張　琪，陶世鵬，馬　姍，陳云峰1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074；2.綠色化工過程教育部重點實驗室（武漢工程大學(xué)），湖北 武漢 430074；3.武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430074

新型異喹啉衍生物的合成

張琪1，2，陶世鵬2，3，馬姍1，2，陳云峰1，3*
1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074；
2.綠色化工過程教育部重點實驗室（武漢工程大學(xué)），湖北 武漢 430074；
3.武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430074

以雙炔基取代的苯類衍生物為原料，與疊氮化鈉環(huán)合生成1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物，然后在110℃條件下經(jīng)脫氮開環(huán)反應(yīng)得到四個異喹啉類衍生物，并提出了可能的反應(yīng)機(jī)理.所有化合物經(jīng)核磁共振氫譜和核磁共振碳譜表征以及高分辨質(zhì)譜表征，波譜數(shù)據(jù)與化合物結(jié)構(gòu)吻合.實驗結(jié)果表明，通過1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物在加熱條件下的脫氮開環(huán)，可以得到了四個新型的異喹啉類衍生物，提供了一種間接的合成1，3-二取代的異喹啉類衍生物的方法，為異喹啉類衍生物的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ).

1，2，3-三唑稠雜環(huán)；異喹啉衍生物；合成；開環(huán)反應(yīng)

1　引　言

含有異喹啉類結(jié)構(gòu)的衍生物是一類非常重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥及化工類中間體.很多重要的藥物含有異喹啉結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)單元，如一些含異喹啉類的生物堿類，同時也發(fā)現(xiàn)異喹啉衍生物具有廣泛的生物活性，如抗腫瘤，抗菌、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫功能、抗血小板凝集、抗心律失常、降壓等［1-2］.但是目前文獻(xiàn)報道相關(guān)異喹啉衍生物的合成方法比較少［3-7］，因此異喹啉類衍生物的研究具有重要的學(xué)術(shù)價值和藥學(xué)價值.

1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物也是一類非常重要的雜環(huán)化合物，在很多領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用.但1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物的合成非常少見，絕大部分合成1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物是基于分子內(nèi)的CuAAC反應(yīng)、RuAAC反應(yīng)等Huisgen環(huán)加成，但是這需要在分子中同時引入炔基和疊氮部分，在合成上受到了很大的限制.本課題組已經(jīng)做了大量的NH-1，2，3-三唑的合成研究，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了兩種合成1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物的方法.一是以功能化的NH-1，2，3-三唑為底物，采用金屬催化后環(huán)合來合成一類新穎的1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物［8］.二是同時在苯環(huán)鄰位引入兩個端炔，再發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)得到1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物的方法［9］.并且在對1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物的研究過程中，通過對1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物進(jìn)行加熱分解開環(huán)得到了一種新型的異喹啉衍生物［10］.

本實驗首先以雙炔基取代的苯類化合物和疊氮化鈉在銅鹽的催化下無氧反應(yīng)生成1，2，3-三唑稠雜環(huán)，再對1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)研究，合成了一類含有酯基的異喹啉類衍生物，以期從中尋找到具有一定生物活性的異喹啉類衍生物，合成路線如圖1所示.

圖1　新型異喹啉衍生物的合成路線Fig.1　Synthetic route of novel isoquinoline derivatives

2　實驗部分

2.1儀器與試劑

所用試劑均為分析純，從天津市富宇精細(xì)化工有限公司購得；所用柱層層析硅膠從青島譜科分離材料有限公司購得；反應(yīng)過程中采用薄層色譜分析法跟蹤監(jiān)測，硅膠板型號為GF254，從青島海洋化工廠購得.

