張歡，陰曉晴，楊曉寧

(山西省運(yùn)城市同德醫(yī)院骨科，山西 運(yùn)城　044000)

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個(gè)案

TKA術(shù)后肝素應(yīng)用誘導(dǎo)血小板減少癥的診治體會(huì)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張歡，陰曉晴，楊曉寧

(山西省運(yùn)城市同德醫(yī)院骨科，山西 運(yùn)城044000)

低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)因其良好的抗凝效果及較高的安全性被廣泛應(yīng)用于骨科大手術(shù)術(shù)后深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)的預(yù)防，但骨科醫(yī)師對(duì)其可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥-肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)卻了解很少。HIT即肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，是使用肝素所引起的嚴(yán)重并發(fā)癥，國(guó)外報(bào)道接受肝素或低分子肝素治療患者的HIT發(fā)病率為0.5%～5%。本院2012年11月即出現(xiàn)1 例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)用LMWH抗凝時(shí)引起的血小板減少癥伴下肢深靜脈血栓形成且合并腦出血，經(jīng)及時(shí)治療患者最終痊愈，現(xiàn)將HIT治療過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)以及國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　病例資料

患者，女，56 歲，因“右膝骨關(guān)節(jié)炎(重度)”入院，術(shù)前血小板294×109/L，下肢靜脈彩超無(wú)異常。于2012年11月6日在我院行右側(cè)人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后12 h應(yīng)用低分子肝素鈣5 000 U，1次/日皮下注射抗凝治療。術(shù)后第10天突然出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、高血壓、呼吸急促、意識(shí)模糊等現(xiàn)象，急查血常規(guī)：血小板14×109/L；電解質(zhì)：鉀3.4 mmol/L，鈉108 mmol/L，氯74.9 mmol/L，鈣1.8 mmol/L。立即停用低分子肝素鈣并給予補(bǔ)液糾正電解質(zhì)紊亂等對(duì)癥支持治療。術(shù)后第12天行頭顱CT示：左側(cè)顳葉深部腦出血破入左側(cè)腦室(約24 mL)，查D-二聚體6 822 μg/L，13：20給予輸入血小板1治療量。術(shù)后第14天查下肢靜脈彩超示：左大隱靜脈、左腘靜脈、左脛后靜脈、左肌間靜脈血栓形成，查血小板42×109/L。術(shù)后第15天行右股靜脈置管方便靜脈補(bǔ)液。術(shù)后第16天查血小板55×109/L，腦出血基本穩(wěn)定，用阿加曲班0.2～0.3 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入抗凝治療，使APTT保持在基礎(chǔ)值1.5倍。術(shù)后第17天查血小板71×109/L，下肢靜脈彩超提示：右股靜脈血栓形成，右髂外靜脈、股總靜脈、股淺靜脈幾近閉塞。治療上開(kāi)始增加阿加曲班用量為0.8～1.2 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入，使部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)保持在基礎(chǔ)值2倍，血小板計(jì)數(shù)逐漸回升。術(shù)后第22天查血小板116×109/L，D-二聚體1 127 μg/L。術(shù)后第24天開(kāi)始加用華法林鈉片3 mg/日抗凝，和阿加曲班重疊使用5 d后停用阿加曲班，單用華法林抗凝，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)保持在2.5左右。治療過(guò)程中，患者有反復(fù)發(fā)作的低鈉血癥，后查明原因，為腎上腺皮質(zhì)功能減退引起，給予激素替代治療后恢復(fù)正常。患者于術(shù)后49 d痊愈出院，出院后繼續(xù)口服華法林抗凝6個(gè)月，定期隨訪，患者精神狀態(tài)良好，生命體征平穩(wěn)，行走正常，右膝關(guān)節(jié)功能良好。

2　討　　論

HIT為藥物相關(guān)性免疫介導(dǎo)的血小板減少最常見(jiàn)原因。實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為血小板減少，而主要并發(fā)癥卻是病理性(通常是致命性的)血栓形成，稱為肝素誘導(dǎo)的血小板減少伴血栓形成綜合征(heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis syndrome，HITTS)。

