劉麗利，張建民，姬志強(qiáng)，石　磊

(解放軍第155中心醫(yī)院藥械科，河南 開封　475003)

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臨時配制的對乙酰氨基酚混懸液的穩(wěn)定性與分劑量研究Δ

劉麗利*，張建民，姬志強(qiáng)，石磊#

(解放軍第155中心醫(yī)院藥械科，河南 開封475003)

目的：探討以單糖漿和水為稀釋劑分別臨時制備乙酰氨基酚混懸液的分劑量和穩(wěn)定性。方法：將對乙酰氨基酚片劑研磨成粉狀，分別加入至單糖漿和純化水中配成混懸液，并分別進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)和分劑量試驗(yàn)，考察其在室溫(25 ℃)和2～10 ℃環(huán)境下72 h內(nèi)的藥物穩(wěn)定性與0、4、8、24 h的分劑量準(zhǔn)確性。結(jié)果：在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，放置72 h后2種混懸劑的濃度均在起始濃度的98%～102%范圍內(nèi)；在24 h內(nèi)的分劑量試驗(yàn)中，以單糖漿為稀釋劑的混懸劑各個時間點(diǎn)濃度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而以純化水為稀釋劑的混懸劑的各個時間點(diǎn)濃度的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：在室溫(25 ℃)和2～10 ℃條件下，對乙酰氨基酚片劑磨粉后加入到單糖漿和水中放置72 h后穩(wěn)定性均較好；而在24 h內(nèi)的分劑量試驗(yàn)中，不管是在室溫(25 ℃)還是2～10 ℃的環(huán)境下，以單糖漿為溶劑的藥物的分劑量都較以純化水為溶劑的分劑量準(zhǔn)確。

對乙酰氨基酚； 穩(wěn)定性； 分劑量

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國兒童約占總?cè)丝跀?shù)的20%，有近90%的藥物沒有適合兒童使用的劑型，因此，在很多情況下需將成人片劑、膠囊劑或顆粒劑等藥品分劑量給兒童使用，兒童用藥劑型成人化相當(dāng)嚴(yán)重。而國內(nèi)的分劑量方法大都是將固體劑型磨粉分包或切割成小等份給兒童使用，但臨床試驗(yàn)表明該分劑量方法易導(dǎo)致給藥劑量錯誤，影響兒童用藥安全。固體藥物液體化具有分劑量準(zhǔn)確和易于服用等優(yōu)點(diǎn)，國外常用這種方法對藥品進(jìn)行分劑量。 對乙酰氨基酚是一種療效肯定、不良反應(yīng)小、適合兒童服用的常用解熱鎮(zhèn)痛藥。而解放軍第155中心醫(yī)院(以下簡稱“我院”)缺少兒童專用劑型，兒科臨床醫(yī)師只能根據(jù)兒童的年齡、體質(zhì)量、體表面積計(jì)算給藥劑量，將成人片劑掰成1/2甚至1/5來用，而大量文獻(xiàn)證明，這種方法易導(dǎo)致給藥劑量錯誤[1-4]，而給藥劑量錯誤是增加兒科用藥不良反應(yīng)的重要原因之一[5]。糖漿劑具有矯正苦味和分劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，對于吞咽困難的兒童及成人來說，糖漿劑也是優(yōu)于片劑等固體制劑的一項(xiàng)非常好的選擇。本研究旨在考察對乙酰氨基酚片劑在單糖漿中的72 h內(nèi)的穩(wěn)定性和24 h內(nèi)的分劑量問題，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　材料

1.1儀器

LC2010CHT型高效液相色譜儀(日本島津公司)；島津UV-2401PC型紫外分光光度計(jì)(日本島津公司)；TG-328A型電光分析天平(上海天平儀器總廠)；TGL-16G飛鴿牌臺式高速離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠)。

1.2藥品與試劑

對乙酰氨基酚原料藥(河北冀衡藥業(yè)有限公司，批號：1504018，純度：98%～102%)；對乙酰氨基酚片劑(我院自制制劑)；單糖漿(根據(jù)《中華人民共和國藥典》自制，批號：D20151105005)。

2　方法與結(jié)果

2.1含量測定方法

2.1.1色譜條件：流動相為乙腈-1%的醋酸(V∶V=10 ∶90)，色譜柱為C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)，檢測器為紫外檢測器，選擇的波長為254 nm，流速為1.0 ml/min，柱溫30 ℃，進(jìn)樣量20 μl。

