凃紀(jì)強(qiáng)，黃　強(qiáng)，黃　龍，巨修練

武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074

3-烴基-4-苯基雙環(huán)硫（氧）化磷酸酯的合成研究

凃紀(jì)強(qiáng)，黃強(qiáng)，黃龍，巨修練*

武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074

研究雙環(huán)硫化磷酸酯類化合物在大鼠及家蠅神經(jīng)節(jié)結(jié)合部位有抗GABA（γ-氨基丁酸）作用，并對(duì)其進(jìn)行了放射性配體與大鼠及家蠅GABA受體的結(jié)合活性測(cè)定，研究其抑制活性和生物選擇性.以2-苯基丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)?；⑦€原及環(huán)合3步反應(yīng)得到10個(gè)3-烴基-4-苯基雙環(huán)籠狀磷酸酯類化合物，所有化合物均通過(guò)1H NMR和MS進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)，采用放射性配體—受體結(jié)合試驗(yàn)，測(cè)定了10個(gè)化合物抑制［3H］EBOB（4'-乙炔基-4-正丙基原苯甲酸酯）與家蠅及大鼠GABA受體的結(jié)合活性，結(jié)果表明部分化合物在10-5mol/L具有較好的抑制活性，且在大鼠與家蠅GABA受體之間有一定的選擇性.

雙環(huán)籠狀磷酸酯；γ-氨基丁酸受體；殺蟲劑；活性；生物選擇性

1　引言

含磷化合物雙環(huán)籠狀磷酸酯是重要的GABA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑［1-2］，自1960年Verkade［3］等第一次合成了具有新穎結(jié)構(gòu)的雙環(huán)磷酸酯后，由于其分子呈高度對(duì)稱的籠狀結(jié)構(gòu)，具有特殊的理化性質(zhì)，引起人們的極大興趣，化學(xué)家、昆蟲毒理學(xué)家爭(zhēng)相研究已發(fā)現(xiàn)它的某些衍生物可用作殺蟲劑，殺菌劑，也有較高的殺螨活性［4］.1977年，Korenaga等人［5］報(bào)道，雙環(huán)硫化磷酸酯類化合物在大鼠神經(jīng)節(jié)結(jié)合部位有抗GABA作用.1982年，松村等［6］通過(guò)殺蟲劑作用機(jī)理研究，首先確認(rèn)林丹的作用受體為GABA受體.1990年代中期我國(guó)南開大學(xué)李玉桂等［7-10］、邵瑞鏈［4］等報(bào)道了大量雙環(huán)磷酸酯的合成及生物活性研究，部分化合物顯示較高的生物活性.

殺蟲劑的離體篩選具有高效、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)等特點(diǎn)，農(nóng)藥科學(xué)工作者在不斷開發(fā)新的離體篩選方法，美國(guó)加州大學(xué)Casida［11-14］研究小組在合成雙環(huán)硫化磷酸酯的基礎(chǔ)上，成功開發(fā)出［35S］TBPS （4-叔丁基雙環(huán)硫化磷酸酯）和［3H］EBOB（4'-乙炔基-4-正丙基原苯甲酸酯）作為同位素示蹤試劑，用于研究GABA受體的藥理作用及放射性配體—受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)，測(cè)定作用于GABA受體化合物的相對(duì)活性.巨修練等［15］在研究雙環(huán)硫化磷酸酯類化合物過(guò)程中發(fā)現(xiàn)在4-叔丁基雙環(huán)硫化磷酸酯的3位引人合適體積的烴基，可提其化合物的選擇性（LC50大鼠/LC50家蠅）50倍以上，通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬，推測(cè)哺乳動(dòng)物（大鼠）與昆蟲（家蠅）GABA受體結(jié)構(gòu)具有一定差異性，這種差異性為開發(fā)選擇性殺蟲劑提供了理論依據(jù).

目前有關(guān)研究多限于3，4位烴基取代的雙環(huán)籠狀亞磷酸酯及磷酸酯類衍生物等方面的合成和應(yīng)用，Ozoe等［16］及巨等［15］研究發(fā)現(xiàn)3位取代在選擇活性上起主要作用.本文設(shè)計(jì)、合成了以3位為不同烴基4位為苯基的一系列化合物，以2-苯基丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)過(guò)酰基化，還原及環(huán)合3步反應(yīng)得到10個(gè)3-烴基-4-苯基雙環(huán)硫（氧）化磷酸酯類化合物，并對(duì)其進(jìn)行了離體活性測(cè)定.

