匡海學(xué)，吳高松，劉　華，吳　瓊，王秋紅，王知斌

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)教育部北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江省中藥天然藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，哈爾濱　150040）

專(zhuān)家論壇

龍膽苦苷和龍膽堿的生物轉(zhuǎn)化和藥理活性研究進(jìn)展*

匡海學(xué)，吳高松，劉華，吳瓊，王秋紅，王知斌

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)教育部北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江省中藥天然藥物藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，哈爾濱150040）

龍膽苦苷是重要的環(huán)烯醚萜類(lèi)成分之一，是龍膽屬植物的主要活性成分，具有促進(jìn)胃排空和腸蠕動(dòng)，還有保肝、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用。龍膽堿具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥等作用。龍膽苦苷等環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物在植物內(nèi)生真菌、人體腸內(nèi)菌等生物轉(zhuǎn)化作用下可以轉(zhuǎn)化成龍膽堿和新的活性成分。筆者將龍膽苦苷和龍膽堿近年在藥理活性、生物轉(zhuǎn)化和體內(nèi)代謝研究進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用環(huán)烯醚萜類(lèi)成分及其代謝產(chǎn)物提供一定的理論依據(jù)。

龍膽苦苷；龍膽堿；生物轉(zhuǎn)化；藥理活性

龍膽科（gentiana）植物在臨床上具有廣泛的應(yīng)用，龍膽苦苷和龍膽堿是其中主要的活性成分，廣泛存在于條葉龍膽（Gentiana manshurica Kitag.）、龍膽（G.scabraBge.）、三花龍膽（G.triflora Pall.）、堅(jiān)龍膽（G.rigescens Franch.）、尖葉假龍膽 ［G.acuta（Michx.）Hulten］、秦艽（G.macrophylla Fisch.）等植物中。龍膽苦苷屬于環(huán)烯醚萜苷類(lèi)，分子式為C16H20O9（1），具有促進(jìn)胃排空和腸蠕動(dòng)、保肝、抗氧化、抗炎等藥理活性作用。龍膽堿又稱(chēng)秦艽堿甲，屬于吡啶類(lèi)生物堿，分子式為C10H9NO2（2），具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛等作用。龍膽苦苷和獐牙菜苦苷（3）在植物內(nèi)生真菌和人體腸內(nèi)菌作用下可以轉(zhuǎn)化成龍膽堿。目前對(duì)龍膽苦苷等環(huán)烯醚萜類(lèi)成分及龍膽堿在藥理活性及生物轉(zhuǎn)化方面的研究引起了廣泛的關(guān)注，為此對(duì)其最新研究作一總結(jié)歸納。

1　龍膽苦苷的藥理作用

1.1對(duì)胃腸道系統(tǒng)的作用龍膽苦苷可以顯著減少生長(zhǎng)抑素（SST）和增加促胃液素（GAS）在血漿中的含量，促進(jìn)血漿胃動(dòng)素受體（MTLR）在胃竇、十二指腸、空腸和回腸中的表達(dá)，抑制血管活性腸肽受體（VIPR2）在十二指腸中的表達(dá)，從而促進(jìn)胃排空和腸蠕動(dòng)［1］。SST是一種由胃腸道黏膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生的多肽類(lèi)物質(zhì)，對(duì)胃排空，膽囊收縮，大小腸的推進(jìn)活動(dòng)及消化道的內(nèi)外分泌有強(qiáng)烈的抑制作用［2］。GAS由胃竇產(chǎn)生，能夠刺激胃酸分泌，加強(qiáng)小腸和結(jié)腸運(yùn)動(dòng)［3］。胃動(dòng)素（MTL）促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)的機(jī)制是MTLR的激活，MTLR是一種典型的G蛋白耦聯(lián)受體可以與Gαq/11轉(zhuǎn)導(dǎo)通路結(jié)合，任何影響MTLR表達(dá)的都會(huì)引起胃腸蠕動(dòng)的變化［4］。血管活性腸肽（VIP）是消化道中主要的非腎上腺和非膽堿能激素，刺激它的特定受體VIPR2，可以使其在胃腸道組織中大量表達(dá)，導(dǎo)致平滑肌舒張，抑制胃腸蠕動(dòng)［5-6］。此外，龍膽苦苷能夠改善便秘，消化不良，腹脹和反流性食管炎［7］，也可以加速胃排空，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)。還能增加胃酸分泌，改善阿托品抑制的大鼠和小鼠胃腸蠕動(dòng)［8］。

1.2抗炎作用龍膽苦苷可以通過(guò)抑制白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）信號(hào)傳導(dǎo)途徑（P38、ERK和JNK等）來(lái)抑制IL-1β誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。此外，龍膽苦苷也可以抑制IL-1β誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的釋放和促進(jìn)Ⅱ型膠原蛋白的表達(dá)［9］。給大鼠灌胃龍膽苦苷可明顯減輕胰腺炎，增加血清淀粉酶和脂肪酶的含量，抑制腫瘤壞死因子-α （TNF-α）和IL-1β聚集，減弱組織病理學(xué)變化及NF-kBp65蛋白在胰腺組織中的表達(dá)［10］。