2.1.2方法學(xué)驗(yàn)證：精密稱取14.82 mg對乙酰氨基酚原料藥置50 ml容量瓶中，加入甲醇-水(V∶V=1 ∶1)20 ml，振搖至溶解，之后加入甲醇-水(V∶V=1 ∶1)至刻度，搖勻，超聲10 min。得到質(zhì)量濃度為296.4 μg/ml的儲備溶液。之后分別移取1、2、4、6、8、10 ml的儲備溶液于10 ml容量瓶中，加甲醇-水(V∶V=1 ∶1)至刻度，搖勻，超聲，離心，各取20 μl進(jìn)液相，得峰面積分別為2 545.9、4 897.3、9 703.4、14 475.0、18 758.1。以峰面積為縱坐標(biāo)，濃度為縱坐標(biāo)，得到回歸方程：Y=78.662X+283.52 (r=0.999 7)，對乙酰氨基酚在29.64～237.12 μg/ml質(zhì)量濃度范圍內(nèi)，濃度與峰面積線性關(guān)系良好，日內(nèi)精密度為0.13%，平均日間精密度為0.14%，加樣回收率為101%，重復(fù)性良好，RSD為0.19%。

2.2樣品的制備

2.2.1樣品處理：將樣品置于25 ml容量瓶中，并立即用甲醇-水(V∶V=1 ∶1)將樣品藥液全部沖洗至25 ml容量瓶中，最后稀釋至規(guī)定刻度，搖勻，超聲10 min，以4 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心5 min，過濾，取續(xù)濾液20 μl進(jìn)液相。

2.2.2穩(wěn)定性試驗(yàn)的樣品制備：將對乙酰氨基酚片劑在研缽中徹底研磨成粉末，取適量粉末分別加入單糖漿和水中，配制質(zhì)量濃度約為4.80 mg/ml的單糖漿混懸藥液和水混懸藥液，攪拌均勻，分別抽出15份1 ml混懸液放于室溫(25 ℃)，12份1 ml混懸液放到2～10 ℃冰箱里，放置0、24、48、72 h后處理樣品。每次平行取出3個1 ml混懸劑按“2.2.1”項(xiàng)下方法處理樣品。

2.2.3分劑量試驗(yàn)的樣品制備：將對乙酰氨基酚片劑在研缽中徹底研磨成粉末，取適量粉末分別加入到單糖漿和水中，配制質(zhì)量濃度為約2.95 mg/ml的單糖漿和水的混懸液各6份，攪拌均勻，放入2～10 ℃冰箱中。分別于0、4、8、24 h取樣，每次取樣前先攪勻，之后倒出5 ml混懸液，剩下的放回冰箱中。將倒出的5 ml混懸液水浴加熱(35 ℃)，加熱后，精密量取1 ml置于25 ml容量瓶中，按“2.2.1”項(xiàng)下方法處理樣品。

2.3數(shù)據(jù)處理

2.4穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

在穩(wěn)定性試驗(yàn)考察過程中，對乙酰氨基酚粉末在單糖漿和水中分別放置72 h，觀察其外觀都沒有明顯的變化，圖譜中也未發(fā)現(xiàn)有未知雜質(zhì)峰出現(xiàn)，對乙酰氨基酚單糖漿混懸液在室溫(25 ℃)和冰箱環(huán)境(2～10 ℃)下放置72 h后，各個時間點(diǎn)的濃度至少占起始質(zhì)量濃度的99.3%以上，見表1；對乙酰氨基酚的水混懸液在室溫(25 ℃)和冰箱環(huán)境(2～10 ℃)下放置72 h后，各個時間點(diǎn)的濃度至少在起始質(zhì)量濃度的98.8%以上，見表2；兩者都在98%～102%范圍之內(nèi)。由此判定，對乙酰氨基酚粉末在單糖漿和水中放置72 h后均較穩(wěn)定。

混懸液起始質(zhì)量濃度/(μg/ml)占起始質(zhì)量濃度的比例/%24h48h72h對乙酰氨基酚單糖漿混懸液192.04±1.1599.7±0.27100.2±0.87100.7±1.16對乙酰氨基酚的水混懸液192.20±1.47100.1±0.51101.2±0.52100.8±1.48

表2　2～10 ℃下對乙酰氨基酚穩(wěn)定性測定結(jié)果Tab 2　Determination of stability of paracetamol at refrigerator(2-10 ℃)

2.5分劑量試驗(yàn)結(jié)果

在室溫和冰箱環(huán)境下，以單糖漿為溶劑的藥物濃度在各個階段均未有顯著變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而以水為溶劑的樣品濃度呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3～4。