2　實(shí)驗(yàn)部分

2.1試劑與儀器

Varian核磁共振儀400 MHz（TMS作內(nèi)標(biāo)）；RY-1型熔點(diǎn)儀（溫度計(jì)未校正）；FINNIGAN TRACE GC-MS質(zhì)譜儀.

實(shí)驗(yàn)中所用試劑和溶劑均為化學(xué)純或分析純，THF經(jīng)無(wú)水處理.

2.2化合物的合成

目標(biāo)化合物的合成路線見圖1：

圖1　目標(biāo)化合物的合成路線Fig.1　Synthetic route of target compounds**Reagents and conditions：（a）Carbonyl chloride，Sodium hydride，THF；（b）LiAlH4，Ether，0℃-10℃，reflux；（c）POCl3or PSCl3，Py，CH3CN，60℃.

2.2.1中間體1的合成2-苯基-2-乙酰基丙二酸二乙酯（1a）的制備：將80 mL的無(wú)水四氫呋喃加到三口燒瓶中，再加入4.27 g（106.8 mmol）的質(zhì)量分?jǐn)?shù)60%的氫化鈉，通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰浴降到0℃攪拌，在0℃滴加用30 mL的四氫呋喃稀釋的苯基丙二酸二乙酯18 g（76.3 mmol），滴加完畢，加熱回流至10 h，將反應(yīng)液冷卻，滴加用20 mL的四氫呋喃稀釋的7.2 g（91.6 mmol）的乙酰氯，1 h滴加完畢，滴加完畢后加熱回流反應(yīng)10 h，三口燒瓶中出現(xiàn)大量的白色固體，將反應(yīng)液冷卻到10℃以下，加100 mL的蒸餾水，攪拌30 min白色固體溶解，反應(yīng)液用pH試紙檢測(cè)為酸性，靜置分層，分出上層有機(jī)層后，水層用乙酸乙酯（30 mL×3）萃取3次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用100 mL飽和食鹽水洗2次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將有機(jī)液用水泵減壓蒸干，得亮黃色油狀物17.4 g，產(chǎn)率82%，直接進(jìn)行下一步反應(yīng).

2.2.2中間體2的合成1-甲基-2-苯基-2-羥甲基-1，3-丙二醇（2a）的制備：將8.2 g（215.6 mmol）的LiAlH4加到干燥的250 mL的三口燒瓶中，再將100 mL的無(wú)水乙醚加到三口燒瓶中，在冰鹽浴下攪拌并通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，當(dāng)溫度降到0℃時(shí)開始滴加用40 mL無(wú)水乙醚稀釋的2-苯基-2-乙?；岫阴?5 g（53.9 mmol），控制滴加速度，使溫度始終保持在10℃以下，大約1 h滴加完畢，滴加完畢后撤掉冰浴，將反應(yīng)液加熱到37℃回流反應(yīng)至20 h，停止加熱，反應(yīng)液恢復(fù)到室溫，配置200 mL（質(zhì)量分?jǐn)?shù)25%）的硫酸溶液，使其冷卻到0℃，將上述反應(yīng)液滴加到硫酸溶液中，滴加過(guò)程有放熱現(xiàn)象，保持溫度在10℃以下，約1 h低價(jià)完畢，攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)液靜止至分層，水層用150 mL（5× 30 mL）的乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層用80 mL（2×40 mL）飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋蒸，得到黃色油狀物，將油狀物進(jìn)行柱層析分離（洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=2∶1→1∶1）得到亮黃色純品3.8 g，產(chǎn)率36%.

