柴宇嘯，韓　毓，王　炳，張　怡，曲興龍

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤外科，上?！?00240)

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伊馬替尼治療晚期惡性黑色素瘤C-kit及B-raf基因突變患者的效果研究Δ

柴宇嘯*，韓毓，王炳，張怡，曲興龍#

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤外科，上海200240)

目的：探討伊馬替尼對(duì)晚期惡性黑色素瘤C-kit及B-raf基因突變者的臨床效果。方法：選擇2010年1月—2014年1月收治的124例晚期惡性黑色素瘤患者，按照隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組，每組各62例。對(duì)照組患者給予達(dá)卡巴嗪，觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用伊馬替尼，對(duì)所有患者隨訪2年，觀察2組患者治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)、療效及無病生存時(shí)間，并比較2組患者1、2年生存率。結(jié)果：2組患者化療不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患者的疾病緩解率為61.29%(38/62)，顯著高于對(duì)照組的22.58%(14/62)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者無病生存時(shí)間為(10.2±1.1)個(gè)月，顯著長于對(duì)照組的(5.1±0.3)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者1年及2年生存率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：伊馬替尼治療晚期惡性黑色素瘤C-kit及B-raf基因突變患者，能有效控制疾病進(jìn)展速度，延長患者生存時(shí)間，且不增加治療過程中的不良反應(yīng)。

伊馬替尼； 晚期； 惡性黑色素瘤； C-kit基因； B-raf基因

惡性黑色素瘤(malignant melanoma，MM)發(fā)病率低，但病死率較高。作為惡性程度極高的腫瘤，其發(fā)病快，早期易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且臨床表現(xiàn)上缺乏特異性，誤診與漏診率均較高，患者預(yù)后極差[1]。目前，臨床治療以手術(shù)切除為主，但晚期患者對(duì)常規(guī)放療與化療均欠敏感。以往研究結(jié)果證實(shí)，MM僅對(duì)達(dá)卡巴嗪化療有效[2]。隨著基因檢測手段用于臨床，對(duì)MM相關(guān)突變基因的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者存在B-raf與C-Kit 2種基因的突變，而針對(duì)以上基因表達(dá)產(chǎn)物應(yīng)用的單抗及反義核苷酸等治療方法越來越受到臨床重視[3]。故臨床上治療MM時(shí)多推薦進(jìn)行基因檢測，且針對(duì)B-raf和C-Kit基因存在突變者，運(yùn)用特異性的分子靶向藥物治療是目前研究熱點(diǎn)[4]。伊馬替尼為苯胺甲磺酸鹽，能特異性抑制c-abl、Kit及精氨酸酶(ARG)等酪氨酸激酶活性，從而起到抗腫瘤作用[5]。本研究主要運(yùn)用伊馬替尼對(duì)晚期MM患者進(jìn)行治療，并針對(duì)C-Kit和B-raf基因進(jìn)行檢測，旨在為晚期MM患者個(gè)體化治療提供線索，延長患者的生存期。

1　資料與方法

1.1資料來源

選擇2010年1月—2014年1月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院收治的晚期MM患者124例。納入標(biāo)準(zhǔn):均經(jīng)病理組織活檢確診，且經(jīng)影像學(xué)檢查進(jìn)行腫瘤分期確定為晚期；入組前行基因檢測確定存在B-raf及C-Kit基因突變；入組前患者家屬均簽署知情同意書，自愿入組且獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者年齡18～70歲，生活可自理；入組時(shí)Karnofsky(KPS)評(píng)分超過60分，預(yù)期生存期超過3個(gè)月；所有入組者均失去手術(shù)治療機(jī)會(huì)，且拒絕實(shí)施放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙者；治療前血常規(guī)檢查異常者；對(duì)擬使用藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女；合并機(jī)體嚴(yán)重感染者；合并確診的神經(jīng)、精神功能障礙者；合并其他惡性腫瘤(治愈的皮膚基底細(xì)胞癌和子宮頸原位癌除外)以及存在凝血功能障礙和活動(dòng)性肝炎者。按隨機(jī)數(shù)字法分為觀察組和對(duì)照組，每組各62例。觀察組患者中，男性35例，女性27例；年齡18～70歲，平均(56.3±2.3)歲；發(fā)病部位：鼻腔34例，口腔20例，肛管6例，眼部、食管及陰道各1例。對(duì)照組患者中，男性33例，女性29例；年齡18～70歲，平均(56.5±2.4)歲；發(fā)病部位：鼻腔35例，口腔18例，肛管7例，食管、眼部及陰道各1例，2組患者性別、年齡及發(fā)病部位等一般資料相似，具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組患者實(shí)施惡性黑色素瘤規(guī)律化療，使用達(dá)卡巴嗪注射液(南京制藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32026231)400 mg/m2，靜脈滴注，滴注時(shí)間≥30 min，1日1次，連用5 d，每4周重復(fù)給藥。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用伊馬替尼(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20133200)400 mg/d，1日1次，餐后以200 ml溫開水送服。2組患者均持續(xù)治療3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

所有患者電話或門診隨訪2年，觀察治療過程中發(fā)生的化療不良反應(yīng)、臨床療效評(píng)價(jià)及無病生存時(shí)間，比較1、2年生存率?；熕幉涣挤磻?yīng)評(píng)價(jià)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級(jí)。按分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)記錄藥品不良反應(yīng)，綜合評(píng)價(jià)化療的急性不良反應(yīng)。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效：全部緩解，全部病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物降至正常，并至少維持4周；部分緩解，腫瘤最長徑之和縮小≥30%，并至少維持4周；疾病穩(wěn)定，腫瘤最長徑之和縮小<30%，或增大<20%；疾病進(jìn)展，腫瘤最長徑之和增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶。總緩解率=(全部緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.12組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2組患者血小板計(jì)數(shù)降低、水鈉潴留、惡心嘔吐及低鉀血癥的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1　2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例(%)]Tab 1　Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