1.3鎮(zhèn)痛作用龍膽苦苷的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制與抑制GluN2B在小鼠前扣帶皮層的表達(dá)有關(guān)。龍膽苦苷可顯著逆轉(zhuǎn)小鼠杏仁核中生物胺、半胱氨酸蛋白酶和GluN2B中的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體水平。如果同時(shí)用GluN2B的受體拮抗劑Ro25-6981，龍膽苦苷對(duì)氧化應(yīng)激的抑制作用就會(huì)消失，說(shuō)明龍膽苦苷對(duì)利血平誘導(dǎo)的疼痛-抑郁綜合征的作用是通過(guò)抑制杏仁核中的GluN2B受體的應(yīng)激反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的［11］。在小鼠醋酸扭體法和熱板法實(shí)驗(yàn)中，龍膽苦苷經(jīng)皮下注射給藥后，可減少小鼠扭體次數(shù)，提高小鼠的痛閾值，表明龍膽苦苷對(duì)熱和化學(xué)刺激引起的疼痛反應(yīng)有明顯的鎮(zhèn)痛作用［12］。

*基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃-973計(jì)劃（2013CB5 31801）；教育部博士點(diǎn)基金項(xiàng)目（20132327120002）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)“優(yōu)秀創(chuàng)新人才”支持項(xiàng)目（2012RCD05）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)“杰出人才培養(yǎng)”基金項(xiàng)目（2012cj02）。

作者簡(jiǎn)介：匡海學(xué)（1955-），男，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要從事中藥性味理論研究、中藥及復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及其作用機(jī)制研究。

通訊作者：王知斌，E-mail:wzbmailbox@126.com。

1.4保肝作用對(duì)小鼠灌胃龍膽苦苷，能明顯降低四氯化碳（CCl4）急性肝損傷小鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，增加肝組織中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活力，并使小鼠膽汁流量明顯增加，膽汁中膽紅素濃度提高。并且口服龍膽苦苷能明顯對(duì)抗CCl4對(duì)肝的損傷，但對(duì)D-氨基半乳糖（DGlaN）肝損傷的保護(hù)作用不明顯［13］。

1.5其他作用龍膽苦苷對(duì)人的肝癌細(xì)胞具有殺傷作用，可以抑制人肝癌細(xì)胞的增殖。此外龍膽苦苷還具有松弛平滑肌、利膽、健胃、抗氧化等作用［14］。

2　龍膽堿的藥理作用

2.1解熱抗炎作用龍膽堿具有顯著的解熱作用，且解熱作用強(qiáng)于龍膽苦苷。龍膽苦苷在腸內(nèi)菌的作用下可以迅速降解為龍膽堿，推測(cè)龍膽苦苷的解熱作用可能是通過(guò)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)辇埬憠A而發(fā)揮作用的［15］。此外，龍膽堿具有一定的抗炎作用，雄性大鼠灌胃龍膽堿，可以抑制TNF-α及大鼠血清中抵抗細(xì)菌內(nèi)毒素的白細(xì)胞介素-6（IL-6）的增加［16］。

2.2鎮(zhèn)靜催眠作用給小鼠腹腔注射不同劑量的龍膽堿溶液，并采用酶聯(lián)免疫吸附（ELASA）法測(cè)定腦勻漿中γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）含量。結(jié)果顯示龍膽堿高低劑量組都可以減少小鼠自主活動(dòng)次數(shù)，增加閾下劑量戊巴比妥鈉致小鼠入睡的只數(shù)并延長(zhǎng)小鼠睡眠時(shí)間，龍膽堿能夠增加腦內(nèi)GABA含量，但對(duì)5-HT含量無(wú)影響，推測(cè)龍膽堿鎮(zhèn)靜催眠作用與增加腦內(nèi)GABA含量有關(guān)［17］。

2.3抗驚厥作用龍膽堿具有顯著的抗驚厥作用。在每次驚厥前給治療組大鼠腹腔注射龍膽堿，驚厥組和對(duì)照組分別注射等量的生理鹽水，治療組白細(xì)胞介素-8（IL-8），TNF-α的含量明顯下降，改變有明顯性差異［18］。推測(cè)龍膽堿的抗驚厥作用與體內(nèi)細(xì)胞因子IL-8，TNF-α水平下調(diào)有關(guān)，這兩種細(xì)胞因子共同參與了導(dǎo)致腦組織神經(jīng)功能異常與熱性驚厥發(fā)生的活動(dòng)。龍膽堿對(duì)發(fā)育期大鼠反復(fù)驚厥后的海馬神經(jīng)元具有一定的抗凋亡作用，這一作用可能是龍膽堿發(fā)揮抗驚厥性腦損傷作用的機(jī)制之一［19］，其抗驚厥所致的腦損傷作用的機(jī)制與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)GABA、谷氨酸（Glu）改變有關(guān)［20］。