2.2.3目標(biāo)產(chǎn)物3的合成1）3-甲基-4-苯基雙環(huán)磷酸酯（3a）

將10 mL的乙腈加到100 mL三口燒瓶中，再加入1.96 g（10 mmol）1-甲基-2-苯基-2-羥氧基-1，3-丙二醇，攪拌使其溶解后再加入2.53 g （32 mmol）的吡啶，在冰鹽浴下攪拌使其冷卻到0℃，待溫度降到0℃后向三口燒瓶中滴加用8 mL乙腈溶解的1.84 g（12 mmol）POCl3，控制滴加速度使溶液的溫度始終保持在10℃以下，約30 min滴加完畢，然后撤掉冰浴，室溫反應(yīng)1 h，TLC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)結(jié)束，將溶劑減壓蒸干，加30 mL的CHCl3溶解固體，再加50 mL的水，靜置分層，再用90 mL的CHCl3（3×30 mL）萃取水層，合并有機(jī)層，有機(jī)層用飽和食鹽水洗2次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋蒸，得暗黃色稠狀物，該粗品用乙醇重結(jié)晶干燥得到白色固體粉末825 mg，產(chǎn)率34.4%，mp.：194～195℃，1H NMR（CDCl3，400MHz）δ：1.34 （d，3H，J=7.2Hz），δ：4.54～4.58（m，1H），δ：4.84～4.97（m，2H），δ：5.16～5.21（m，2H），δ：7.05～7.07 （m，2H），δ：7.36～7.44（m，3H）；MS（EI）：m/z 240.

參照3a的合成方法，合成3b-3e.

2）3-乙基-4-苯基雙環(huán)磷酸酯（3b）

為白色固體，產(chǎn)率36.7%，mp.：127～129℃，1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：1.02（t，3H，J= 7.2 Hz），δ：1.32～1.34（m，1H），δ：1.80～1.84（m，1H），δ：4.53（t，1H，J=8.2 Hz），δ：4.85～4.97（m，3H），δ：5.10～5.16（m，1H），δ：7.05～7.07（m，2H），δ：7.38～7.44（m，3H）；MS（EI）：m/z 254.

3）3-丙基-4-苯基雙環(huán)磷酸酯（3c）

為白色固體，產(chǎn)率33%，mp.：168～170℃，1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：0.84（t，3H，J= 7.6 Hz），δ：1.21～1.36（m，2H），δ：1.69～1.82（m，2H），δ：4.52（t，1H，J=8.4 Hz），δ：4.82～4.99（m，3H），δ：5.13～5.18（m，1H），δ：7.04～7.05（m，2H），δ：7.38～7.45（m，3H）；MS（EI）：m/z 268.

4）3-異丙基-4-苯基雙環(huán)磷酸酯（3d）

為白色固體，產(chǎn)率30%，mp.：168～170℃，1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：0.66（d，3H，J= 6.8 Hz），δ：0.78（d，3H，J=6.8 Hz），δ：1.50～1.54 （m，1H），δ：3.60（d，1H，J=2.8 Hz），δ：4.76～4.87 （m，1H），δ：4.94～4.98（m，2H），δ：5.01～5.21（m，1H），δ：7.25～7.51（m，5H）；MS（EI）：m/z 268.

5）3-丁基-4-苯基雙環(huán)磷酸酯（3e）

為白色固體，產(chǎn)率28%，mp.：109～110℃，1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：0.82（t，3H，J= 7.2 Hz），δ：1.22～1.29（m，4H），δ：1.60～1.82（m，2H），δ：4.52（t，1H，J=4.4 Hz），δ：4.82～4.86（m，1H），δ：4.84～4.96（m，2H），δ：5.14～5.18（m，1H），δ：7.04～7.06（m，2H），δ：7.41～7.44（m，3H）；MS （EI）：m/z 282.

參照3a的合成方法，將合環(huán)試劑POCl3替換為PSCl3合成3f-3j.

6）3-甲基-4-苯基雙環(huán)硫化磷酸酯（3f）

為白色固體，產(chǎn)率28.5%，mp.：207～209℃，1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：1.34（d，3H，J= 6.0 Hz），δ：4.52～4.55（m，1H），δ：4.82～4.97（m，2H），δ：5.12～5.18（m，2H），δ：7.05～7.15（m，2H），δ：7.37～7.38（m，3H）；MS（EI）：m/z 256.

7）3-乙基-4-苯基雙環(huán)硫化磷酸酯（3g）

為白色固體，產(chǎn)率27%，mp.：142～144℃，1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：1.02（t，3H，J= 8.0 Hz），δ：1.32～1.34（m，1H），δ：1.80～1.85（m，1H），δ：4.49（t，1H，J=8.0 Hz），δ：4.48～4.92（m，3H），δ：5.09～5.15（m，1H），δ：7.04～7.07（m，2H），δ：7.37～7.44（m，3H）MS（EI）：m/z 270.

