劉全林　郭孝然　鞏躍生

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抗癌液聯(lián)合FOLFOX方案治療大腸癌的臨床研究

劉全林郭孝然鞏躍生

河南中醫(yī)學(xué)院附屬肛腸病醫(yī)院大腸外科(鄭州 450004)

摘要：目的觀察抗癌液聯(lián)合FOLFOX方案治療大腸癌的近期療效、不良反應(yīng)和生存期。方法將84例大腸癌患者根據(jù)治療方法分為A組和B組，A組52例服用FOLFOX方案加口服抗癌液治療，B組32例服用FOLFOX方案治療，6周期后評(píng)價(jià)療效，不良反應(yīng)每周評(píng)價(jià)一次，隨訪觀察疾病進(jìn)展時(shí)間，總生存期。結(jié)果A組近期客觀有效率RR ( CR+PR ) 56.3%，B組37.5%，P<0.05；中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為26周，P<0.05；中位生存期(OS )3年( P<0.05 )、5年( P<0.01 )，不良反應(yīng)(P<0. 05)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論抗癌液具有消積止痛、清熱利濕、抑瘤減毒作用。

關(guān)鍵詞：抗癌液；大腸癌；FOLFOX方案；OS；TTP

大腸癌是結(jié)直腸黏膜和腺體發(fā)生的惡性腫瘤，是結(jié)腸癌、直腸癌和肛管癌的總稱(chēng)。大腸癌的發(fā)病部位以直腸約占50%，乙狀結(jié)腸約占20%，盲腸約占16%，橫結(jié)腸和降結(jié)腸約占6%，其他為同時(shí)多原發(fā)癌約占8%。大腸癌的發(fā)生是極其復(fù)雜的，是多個(gè)因素和多個(gè)步驟以及多個(gè)途徑交互作用于結(jié)直腸干細(xì)胞，經(jīng)誘導(dǎo)、促進(jìn)及演進(jìn)癌細(xì)胞等多階段導(dǎo)致的結(jié)果。目前認(rèn)為大腸癌的發(fā)生機(jī)制主要是腸道干細(xì)胞發(fā)生突變引起的[1]。

大腸癌的治療以外科手術(shù)為主，如不易進(jìn)行根治性切除也要考慮姑息性切除，根據(jù)具體情況制定個(gè)體化治療方案。中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)是整體觀念和辨證論治，隨著新的抗癌藥物不斷涌現(xiàn)，治療方案不斷優(yōu)化，大腸癌的綜合治療將是未來(lái)抗癌的趨勢(shì)?，F(xiàn)將自2010年7月—2013年12月在本院治療的84例大腸癌患者進(jìn)行抗癌液聯(lián)合FOLFOX方案治療的結(jié)果作一個(gè)回顧性的研究總結(jié)。

1　資料與方法

1.1入選條件①經(jīng)病理確診的大腸癌；②年齡25～75歲，KPS評(píng)分≧60分；③有明確的可觀測(cè)病灶，可經(jīng)螺旋CT檢測(cè)病灶大?。虎芪唇?jīng)化療，手術(shù)后達(dá)到臨床痊愈，時(shí)間距入組時(shí)間需在3周左右；⑤血常規(guī)、肝腎功能、心電圖正常；⑥預(yù)期生存時(shí)間>3個(gè)月。

1.2治療方法A組服用FOLFOX方案：草酸鉑100～130 mg/m2, d1, iv drop，亞葉酸鈣200 mg/m2, dl, iv drop, 5-FU 2400～2800 mg/m2, dl, 46h持續(xù)iv drop。每3周為一周期。間隔期服用抗癌液治療：黃芪30 g，黨參20 g，土茯苓15 g，白花蛇舌草12 g，敗醬草9 g，三棱12 g，莪術(shù)12 g，炙甘草6 g。每日1劑，水煎取汁400 ml，分2次餐后溫服。每3周為一療程；B組： FOLFOX方案：草酸鉑100～130 mg/m2, d1, iv drop，亞葉酸鈣200 mg/m2, dl, iv drop, 5-FU 2400～2800 mg/m2, dl, 46h持續(xù)iv drop。每3周為一周期。