2.1分型HIT分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型不是免疫性反應(yīng)，是一種良性反應(yīng)，血小板計(jì)數(shù)多大于100×109/L，極少顯著降低，且可自行恢復(fù)。Ⅱ型HIT是一種免疫反應(yīng)，能引起嚴(yán)重血小板減少，多發(fā)生在應(yīng)用肝素后的第5～14天內(nèi)，血小板計(jì)數(shù)多降至(20～80)×109/L。其發(fā)病機(jī)制為：血小板被激活后存在于血小板α顆粒內(nèi)的血小板因子4(Platelet factor 4，PF4)被釋放出來(lái)，其C端含高濃度賴氨酸殘基且?guī)д姾傻乃木垠w與帶大量負(fù)電荷的肝素分子高親和力結(jié)合，形成肝素-PF4(H-PF4)復(fù)合物。肝素和PF4本身都不是抗原，但形成H-PF4復(fù)合物后二者構(gòu)象均發(fā)生改變，暴露出多個(gè)抗原表位，觸發(fā)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生免疫球蛋白，即HIT抗體。該抗體直接與H-PF4作用形成循環(huán)免疫復(fù)合物，循環(huán)免疫復(fù)合物經(jīng)由Fc受體識(shí)別吸附于血小板膜受體，血小板大量激活后血小板膜囊泡釋放具有促凝作用的微顆粒；該抗體也可與單核細(xì)胞相互作用，使單核細(xì)胞釋放組織因子。微顆粒和組織因子的釋放激活凝血系統(tǒng)，凝血酶生成增加，引起血小板沉積及消耗，導(dǎo)致血栓形成[1-2]。Ⅱ型HIT的發(fā)生與肝素制劑的分子量和來(lái)源有關(guān)，如來(lái)自小牛肺臟的肝素比取自豬腸黏膜的肝素發(fā)生率高，普通肝素(unfractionated heparin，UFH)比低分子量肝素發(fā)生率高，其發(fā)生不受給藥劑量和途徑的影響，很少出現(xiàn)出血，而是形成致命性血栓。

2.2臨床表現(xiàn)血小板進(jìn)行性減少、動(dòng)靜脈栓塞和局部皮膚損害是其常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。動(dòng)脈血栓栓塞常發(fā)生于腦、大外周動(dòng)脈或留置導(dǎo)管部位，導(dǎo)致中風(fēng)、四肢缺血壞死或器官缺血、梗死，罕見(jiàn)部位(如腦靜脈竇)栓塞，常提示HIT。繼發(fā)于腎上腺靜脈血栓形成的腎上腺出血性梗死是急性腎上腺功能減退的常見(jiàn)原因[3]。本病例患者即出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退。局部皮膚損害表現(xiàn)為局部注射部位出現(xiàn)痛性紅斑或皮膚壞死，通常發(fā)生于肝素治療5 d后。全身急性反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、肌肉僵直、發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、大汗及惡心等，罕見(jiàn)癥狀有急性一過(guò)性遺忘。

2.3診斷HIT尚無(wú)可靠確診方法，主要根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合HIT抗體檢測(cè)確診。有人提出以下確診條件：a)應(yīng)用肝素前，血小板計(jì)數(shù)正常(>120×109/L)；b)應(yīng)用肝素后血小板進(jìn)行性降至小于(60～100)×109/L或較應(yīng)用前下降(≥50%)；或血小板計(jì)數(shù)較應(yīng)用肝素前下降(≥30%)，并伴有急性血栓形成；c)HIT抗體陽(yáng)性；d)停用肝素后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常；e)排除其他引起血小板減少的原因[3]。HIT很少一開(kāi)始就得到明確診斷，且HIT抗體檢測(cè)并不是每個(gè)醫(yī)院常規(guī)開(kāi)展的檢驗(yàn)項(xiàng)目，確診HIT有一定難度。因此我們認(rèn)為，依據(jù)臨床表現(xiàn)對(duì)于臨床高度懷疑HIT的患者，應(yīng)立即停用肝素，改為直接凝血酶抑制劑抗凝，無(wú)需等待實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果！此外，4Ts評(píng)分系統(tǒng)[4]也可幫助篩選HIT高?；颊摺?/p>

表1　4Ts評(píng)分系統(tǒng)

