fā)性房顫與左心房血栓形成之間的關系沒有統(tǒng)計學意義（表3）。

3　討論

體循環(huán)動脈栓塞及由此導致的缺血性腦卒中是房顫最嚴重的并發(fā)癥之一，這與房顫時左心房血栓形成直接相關。研究顯示OSAHS可增加房顫患者腦卒中的風險［4］，但OSAHS是否能增加左心房內血栓形成的風險還沒見到相關的報道。本研究對兩者的關系進行了探討，結果表明OSAHS、糖尿病、CHA2DS2-VASc評分和左心房內徑是房顫患者左心房血栓形成的獨立危險因素，其中OSAHS是房顫患者左心房血栓形成的強危險因素，合并OSAHS的房顫患者左心房血栓形成的發(fā)生率明顯高于不合并OSAHS者。

本研究中左心房血栓形成組中75%的患者合并有OSAHS。之前有學者研究了下肢靜脈血栓形成和或肺動脈栓塞患者中OSAHS的患病率，由于入選患者的年齡及OSAHS判斷標準不同，患病率低的為15.5%，高的可達63%［11-13］。本研究中左心房血栓形成組合并OSAHS的比例明顯高于既往類似研究，可能與我們采用STOP-Bang問卷來判定是否合并OSAHS有關。有學者發(fā)現STOP-Bang問卷具有良好的敏感度，但特異度稍低。Chung等［8］采用盲法，前瞻性收集了擬行手術患者的STOPBang問卷共計2467份，結果顯示與標準的多導睡眠監(jiān)測（PSG）相比，STOP-Bang問卷在金標準為睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）＞5 次/h，AHI＞15 次/h，AHI＞30 次/h時的敏感度分別為83.6%、92.9%和100%。Ong等［9］在睡眠門診中應用STOP-Bang問卷驗證其在亞洲人中篩查OSAHS的效度，發(fā)現在AHI≥5 次/h、AHI≥15 次/h、AHI≥30 次/h時，STOP-Bang的敏感度分別為84.7%、91.1%和95.4%，特異度分別為52.6%、40.4%和35.0%。由于STOP-Bang問卷問題只有8項，而且答案為二分類項目，易于操作，受試者依從性高，這提高了本研究的可行性，但STOPBang問卷判定OSAHS的特異度相對較低，可能高估了房顫患者OSAHS的患病率。

表1　試驗組與對照組患者臨床資料的比較

表2　OSAHS組與無OSAHS組患者臨床資料的比較

表3　非瓣膜性房顫患者左心房血栓形成的Logistic回歸分析

房顫時左心房內血栓形成主要與左心房內血液瘀滯、緩慢及血液處于高凝狀態(tài)有關。而OSAHS可以從多個方面導致血液處于高凝狀態(tài)。對一組OSAHS患者的血小板活動度晝夜節(jié)律進行了對比，發(fā)現重度OSAHS患者夜間的血小板活動度明顯高于晝間，對這部分患者進行持續(xù)氣道正壓通氣治療后，血小板活動度有下降趨勢［14］。國內呂秀云等［15］對580例OSAHS患者及50名健康者的血栓前分子標記物P-selection、人凝血酶原片段F1+2、血漿抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體等進行了檢測，結果顯示與健康組相比，中度及重度OSAHS患者F1+2、D二聚體、P-selectin、血紅蛋白升高及抗凝血酶Ⅲ降低，提示患者存在凝血系統(tǒng)活化、抗凝血系統(tǒng)消耗、繼發(fā)性纖溶功能亢進、血小板活性增強等高凝狀態(tài)。國外學者對研究OSAHS與血凝狀態(tài)間關系的文獻進行綜述后發(fā)現OSAHS可增加紅細胞壓積、全血粘度、血小板活動度、凝血酶、組織因子、纖維蛋白原等［16］。本研究中OSAHS組患者紅細胞壓積、纖維蛋白原濃度及D二聚體水平也較非OSAHS組患者增高，但未達到統(tǒng)計學意義，一方面可能與樣本量較小有關，另一方面可能與患者左心房血栓形成之后進入慢性期，此時纖溶水平較低有關［17］。