表3　室溫(25 ℃)下對乙酰氨基酚在單糖漿和水中的分劑量結(jié)果±s，%)Tab 3　Divided dose of paracetamol powder with simple syrup and pure water at room temperature(25 ℃)±s，%)

表4　2～10 ℃下對乙酰氨基酚在單糖漿和水中的分劑量結(jié)果±s，%)Tab 4　Divided dose of paracetamol powder with simple syrup and pure water at refrigerator(2-10 ℃)±s，%)

3　討論

穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示，在2種稀釋劑中放置72 h后藥物濃度仍較穩(wěn)定，可見對乙酰氨基酚的藥物化學(xué)性質(zhì)相對穩(wěn)定，雖然單糖漿的糖度較高，微生物很難生存，但不同的包裝材料有不同的保質(zhì)期，未進(jìn)行微生物檢查，因此建議不要超過24 h，并在冰箱里保存。

分劑量試驗(yàn)結(jié)果顯示，對于水的混懸液，可能由于藥粉分散不均，從而導(dǎo)致分劑量不準(zhǔn)確。由于對乙酰氨基酚微溶于水，在水中稍微靜置片刻就會出現(xiàn)其藥粉很快就聚集在下方，即時經(jīng)過搖晃均勻后再進(jìn)行分劑量，在分劑量時藥粉仍然會快速聚集底部，導(dǎo)致底部濃度逐漸偏大。而單糖漿可能由于其有較好的懸浮性，測得的含量相對較穩(wěn)定。由此可見，在兒科用藥劑型單一的情況下可以考慮用單糖漿作為輔助稀釋劑，但前提是需要證明其在單糖漿中的穩(wěn)定性和藥品的適宜性[6-8]。有文獻(xiàn)表明，在國外常采用將上市片劑磨粉加入稀釋劑中，這種做法雖然解決了分劑量的問題，但藥物在稀釋劑中的穩(wěn)定性需要考察后才能放心使用[9-13]。本研究的不足是沒有針對不同的人研磨粉末的程度做進(jìn)一步研究，對研究結(jié)果可能會造成影響，需要進(jìn)一步的改進(jìn)。

綜上所述，在室溫(25 ℃)和2～10 ℃條件下，對乙酰氨基酚片劑磨粉后加入單糖漿和水中放置72 h后穩(wěn)定性都較好；而在24 h內(nèi)的分劑量試驗(yàn)中，在室溫和冰箱環(huán)境下，以單糖漿為溶劑的藥物的分劑量都較準(zhǔn)確，而以水為溶劑的分劑量均不太準(zhǔn)確；且單糖漿能夠掩蓋藥物苦味，提高兒童用藥依從性。此研究僅作為我院使用單糖漿作為稀釋劑對對乙酰氨基酚片劑進(jìn)行24 h內(nèi)準(zhǔn)確分劑量的依據(jù)。

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Research on Stability and Divided Dose of Extemporaneous Paracetamol SuspensionΔ

LIU Lili, ZHANG Jianmin, JI Zhiqiang, SHI Lei

(Dept.of Drug and Equipment, 155 Central Hospital of PLA, Henan Kaifeng 475003, China)

OBJECTIVE：To probe into the stability and divided dose of extemporaneous paracetamol suspension prepared by single syrup and pure water as diluents. METHODS: Paracetamol suspension tablets were crushed into powder, and simple syrup and pure water were added. Meanwhile, stability test and divided dose test were respectively conducted on the paracetamol suspension, the accuracy of the divided dose at 0, 4, 8, 24 h and the stability of the suspension stored at 72 hours afterward at room temperature (25 ℃) and the refrigerator (2-10 ℃) were evaluated. RESULTS: In the stability test, concentration of the two mixed suspension stored at 72 hours afterward were between 98%-102% of initial concentration; in the 24 h divided dose test, there were no significant difference in simple syrup suspension at different time points (P>0.05), but there were significant difference in pure water suspension at different time points (P<0.05). CONCLUSIONS: The stability of paracetamol powder with simple syrup and pure water stored at least 72 hours at room temperature (25 ℃)and the refrigerator (2-10 ℃) was relatively good; yet drugs in simple syrup are more accurate than those in aqueous solution in divided dose test in both environments.

Paracetamol; Stability; Divided dose

2016-04-13)

濟(jì)南軍區(qū)聯(lián)勤部科研項(xiàng)目(No.CJN14R062)

主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail:382504796@qq.com

R971+.1

A

1672-2124(2016)07-0899-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.013

*藥師。研究方向：藥品檢驗(yàn)。E-mail:lilihappy158@163.com