2.2化合物的合成

2.2.1化合物1a的合成1a：取黃色油狀物1，2-雙（苯基乙炔基）苯211 mg（0.76 mmol）加入到100 mL圓底燒瓶中，再稱取NaN3（59 mg），加入DMSO溶解，混合溶液在160℃下加熱.TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程.檢測到反應(yīng)完成后，將混合溶液倒入水中，用乙酸乙酯/水體系萃取3遍，將有機(jī)層合并，然后用飽和食鹽水洗滌.得到的乙酸乙酯層用無水Na2SO4干燥，抽濾后減壓蒸餾除掉溶劑，再用石油醚/乙酸乙酯的洗脫劑過柱純化，得到171 mg白色固體，產(chǎn)率70%.mp.：159～161℃，1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ7.93～7.95（m，1H），7.76～7.79（m，2H），7.74～7.76（m，2H），7.68～7.73（m，1H），7.36～7.56（m，7H），7.32～7.37（m，1H），7.16（s，1H）；13C NMR（75MHz，CDCl3）δ141.0，135.8，132.3，132.2，129.8，129.6，129.3，128.8，128.7，128.7，128.6，128.5，127.9，127.5，123.0，122.9，115.9；HRMS （ESI）：calcd.（M+H+）322.133 9，found 322.134 1. 1.2.2用同樣的方法合成化合物1b～1h1b：白色固體，產(chǎn)率83%.mp.：201～204℃，1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ 8.18（d，J=8.4 Hz，1H），7.96（d，J=9.0 Hz，2H），7.78（d，J=7.8 Hz，1H），7.70（d，J=8.4Hz，2H），7.50～7.60（m，1H），7.40～7.50（m，1H），7.19（s，1H），7.05～7.15（m，4H），3.92（d，J=7.8 Hz，6H）；13C NMR（150 MHz，CDCl3）δ 160.7，159.9，140.9，135.8，131.1，131.0，130.8，130.1，128.8，128.7，127.8，127.6，127.3，124.6，123.1，123.0，115.2，115.0，114.3，114.1，114.0，113.8，55.5，55.3；HRMS（ESI）：calcd.（M+H+）382.115 0，found 382.115 2.

1c：白色固體，產(chǎn)率79%.mp.：180～182℃，1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ 8.18（d，J=7.8 Hz，1H），7.88（d，J=8.4 Hz，2H），7.73（d，J=7.8 Hz，1H），7.66（d，J=7.8 Hz，2H），7.49～7.54（m，1H），7.31～7.41（m，5H），7.16（s，1H），2.47（s，3H），2.44（s，3H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ 140.8，139.6，138.2，135.7，129.7，129.4，129.2，129.1，129.1，128.9，128.7，128.4，127.4，127.2，122.8，122.7，115.4，21.22，21.21；HRMS（ESI）：calcd. （M+H+）350.165 2，found 350.165 4.

1d：白色固體，產(chǎn)率77%，mp.：102～106℃，1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ 8.52（d，J=7.2 Hz，1H），8.43（s，1H），8.15（d，J=7.8 Hz，1H），7.81 （d，J=7.8 Hz，1H），7.62～7.70（m，2H），7.21（d，J=7.2Hz，1H）；13CNMR（100MHz，CDCl3）δ132.4，129.0，128.9，128.8，127.5，125.8，125.7，124.0，123.9，122.8，122.5，116.1，115.9；HRMS（ESI）：calcd.（M+H+）170.071 3，found 170.071 3.

1e：黃色固體，產(chǎn)率為68%，mp.：186～190℃，1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ 8.52（s，1H），8.16 （d，J=7.2 Hz，1H），7.98（d，J=6.6 Hz，2H），7.81 （d，J=6.6 Hz，1H），7.61～7.67（m，2H），7.50～7.57 （m，3H），7.23（s，1H）；13CNMR（100MHz，CDCl3）δ 135.9，133.2，132.1，129.8，129.5，129.4，129.2，129.1，128.4，127.5，126.0，123.8，123.7，122.2，115.7，115.5；HRMS（ESI）：calcd.（M+H+）246.102 6，found 246.102 6.

1f：黃色固體，產(chǎn)率82%，mp.：181～184℃，1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ 9.94（d，J=3.0 Hz，1H），7.88～7.95（m，3H），7.80～7.82（m，2H），7.59～7.62（m，1H），7.52（s，3H），7.41～7.50（m，3H），7.24～7.40（m，1H）；13C NMR（150 MHz，CDCl3）δ 188.7，139.9，139.8，136.0，134.8，131.72，131.67，131.6，131.4，131.0，130.1，123.1，129.8，129.7，128.8，128.5，128.4，127.4，126.4，122.3，118.0；HRMS（ESI）：calcd.（M+H+）384.089 8，found 384.090 2.

1g：黃色固體，產(chǎn)率87%，mp.：122～126℃，1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ 9.88（d，J=7.2 Hz， 1H），7.84（d，J=6.6 Hz，1H），7.73～7.81（m，2H），7.61（d，J=6.6 Hz，1H），7.50（d，J=7.8 Hz，1H），7.43～7.48（m，1H），7.39～7.43（m，1H），7.22（s，1H），3.30～3.40（m，2H），1.86～2.02（m，2H），1.43～1.52（m，2H），1.34～1.44（m，2H），0.90～0.94 （m，3H）；13C NMR（100 MHz，d6-DMSO）δ 188.0，152.2，136.5，135.7，131.6，131.4，131.3，130.0，129.5，129.2，128.1，127.4，127.2，126.9，126.8，123.7，122.8，122.4，120.9，115.8，30.8，30.0，26.0，21.7，13.7；HRMS（ESI）：calcd.（M+H+）378.136 8，found 378.137 4.