表1　入選患者基本情況

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《臨床診療指南—外科學(xué)分冊(cè)》(中華醫(yī)學(xué)會(huì)編著，人民衛(wèi)生出版社)，《NCCN結(jié)腸癌臨床實(shí)踐指南》(中國(guó)版，2009年第一版)。

1.4臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)療效及毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按WHO抗腫瘤藥物客觀療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效：完全緩解(CR):腫瘤經(jīng)過(guò)6個(gè)周期治療后腫瘤完全消失并維持4周；部分緩解(PR):腫瘤經(jīng)過(guò)6個(gè)周期治療后腫瘤測(cè)量2個(gè)垂直最大徑之積縮小達(dá)到50%或以上，并維持4周；穩(wěn)定(SD):腫瘤縮小不足50%或增大不超過(guò)25%并維持4周；進(jìn)展(PD):經(jīng)過(guò)治療后腫瘤繼續(xù)增大超過(guò)25%。

總緩解率(RR)以“CR+PR”計(jì)算。療效評(píng)價(jià)一般每化療6周期進(jìn)行1次。多臟器轉(zhuǎn)移的患者總體療效按單臟器最差療效評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)為CR和PR患者四周后用相同辦法確認(rèn)。

1.5不良反應(yīng)按WHO推薦抗癌藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[2]。

2　結(jié)果

2.1臨床有效率治療后兩組近期療效之間的比較，A組52例患者都接受6周期化療，經(jīng)6周期后評(píng)價(jià)療效。52例患者中：近期有效率(RR )總體為65.4%，CR 18例(34.6% )，PR 16例(30.8%)，初治患者的有效率為68.2%,局部腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例有效率分別為63.2%和71.4%；B組32例患者都接受6周期化療，經(jīng)6周期后評(píng)價(jià)療效。32例患者中近期療效總有效率為37.5%，其中CR 1例(3.1%)，PR 11例(34.4%)，初治患者的有效率為42.9%，局部腫瘤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例有效率分別為30.7%和66.7%，具體見(jiàn)表2。

表2　兩組間近期療效對(duì)比

注：NS：無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2.2治療后兩組KPS評(píng)分之間的比較A組KPS評(píng)分顯著改善者22例(42.3%)，改善者18例(34.6%),穩(wěn)定者10例(19.2%)，減退2例(3.8%)；B組KPS評(píng)分顯著改善者4例(12.5%)，改善者8例(25%),穩(wěn)定者6例(18.8%)，減退14例(43.8%)，具體見(jiàn)表3。

表3　治療后兩組KPS評(píng)分改善之間的比較

2.3兩組患者不良反應(yīng)情況A組患者共接受312周期化療，均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。A組不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)為主，骨髓抑制和神經(jīng)毒性較少，骨髓抑制以白細(xì)胞減低為主，發(fā)生率為22.4%，其中大部分為輕度(I + II )，III+IV度占4.5%，部分會(huì)出現(xiàn)血小板減少，發(fā)生率為11.5%，其中大部分為輕度，III+IV度占3.8%，惡心嘔吐的發(fā)生率為19.2%，脫發(fā)的發(fā)生率為18.9%，肝功異常的發(fā)生率為12.8%。周?chē)窠?jīng)毒性的發(fā)生率為19.2%；B組患者共接受192周期化療，均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)、骨髓抑制和神經(jīng)毒性為主，骨髓抑制以白細(xì)胞減低為主，發(fā)生率為51.6%，其中大部分為輕度(I + II )，III+Ⅳ度占20.3%，會(huì)出現(xiàn)血小板減少，發(fā)生率為50.0%，其中大部分為輕度(I + II )，III+IV度占12.5%，消化道反應(yīng)的發(fā)生率為58.3%，脫發(fā)的發(fā)生率為39.6%，肝功異常的發(fā)生率為28.1%。周?chē)窠?jīng)毒性的發(fā)生率為50%,其中III+IV周?chē)窠?jīng)毒性的發(fā)生率為5.8%。兩組相比，在粒細(xì)胞減少，消化道癥狀，脫發(fā)，肝功損害，神經(jīng)毒性等方面A組的發(fā)生率要明顯低于B組(P<0.05 )，詳見(jiàn)表4。