2.22組患者臨床療效及無病生存時(shí)間比較

觀察組患者的無病生存時(shí)間為(10.2±1.1)個(gè)月，明顯長于對(duì)照組的(5.1±0.3)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=35.220，P<0.05)；觀察組患者的總緩解率為61.29%，明顯高于對(duì)照組的22.58%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.077,P<0.05)，見表2。

表2　2組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2　Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.32組患者1、2年生存情況比較

觀察組患者1、2年生存率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　2組患者1、2年生存情況比較[例(%)]Tab 3　Comparison of one-year and two-year survival rate between two groups[cases(%)]

3　討論

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，每年全球有將近20萬人患MM，接近25%的患者死亡，而我國每年本病發(fā)病人數(shù)為2萬例左右，低于世界平均水平[6]。由于該病發(fā)病率相對(duì)較低，故臨床重視程度較低[7]。作為一種惡性程度極高、發(fā)生較為隱匿的惡性腫瘤，MM的早期治療以手術(shù)為主，而對(duì)于晚期患者則僅適用于達(dá)卡巴嗪和氮烯咪胺，但其有效率僅20%左右[8]。隨著利妥昔單抗與貝伐珠單抗在臨床惡性腫瘤治療中的應(yīng)用，抗體治療隨之成為腫瘤免疫治療的重要手段。以往研究結(jié)果證實(shí)，部分MM患者其B-raf與C-Kit基因多存在突變，目前臨床上針對(duì)以上基因表達(dá)產(chǎn)物的單抗、反義核苷酸以及多靶點(diǎn)激酶抑制劑等成為臨床應(yīng)用熱點(diǎn)[9-10]。根據(jù)患者基因突變類型選擇特異的分子靶向治療仍是晚期MM治療的主要研究方向。國內(nèi)研究結(jié)果證實(shí)，伊馬替尼治療C-Kit突變晚期復(fù)發(fā)性MM患者，腫瘤控制率達(dá)60%，且超過80%患者的無病生存期超過10個(gè)月[11]。

目前，多項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，伊馬替尼可應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤[12]、消化道腫瘤[13]、婦科惡性腫瘤[14]、甲狀腺惡性腫瘤[15]以及MM[16]等。C-Kit突變是由其11號(hào)與13號(hào)外顯子存在突變所致，伊馬替尼治療效果更理想[17]，其原因可能與伊馬替尼靶酶BCR/ABL融合蛋白磷酸化從而改變其基因擴(kuò)增進(jìn)而減少了MM細(xì)胞對(duì)伊馬替尼的耐藥有關(guān)[18]。

本研究中，觀察組患者的總緩解率顯著高于對(duì)照組，無病生存時(shí)間顯著長于對(duì)照組，1、2年生存率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者治療過程中血小板計(jì)數(shù)降低、水鈉潴留、惡心嘔吐及低鉀血癥發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

綜上所述，伊馬替尼治療晚期MM C-kit及B-raf基因突變者,能有效控制疾病進(jìn)展速度，延長患者生存時(shí)間，且不增加治療過程中的不良反應(yīng)。

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Research on Effects of Imatinib in Treatment of Advanced Malignant Melanoma with C-kit and B-raf Gene MutationΔ

CHAI Yuxiao, HAN Yu, WANG Bing, ZHANG Yi, QU Xinglong

(Dept.of Oncological Surgery, Tumour Hospital Affiliated to Fudan University of Minhang Branch, Shanghai 200240, China)

OBJECTIVE：To probe into the clinical effects of imatinib in treatment of advanced malignant melanoma with C-kit and B-raf gene mutation. METHODS: 124 patients with advanced malignant melanoma tumors admitted from Jan. 2010 to Jan. 2014 were selected to be divided into observation group and control group via the random number table, with 62 cases in each. The control group were treated with dacarbazine, while the observation group additionallyP>0.05). The disease remission rate of observation group was 6.29%(38/62), significantly higher than that of control group [22.58%(14/62)], with statistically significant difference (P<0.05). The DFS of observation group was (10.2±1.1) months, significantly higher than that of control group [(5.1±0.3) months], with statistically significant difference (P<0.05). Meanwhile, the one-year and two-year survival rate of observation group was significantly higher than that of control group, with statistically significant difference(P<0.05). CONCLUSIONS: Imatinib in treatment of advanced malignant melanoma with C-kit and B-raf gene mutation can effectively control the rate of disease progression and prolong patients’ survival time, without any additional tadverse drug reactions during treatment.

imatinib based on the control group. All patients were followed up for 2 years. The toxic reactions, efficacy, disease-free survival(DFS) of two groups were observed, and the one-year and two-year survival rate of two groups were compared. RESULTS: There was no statistical significance between two groups in the adverse drug reactions during the treatment (

Imatinib; Advanced; Malignant Melanoma; C-Kit gene; B-Raf gene

2016-03-31)

上海市閔行區(qū)衛(wèi)計(jì)委課題(No.2013MW28)

主任醫(yī)師。研究方向：胃腸道及軟組織腫瘤臨床與科研。E-mail:liusieot@163.com

R979.1

A

1672-2124(2016)07-0896-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.012

*主治醫(yī)師。研究方向:胃腸道腫瘤及軟組織腫瘤的臨床及研究。E-mail: chaiyuxiao@163.com