2.4治療HIT一旦確診應(yīng)立即停用肝素并給予抗凝血酶治療，即使存在明顯的血小板減少癥。凝血酶的過(guò)多形成是HIT的主要病理改變，因此直接凝血酶抑制劑和類肝素應(yīng)作為首選治療藥物，前者抑制凝血酶的活性，后者抑制凝血酶形成[5]。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)抗栓指南第九版(ACCP9)建議：對(duì)于伴有血栓形成的HIT患者或單純性HIT患者，如果腎功能正常，建議使用阿加曲班或重組水蛭素或達(dá)那肝素鈉治療，優(yōu)于其他非肝素抗凝劑治療(推薦級(jí)別：2C級(jí))。對(duì)于伴有血栓形成的HIT患者且伴有腎功能不全，建議使用阿加曲班治療，優(yōu)于其他非肝素抗凝劑治療(推薦級(jí)別：2C級(jí))。直接凝血酶抑制劑重組水蛭素和阿加曲班已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用于治療HIT。目前新型口服抗凝藥如利伐沙班，與PF4不存在交叉作用[6]，有望成為HIT患者抗凝治療的理想藥物。本病例使用阿加曲班治療成功。阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，通過(guò)和凝血酶的活性部位可逆性結(jié)合起抗凝作用，它可延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，因此用其抗凝治療時(shí)需監(jiān)測(cè)APTT。臨床治療HIT的靜脈應(yīng)用劑量為1.7～2.0 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入，并通過(guò)APTT來(lái)調(diào)整，APTT控制在基礎(chǔ)值的1.5～3倍之間，并持續(xù)5～7 d，血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后(多個(gè)文獻(xiàn)認(rèn)為大于150×109/L)，開(kāi)始加用華法林抗凝，從3 mg開(kāi)始，并和阿加曲班重疊使用5 d，INR控制在2.0～3.0，然后停用阿加曲班，單用華法林抗凝。對(duì)于單純HIT患者，抗凝治療持續(xù)至血小板恢復(fù)正常后2～4周，對(duì)于伴有血栓形成的HIT患者，華法林抗凝應(yīng)持續(xù)至血小板恢復(fù)正常后6個(gè)月。

治療中需注意：a)HIT的本質(zhì)是一種免疫反應(yīng)，因此輸注血小板不建議采用。本病例患者在輸注血小板后即引發(fā)了全身急性反應(yīng)。b)盡量避免一切外周深靜脈的穿刺操作。c)華法林早期可導(dǎo)致維生素K依賴蛋白C的耗竭，加重患者高凝狀態(tài)，并可導(dǎo)致皮膚、肢體壞疽形成，應(yīng)避免在HIT早期使用[7]。d)禁止植入腔靜脈濾器，因其常?？梢鹌茐男缘那?、髂和下肢靜脈血栓形成。這一點(diǎn)和b)是原理相通的，因?yàn)槿魏螕p傷深靜脈內(nèi)皮的操作都會(huì)引起血小板的聚集而增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。e)關(guān)于HIT合并腦出血的患者，建議保守治療，北京協(xié)和醫(yī)院骨科曾報(bào)道1 例HIT合并腦出血行開(kāi)顱血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)，預(yù)后很差，呈植物人狀態(tài)。本病例患者即合并腦出血，我們的經(jīng)驗(yàn)是保守治療，觀察腦出血的病情變化，若無(wú)出血增多跡象，則可以進(jìn)行抗凝治療。f)警惕HITT繼發(fā)的腎上腺功能減退。

2.5預(yù)后HIT的主要風(fēng)險(xiǎn)是并發(fā)血栓栓塞癥，血小板計(jì)數(shù)已恢復(fù)正常的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，發(fā)生血栓者有很高的致殘率和死亡率，因此其預(yù)后取決于血栓栓塞癥的有無(wú)及嚴(yán)重程度。2.6預(yù)防HIT是使用LMWH抗凝極其罕見(jiàn)的并發(fā)癥，但可繼發(fā)DVT、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)和腦出血等嚴(yán)重后果。因其發(fā)病隱匿兇險(xiǎn)，預(yù)防的關(guān)鍵是提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)和警惕，對(duì)使用LMWH抗凝者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)變化，早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療，以改善預(yù)后，降低致殘率和病死率。

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收稿日期：2016-01-10

作者簡(jiǎn)介：張歡(1985- )，男，主治醫(yī)師，山西省運(yùn)城市同德醫(yī)院骨科，044000。