表4　兩組不良反應(yīng)對(duì)比

2.4生存分析治療后A、B兩組比較：TTP為26周，P<0.05；OS為36個(gè)月，P<0. 05，60個(gè)月<0.01均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(詳見(jiàn)表5)

表5　兩組生存數(shù)據(jù)對(duì)比

3　討論

化療在大腸癌的治療過(guò)程中同樣扮演著重要角色，F(xiàn)OLFOX方案[3]是一個(gè)以5-Fu為基礎(chǔ)的一線方案，是國(guó)內(nèi)外普遍使用，而且有效的治療大腸癌的方案。中醫(yī)藥治療大腸癌以辨證論治為主，辨證與辨病相結(jié)合。大腸癌的發(fā)病是大腸局部病變的全身表現(xiàn)，治療是以中醫(yī)的整體觀念同時(shí)兼顧扶正與驅(qū)邪。從臨床上來(lái)說(shuō)，中醫(yī)藥治療大腸癌體現(xiàn)在改善患者機(jī)能狀況，聯(lián)合化療減毒增效，提高生活質(zhì)量等方面。

抗癌液是全國(guó)名老中醫(yī)宋光瑞教授的經(jīng)驗(yàn)方，從古方“舉元煎”(出自《景岳全書(shū)》)、“莪術(shù)散”(出自《壽世保元》)化裁而來(lái)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，方中的許多單味藥均有不同程度的抗腫瘤作用。黃芪味甘、性微溫，歸脾、肺經(jīng)，功效補(bǔ)氣升陽(yáng)、生津養(yǎng)血、行滯通痹；黨參性平、微溫，歸脾、肺經(jīng)，功效大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)脾益肺、生津安神。人參皂甙RH2在濃度為0.lμg/ml時(shí)具有較強(qiáng)的破壞腫瘤細(xì)胞活性作用，其機(jī)理是直接破壞、抑制瘤細(xì)胞DNA合成，提高機(jī)體的免疫力[4]；土茯苓具有除濕、解毒、通利關(guān)節(jié)的功效，多用于癰腫瘰癘及邪毒的治療。體外試驗(yàn)對(duì)子官頸癌培養(yǎng)株系JTC-26有抑制作用，抑制率在90%以上[5]。另外，土茯苓對(duì)AFB1所致的肝癌有抑制作用[6]；白花蛇舌草性寒、味甘淡，功效清熱解毒、利濕通淋。白花蛇舌草具有抗腫瘤作用[7]，能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，有誘導(dǎo)其凋亡的作用；敗醬草味辛、苦，性微寒；歸肝、胃、大腸經(jīng)，具有清熱解毒、消腫排膿和祛瘀止痛之功效。廣泛用于腸癰、腸炎、痢疾及消化道腫瘤等。張永強(qiáng)等[8]研究了發(fā)現(xiàn)敗醬草對(duì)U14荷瘤小鼠體內(nèi)腫瘤有抑制作用，楊曉蕾[9]實(shí)驗(yàn)得出白花敗醬草乙酸乙酯萃取獲得的總黃酮部位具有體外誘導(dǎo)Hela細(xì)胞凋亡作用和對(duì)U14荷瘤小鼠的體內(nèi)抗腫瘤活性，陳磊等[10]實(shí)驗(yàn)說(shuō)明白花敗醬草水提液可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞損傷；三棱味苦、辛，性平。歸肝、脾經(jīng)。功效破血行氣，消積止痛。對(duì)人肺癌細(xì)胞AS49和小鼠肉瘤180有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[11]。而且隨著用藥劑量的增加，這種誘導(dǎo)作用表現(xiàn)出量效關(guān)系。葉建紅等發(fā)現(xiàn)三棱抑癌作用的機(jī)制是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[12]；莪術(shù)味辛、苦，性溫，歸肝、脾經(jīng)，具有行氣破血、消積止痛之功效，具有抗血管生成和抗腫瘤發(fā)生的作用[13]。其揮發(fā)油中的欖香烯抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和下調(diào)Bcl-2基因及蛋白質(zhì)表達(dá)的作用[14]；甘草味甘，性平，歸肺、脾、胃經(jīng)，具有補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，調(diào)和豬藥的作用。嚴(yán)瑞琪等[15]發(fā)現(xiàn)甘草甜素(GL)對(duì)大鼠肝癌前病變有明顯抑制作用。馬靖等[16]報(bào)道，甘草提取物可誘導(dǎo)胃癌MGC803人腫瘤細(xì)胞凋亡。

黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)、生津養(yǎng)血，黨參大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺、生津安神共為君藥；三棱、莪術(shù)為臣藥，破血行氣、消積止痛；土茯苓、白花蛇舌草、敗醬草共為佐藥，清熱解毒、利濕通淋、祛瘀止痛；炙甘草補(bǔ)虛、解毒，調(diào)和諸藥為使藥。全方八味藥，君臣有序，佐使有節(jié)，使邪去而不傷正，標(biāo)本兼治，共奏消積止痛、清熱利濕之效?？拱┮航M方緊扣病機(jī)，標(biāo)本兼顧，抗癌液的有效性、科學(xué)性和先進(jìn)性肯定而有根據(jù)，值得深入研究。

參考文獻(xiàn)

[1]李世榮.實(shí)用結(jié)直腸癌外科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社.2012:80-92.

[2]Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A Reporting results of cancer treatment[J].Cancer,1981,47:207-214.

[3]胡文蔚,王赫,孫文輝.伊立替康聯(lián)合氟尿啼陡亞葉酸鈣治療轉(zhuǎn)移性大腸癌31例臨床觀察[J].中國(guó)癌癥雜志,2008,18(1):77.

[4]潘敏求.中華腫瘤治療大成[M].3版.石家莊：河北科學(xué)技術(shù)出版社,1996:124.

[5]李廣勛.中藥藥理毒理與臨床[M].天津：天津科技翻譯出版公司,1992:42.

[6]嚴(yán)瑞琪,陳志英,覃國(guó)忠,等.當(dāng)歸等三種中藥及聯(lián)苯雙酯對(duì)黃曲霉毒素B1致大鼠肝癌作用的影響[J].癌癥，1986,5(2):141-145.

[7]Sanjiv Kumar YADAV,Shao Chin LEE Evidence for Oldenlandia diffusa-evoked cancer cell apoptosis through superoxide burst and caspase activation[J].Journal ofChinese Interative Medicine，2006,4(5):485-489.

[8]張永強(qiáng),耿果霞,李青旺,等.敗醬草總皂甙抗小鼠宮頸癌活性研究[J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2011,32(3):69.

[9]楊曉蕾.敗醬草總黃酮抗小鼠宮頸癌作用的研究[D].西安:西北農(nóng)林科技大學(xué)碩士論文,2009.

[10]陳磊,張濤,田黎明,等.白花敗醬草提取物對(duì)小鼠U14宮頸癌細(xì)胞的抑制作用[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2010,30(8):1091-1093.

[11]黃新煒,段玉峰,韓果萍,等.中藥三棱的化學(xué)及藥理研究進(jìn)展[J].西安聯(lián)合大學(xué)學(xué)報(bào),2003,6(4):22-25.

[12]王喆,張瑾峰,付桂芳,等.莪術(shù)、三棱對(duì)人肺癌細(xì)胞凋亡的影響[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2001,22(4):304-305.

[13]Dorai T,Cao YC,Dorm B,et al.Therapeutic potential of Curcumin in human prostate cancerⅢ.Curcumin inhibits proliferation, induces apoptosis,and inhibits angiogenesis of LNCaP prostate cancer cells in vivo[J].Prostate, 2001,47(4):293-303.

[14]徐英輝,董斌,羅其中,等.欖香烯對(duì)大鼠膠質(zhì)瘤C6細(xì)胞Bcl-2家族基因及蛋白表達(dá)的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2005,85(24):1700-1703.

[15]嚴(yán)瑞琪,黃小延,李俊麗,等.甘草甜素抑制致癌過(guò)程中對(duì)DNA損傷修復(fù)的影響[J].癌癥,1995,14(4):245-248.

[16]馬靖.甘草提取物體外選擇性誘導(dǎo)幾種人腫瘤細(xì)胞凋亡[J].癌癥,2001,20(8):806-811.

doi:10.3969/j.issn.1003-8914.2016.08.003

文章編號(hào)：1003-8914(2016)-08-01060-03

收稿日期：(本文校對(duì)：宋太平2015-06-15)