1h：白色固體，產(chǎn)率為86%，mp.：94～95℃，1H NMR（600 MHz，CDCl3）δ 9.45（d，J=8.4 Hz，1H），8.17（s，1H），8.05（d，J=7.8 Hz，1H），7.72 （d，J=7.8 Hz，1H），7.56～7.67（m，2H），7.48（d，J=7.8 Hz，1H），7.35～7.40（m，1H），7.09（s，1H），3.20～3.35（m，2H），1.81～1.93（m，2H），1.27～1.46 （m，4H），0.82～0.92（m，3H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ 186.7，140.1，139.3，136.8，134.6，134.2，132.4，131.4，130.8，130.8，129.3，129.1，127.9，127.4，126.6，121.7，115.5，31.5，30.8，26.6，22.4，14.0；HRMS（ESI）：calcd.（M+H+）378.136 8，found 378.137 2.

1.2.3化合物2a的合成取1a 200 mg置于100 mL的圓底燒瓶中，以醋酸為溶劑，在110℃的條件下加熱攪拌回流.TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行過程.反應(yīng)完成后，降至室溫，用NaHCO3溶液調(diào)pH至中性，用乙酸乙酯/水體系萃取3遍，將乙酸乙酯層合并用飽和NaCl溶液洗滌兩次.得到的乙酸乙酯層用無水Na2SO4干燥，將溶液過濾并減壓蒸去溶劑后用石油醚/乙酸乙酯洗脫劑過柱子純化，得到淡黃色油狀物200 mg，收率91%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.08～8.26（m，3H），7.97（s，1H），7.76 （d，J=8.4 Hz，1H），7.60（s，1H），7.35～7.54（m，7H），7.20～7.32（m，3H），2.22（s，3H）.13C NMR （100 MHz，CDCl3）δ 170.3，156.4，149.1，139.2，138.2，137.7，129.8，128.7，128.5，128.2，127.9，127.0，126.7，124.8，124.6，116.2，76.2，21.2. HRMS（ESI）：calcd.（M+H+）354.141 6，found 354.413 2.

1.2.4用相同的投料比和相同的方法合成化合物2b、2e、2g2b：白色固體，產(chǎn)率為90%，mp.：143～145℃，1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.05～8.18 （m，3H），7.98（s，1H），7.82（d，J=8.0 Hz，1H），7.53～7.60（m，2H），7.38～7.47（m，3H），7.30（d，J=8.0 Hz，2H），7.12（d，J=8.0 Hz，2H），2.42（s，3H），2.29（s，3H），2.24（s，3H）.13CNMR（100MHz，CDCl3）δ 170.5，156.4，149.3，138.4，138.1，137.7，136.5，135.3，129.8，129.4，129.2，128.0，127.8，126.8，126.7，124.7，124.7，115.7，76.1，29.7，21.3，21.2.HRMS（ESI）：calcd.（M+H+）414.162 7，found 414.465 1.

2e：白色油狀，產(chǎn)率89%，1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.14（d，J=7.6 Hz，2H），8.07（d，J= 8.4Hz，1H），8.03（s，1H），7.88（d，J=4.4，1H），7.65～7.69（m，1H），7.57（m，J=7.6 Hz，1H），7.46～7.51（m，2H），7.37～7.42（m，1H），5.77（s，2H），2.18（s，3H）.13C NMR（100，CDCl3）δ 170.7，154.1，149.8，139.1，137.2，130.2，128.8，128.5，127.8，127.3，126.9，125.6，124.5，116.9，65.8，20.9.HRMS（ESI）：calcd.（M+H+）278.110 3，found 278.317 2.