左心房血栓形成組房顫患者糖尿病、非陣發(fā)性房顫比例、左心房內徑和CHA2DS2-VASc評分明顯高于無左心房血栓形成組患者。糖尿病作為靜脈系統(tǒng)血栓形成的危險因素已經得到廣泛的認可，其機制與高血糖導致凝血因子活性增高和纖溶系統(tǒng)活性下降有關［18］。CHA2DS2-VASc評分主要用于評估非瓣膜性房顫患者發(fā)生腦卒中的風險，已經有較多的臨床試驗證實了該評分系統(tǒng)的價值并得到了最新房顫治療指南的認可［2］。左心房內徑大小可間接反映左心房重塑、纖維化的程度和收縮功能狀態(tài)，除了與房顫的發(fā)生和維持有直接的關系外，與左心房內血栓形成也有相關性，左心房增大時，左心耳的排空速率也會降低，其中的血液更容易處于瘀滯狀態(tài)，導致左心房內血栓形成［19］。本研究中多因素Logistic回歸分析發(fā)現糖尿病、CHA2DS2-VASc評分和左心房內徑是房顫患者左心房血栓形成的獨立危險因素，與既往研究結果相符。湯日波等［20］發(fā)現非陣發(fā)性房顫是左心房血栓形成的獨立危險因素，本研究中單因素分析時非陣發(fā)性房顫與左心房內血栓形成相關，但是在多因素回歸分析時非陣發(fā)性房顫預測左心房內血栓形成則未達到統(tǒng)計學意義，這可能與本研究樣本量相對偏小等有關。

本研究仍存在以下不足之處：①本試驗為病例對照研究而非前瞻性隊列研究，故結論說服力偏低。②STOP-Bang問卷的敏感性高，特異度相對偏低，采用該問卷來判定OSAHS可能高估了房顫患者OSAHS的患病率。③本研究樣本量及數據的分布情況限制了統(tǒng)計方法的選擇，導致檢驗效能下降和結論的不確定性。

總之，本研究發(fā)現非瓣膜性房顫患者左心房血栓形成不僅與糖尿病、左心房內徑和CHA2DS2-VASc評分等傳統(tǒng)因素有關，也與OSAHS獨立相關。臨床上對合并OSAHS的非瓣膜性房顫患者及時進行評估并積極進行抗凝治療，可能有助于減少左心房內血栓形成進而降低該類患者腦卒中的發(fā)生率。

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本文編輯：阮燕萍

The effect of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome on left atrial appendage thrombus in patients with nonvalvular atrial fibrillation

Bai Zhong-le*， Ma Yan-qiu， Tao Hai-long， Qin Fen， Meng Zhe， Zhu Ji-fa， Li Ling.*Department of Cardiology， the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Zhengzhou， 450052， China.

Tao Hai-long， E-mail:taohlong@163.com

Objective This study sought to assess the impact of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS） on the risk of left atrial appendage （LAA） thrombus in patients with nonvalvular atrial fibrillation （AF）. Method From March 2013 to March 2015， 95 consecutive patients with refractory AF who underwent transesophageal echocardiography （TEE） before AF ablation were included. The patients were divided into two groups according to the presence （n=28） or absence （n=67） of LAA thrombus. Clinical characteristics，echocardiographic measures and biochemical parameters were compared to determine variables predicting LAA thrombus. Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the independent risk factors for LAA thrombus. Results LAA thrombus was observed in 28 （29.5%） patients. Patients with thrombus exhibited higher rate of OSAHS （75.0% vs. 46.3%， P=0.011）， nonparoxysmal AF （67.9% vs. 44.8%， P=0.015） and diabetes mellitus （39.3% vs. 11.9%， P=0.003）， higher CHA2DS2-VASc score ［2（1，3） vs. 1（1，2）， P=0.016］ and left atrium diameter ［40（38，43） mm vs. 37（34，40） mm， P=0.008］ compared with those without thrombus. Multivariate Logistic regression analysis revealed OSAHS （OR：4.94， 95%CI：1.49～16.41， P=0.009），diabetes mellitus （OR：3.36， 95%CI：1.00～11.28， P=0.048）， CHA2DS2-VASc score （OR：1.77， 95%CI：1.11～2.82， P=0.016） and left atrium diameter （OR：1.12， 95%CI：1.02～1.64， P=0.023） to be independently associated with thrombus formation. Conclusions OSAHS was associated with the presence of LAA thrombus in nonvalvular AF patients independently of diabetes mellitus， CHA2DS2-VASc score and left atrium diameter.

Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome； Atrial fibrillation； Left atrial appendage thrombus

? 論著 ?

R563

A

1674-4055（2016）05-0583-04

1450052 鄭州，鄭州大學第一附屬醫(yī)院心血管內科

白中樂，E-mail:bbzzll2014@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.05.21