8）3-丙基-4-苯基雙環(huán)硫化磷酸酯（3h）

為白色固體，產(chǎn)率24.5%，mp.：153～155℃，1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：0.85（t，3H，J= 7.2 Hz），δ：1.20～1.34（m，2H），δ：1.68～1.84（m，2H），δ：4.50（t，1H，J=7.6 Hz），δ：4.52～4.95（m，3H），δ：5.09～5.14（m，1H），δ：7.04～7.06（m，2H），δ：7.26～7.44（m，3H）；MS（EI）：m/z 284.

9）3-異丙基-4-苯基雙環(huán)硫化磷酸酯（3i）

為白色固體，產(chǎn)率27%，mp.：120～121℃，1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：0.57（d，3H，J= 6.6 Hz），δ：1.11（d，3H，J=6.6 Hz），δ：2.04（m，1H），δ：4.35（t，1H），δ：4.77～4.95（m，4H），δ：5.21（d，1H，J=9.8），δ：7.06～7.43（m，5H）；MS （EI）：m/z 284.

10）3-丁基-4-苯基雙環(huán)硫化磷酸酯（3j）

為白色固體，產(chǎn)率18%，mp.：97～99℃，1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：0.82（t，3H，J= 6.0 Hz），δ：1.20～1.30（m，4H），δ：1.56～1.71（m，2H），δ：4.49（t，1H，J=10 Hz），δ：4.79～4.95（m，3H），δ：5.09～5.13（m，1H），δ：7.04～7.06（m，2H），δ：7.36～7.45（m，3H）；MS（EI）：m/z 298.

2.2.4生物活性測(cè)定采用離體測(cè)定方法，測(cè)定了所合成化合物的相對(duì)活性及初步選擇性，實(shí)驗(yàn)操作過(guò)程參照文獻(xiàn)［15］的方法進(jìn)行.

3　結(jié)果與討論

3.1合成

3.1.1?；磻?yīng)苯基丙二酸二乙酯的α碳原子由于受到三個(gè)吸電子基團(tuán)的吸電子作用，在堿性條件下非常容易形成碳負(fù)離子，該碳負(fù)離子親核進(jìn)攻酰氯上的羰基碳原子，氯負(fù)離子離去，生成目標(biāo)產(chǎn)物.本實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)報(bào)道有以下幾種堿，主要是醇鈉，無(wú)水碳酸鉀，鈉氫，氨基鈉，筆者都分別進(jìn)行了嘗試，用乙醇鈉作堿，乙醇為溶劑時(shí)，酰氯會(huì)與乙醇發(fā)生反應(yīng)，生成酯，影響反應(yīng).用碳酸鉀作堿會(huì)生成水，能夠與酰氯發(fā)生反應(yīng).氨基鈉堿性太強(qiáng)，反應(yīng)條件不好控制，副反應(yīng)較多，最終我們選用氫化鈉作強(qiáng)堿，在無(wú)水THF中反應(yīng)，得到較好的反應(yīng)效果.

3.1.2還原反應(yīng)將含兩個(gè)酯基和一個(gè)羰基的化合物1還原成三羥基化合物，選用LiAlH4在THF中還原化合物1，LiAlH4極不穩(wěn)定，遇水、酸，含羥基化合物都會(huì)分解放出氫而形成相應(yīng)的鋁鹽，因此反應(yīng)需要在無(wú)水的非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行，在反應(yīng)過(guò)程中為了防止空氣中的水，還需要進(jìn)行N2保護(hù)，LiAlH4反應(yīng)是一個(gè)強(qiáng)放熱的反應(yīng)，因此本實(shí)驗(yàn)采用在冰浴條件下滴加反應(yīng)物，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，加入計(jì)算量的酸，用以分解沒(méi)有反應(yīng)完的LiAlH4，由于二個(gè)酯基的空間位置不對(duì)等，在還原過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)只有一個(gè)酯基被還原的情況，所以影響收率.

3.1.3合成條件的選擇環(huán)合反應(yīng)的本質(zhì)是磷酯化反應(yīng)，中間體2三個(gè)羥基同時(shí)參與關(guān)環(huán)，每個(gè)羥基反應(yīng)活性不同，故收率較低，考慮到分子間的反應(yīng)，可能有4種反應(yīng)形式（如圖2），為避免副反應(yīng)，應(yīng)加大環(huán)合試劑的濃度.另外，反應(yīng)時(shí)間及溫度的控制也較為重要，控制反應(yīng)時(shí)間在0.5～1 h之間，溫度＜30℃，反應(yīng)效果相對(duì)較好.