2g：白色固體，產(chǎn)率為90%，mp.：163～166℃，1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.32（d，J=8.0 Hz，1H），8.06（d，J=6.8Hz，1H），7.74（d，J=6.8 Hz，1H），7.57（d，J=12.0 Hz，3H），7.40（s，1H），7.33（s，1H），7.20（s，2H），6.99（s，1H），6.59（s，1H），3.25～3.30（m，2H），2.21（s，3H），1.91～1.98（m，2H），1.25～1.30（m，4H），0.93（t，J=6.8 Hz，3H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ 140.4，138.4，137.3，133.8，133.4，131.0，130.0，129.7，129.6，128.9，128.4，127.9，127.0，123.3，122.5，121.4，113.5，45.4，31.6，30.6，29.7，26.5，24.9，22.4，14.0. HRMS（ESI）：calcd.（M+H+）412.160 1，found 412.921 1.

3　結(jié)果與討論

本研究首先利用Cascade戰(zhàn)略合成了8種具有不同取代基取代的1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物，分別有4種對稱結(jié)構(gòu)的底物和4種非對稱結(jié)構(gòu)的底物，并在對稱結(jié)構(gòu)和非對稱結(jié)構(gòu)中分別選取2種即對1a、1b、1e、1g四種三唑稠雜環(huán)化合物進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)研究.

化合物2g在結(jié)構(gòu)上與其他化合物有所不同，三唑環(huán)的4位上有一個羰基，首先用硼氫化鈉將化合物1g上的羰基還原為羥基，再在醋酸為溶劑回流的條件下，進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，如圖2所示.

圖2　2g的合成Fig.2　Synthesis of 2g

可能的開環(huán)機(jī)理為：三唑在受熱的條件下發(fā)生環(huán)裂解和氮的消去反應(yīng).該反應(yīng)的過程是，原料在乙酸回流的條件，三唑環(huán)首先開環(huán)，產(chǎn)生重氮化合物.然后質(zhì)子化，之后醋酸離子發(fā)生親核進(jìn)攻，脫去一分子的氮氣，得到異喹啉類衍生物.反應(yīng)機(jī)理見圖3.

圖3?。?，2，3］-三唑［5，1-α］異喹啉開環(huán)的反應(yīng)機(jī)理Fig.3　Ring-opening reaction mechanism of［1，2，3］triazolo［5，1-α］isoquinoline

4　結(jié)語

1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物及異喹啉衍生物在諸多方面均表現(xiàn)出非常優(yōu)良的活性.但關(guān)于1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物、尤其是異喹啉衍生物的合成研究報道均很少.本實驗在1，2，3-三唑稠雜環(huán)化合物的基礎(chǔ)上，在醋酸為溶劑的條件下進(jìn)行熱解反應(yīng)，合成了2a，2b，2e，2g 4個未見報道的異喹啉類衍生物，并探討的開環(huán)反應(yīng)機(jī)理.提供了一種間接的合成1，3-二取代的異喹啉類衍生物的方法，為異喹啉類衍生物的反應(yīng)研究奠定了基礎(chǔ)，化合物的生物活性還有待進(jìn)一步研究.

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本文編輯：張瑞

Synthesis of Novel Isoquinoline Derivative

ZHANG Qi1，2，TAO Shipeng2，3，MA Shan1，2，CHEN Yunfeng1，3*

1.School of Chemical Engineering and Pharmacy，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430074，China；
2.Key Laboratory of Green Chemical Process（Wuhan Institute of Technology），Ministry of Education，Wuhan 430074，China；
3.School of Chemistry and Environmental Engineering，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430074，China

The［1，2，3］triazole［5，1-a］-isoquinoline derivatives were synthesized by cycliaztion reaction with 1，2-bis（phenylethynyl）benzene derivatives and NaN3，then four isoquinoline derivatives were prepared by denitrogenation ring-opening reaction at the temperature of 110℃，and the reaction mechanism was also proposed in this paper.The structures of the compounds were confirmed by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy and carbon-13 nuclear magnetic resonance spectroscopy and high-resolution mass spectrometry.Experimental results showed that through the denitrogenation ring-opening of 1，2，3-triazole under heating condition，four new isoquinoline derivatives were obtained easily，which provided a method for indirect synthesis of 1，4-disubstituted isoquinoline derivatives，and laid the foundations for further study.

1，2，3-triazole fused heterocyclic；isoquinoline derivative；synthesis；ring opening reaction

陳云峰，博士，教授.E-mail：chyfch@hotmail.com

O626.32+4

A

10.3969/j.issn.1674-2869.2016.04.003

1674-2869（2016）04-0324-05

2016-03-03

湖北省教育部重點基金項目（D20151502）；武漢工程大學(xué)研究生創(chuàng)新基金（CX2014115）

張琪，碩士研究生.E-mail：zhangqi312yfl@163.com