3.2結(jié)構(gòu)表征

從目標(biāo)化合物（3a，3f）、（3b，3g）、（3c，3h）、（3d，3i）、（3e，3j）的［1H］NMR譜中可以看出，每組化合物氧代產(chǎn)物比硫代產(chǎn)物同一位置δH值要大，是由于氧的吸電子誘導(dǎo)效應(yīng)比硫強(qiáng)，降低了氫核周圍的電子云密度，影響其共振吸收向低場(chǎng)移動(dòng)，δ值增大.

3.3生物活性

目標(biāo)化合物抑制EBOB與家蠅及大鼠的GABA受體的結(jié)合活性數(shù)據(jù)見表1.

圖2　4種磷酸酯的副產(chǎn)物Fig.2　Four kinds of byproduct of phosphates

表1　10-5mol/L 3-烴基-4-苯基雙環(huán)籠狀磷酸酯類化合物抑制EBOB與大鼠及家蠅GABA受體結(jié)合相對(duì)活性Tab.1　Activities of compounds inhibiting［3H］EBOB binding to rat and housefly GABA receptor at the concentration of 10-5mol/L

表1的結(jié)果顯示，除化合物3d以外，其它化合物均都有一定抑制EBOB與家蠅GABA受體結(jié)合的活性，3a，3b，3f，3g對(duì)大鼠GABA受體活性大于其對(duì)家蠅的活性，3位相同取代基的化合物，除3e，3j外，硫化磷酸酯比其磷酸酯對(duì)家蠅GABA受體的活性高于對(duì)大鼠GABA受體的活性.從3h，3i可以看出，硫化磷酸酯中3位相同碳原子取代的情況下，支鏈取代比直鏈取代活性高.

4　結(jié)　語(yǔ)

本研究合成的雙環(huán)硫（氧）化磷酸酯類化合物作為GABA受體拮抗劑在10-5mol/L的濃度下，其中9個(gè)化合物對(duì)家蠅GABA受體的抑制率＞50%，具有一定活性，5個(gè)化合物對(duì)大鼠GABA受體抑制率＞50%，具有一定活性.化合物對(duì)家蠅GABA受體的活性＞其對(duì)大鼠GABA受體的活性可認(rèn)為具有選擇性，其中化合物3c，3e，3h的選擇性比較好.本研究所合成的化合物3i對(duì)家蠅GABA受體的活性最高且具有一定的選擇性，可以作為先導(dǎo)化合物繼續(xù)研究.

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本文編輯：張瑞

Synthesis of 3-alkyl-4-phenyl Bicyclophosphorothionate

TU Jiqiang，HUANG Qiang，HUANG Long，JU Xiulian*

School of Chemical Engineering and Pharmacy，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430074，China

The anti-γ-aminobutyric acid（GABA）effects of the bicyclophosphorothionate compounds on the ganglion sites of rats and houseflies were explored，and the binding activities between the radioligands and GABA receptor were tested to study the inhibitory activities and biological selectivity of the bicyclophosphorothionate compounds.Ten 3-hydroxy-4-phenyl-bicyclophosphate compounds were synthesized by using 2-phenyldiethylmalonate as a starting material via acylation，reduction and cyclization，and their structures were determined by1H nuclear magnetic resonance spectrocopy and mass spectrometry.In addition，the radioligand binding assay was performed to evaluate the potencies of the bicyclophosphorothionate compounds to inhibit the binding of［3H］ethynylbicycloorthobenzoate to GABA receptors of rats and houseflies，and the results show that these compounds have relatively high binding activities and certain selectivity to GABA receptors of rats and houseflies at the concentration of 10-5mol/L.

bicyclophosphate；GABA receptor；insecticide；inhibitory activities；biological selectivity

巨修練，博士，教授.E-mail：xiulianju2008@aliyun.com

O626.23

A

10.3969/j.issn.1674-2869.2016.04.002

1674-2869（2016）04-0319-05

2016-04-18

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（20572084）

凃紀(jì)強(qiáng)，碩士研究生.E-mail：724820253@qq.com.