2.4其他作用龍膽堿對(duì)革蘭氏陰性菌及陽(yáng)性菌均有一定的抑制作用［21］。此外，龍膽堿還具有降壓，升血糖及拮抗組織胺和乙酰膽堿引起的腸管收縮等作用［22］。

3龍膽苦苷與龍膽堿的轉(zhuǎn)化及龍膽苦苷代謝物

3.1龍膽苦苷與龍膽堿的體外轉(zhuǎn)化龍膽苦苷可以和氫氧化銨反應(yīng)產(chǎn)生龍膽堿，若在提取過(guò)程中不加氨水，則不可能得到龍膽堿，說(shuō)明龍膽堿是龍膽苦苷與氨作用而產(chǎn)生的［23］。

3.2龍膽苦苷的生物轉(zhuǎn)化龍膽苦苷經(jīng)人體代謝可以產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，龍膽苦苷在人腸內(nèi)菌的影響下，可以迅速代謝轉(zhuǎn)化生成龍膽堿和龍膽醛［24］。采用改良的UPLC/Q-TOF-MS測(cè)定法從口服龍膽苦苷的健康男性體內(nèi)獲取的尿液樣品中成功分離15種龍膽苦苷的代謝物（4-18）。在龍膽苦苷整個(gè)代謝循環(huán)中，龍膽苦苷先去糖基化，之后發(fā)生氧化、N-雜環(huán)化、糖酯化等反應(yīng)形成具有保肝作用的活性成分，發(fā)揮龍膽苦苷的保肝作用，其中形成的一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體（化合物8和9）與龍膽苦苷相關(guān)活動(dòng)有緊密的聯(lián)系［25］。在對(duì)龍膽苦苷在大鼠體內(nèi)的代謝進(jìn)行研究時(shí)，通過(guò)2，4-二硝基苯肼衍生化作用和LC/MS法成功地在大鼠血漿中發(fā)現(xiàn)龍膽苦苷兩種代謝產(chǎn)物erythrocentaurin（19）和gentiopicral（20）［26］。Penicillium crustosum存在于食品、飼料和植物中［27-29］，是很好的專(zhuān)一性和選擇性的多酶系統(tǒng)，具有廣泛的生物學(xué)功能［30-31］。內(nèi)生真菌殼青霉菌（P．crustosum）2T01Y01可引起龍膽苦苷的生物轉(zhuǎn)化，以龍膽苦苷為底物，用殼青霉菌（P．crustosum）2T01Y01培養(yǎng)，龍膽苦苷先在真菌的作用下水解形成一個(gè)不穩(wěn)定的半縮醛糖苷配基Ia，由于Ia不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)很容易轉(zhuǎn)換成活性中間產(chǎn)物醛醇Ic和二醛Ib，它們經(jīng)過(guò)還原、氧化、加氫、異構(gòu)化等一系列反應(yīng)形成了一些代謝產(chǎn)物，通過(guò)UPLC/Q-TOF-MS測(cè)定了其中7個(gè)去糖基的代謝產(chǎn)物（21-27），并且在這些代謝產(chǎn)物中，有一對(duì)順?lè)串悩?gòu)體（化合物22和23）［32］。見(jiàn)圖1-3。

3.3龍膽堿的生物轉(zhuǎn)化糖尿病患者最主要的一種病理缺陷是具有胰島素抗性，它會(huì)引起胰島素受體反應(yīng)遲鈍，在肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的胰島素抗性狀態(tài)是由于缺乏胰島素刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4 （GLUT-4）表達(dá)和轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜的能力［33］，減弱了胰島素刺激血糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞和肌肉中轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞图√窃哪芰Γ?4］。其次，上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）和脂聯(lián)素基因的表達(dá)可以提高胰島素對(duì)血糖刺激感受的靈敏度［35-36］。研究表明獐牙菜苦苷的抗糖尿病作用是由于其代謝產(chǎn)物龍膽堿的作用，龍膽堿對(duì)增加脂肪細(xì)胞分化和誘導(dǎo)PPAR-γ，GLUT-4和脂聯(lián)素的表達(dá)具有一個(gè)潛在的作用，龍膽堿通過(guò)上調(diào)PPAR-γ，GLUT-4和脂聯(lián)素基因表達(dá)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞因子形成，發(fā)揮龍膽堿的抗糖尿病作用［37］。

4　討論

圖1　化合物1，2，3，19，20結(jié)構(gòu)式Fig.1　The structures of compounds 1，2，3，19，20

圖2　龍膽苦苷在人體內(nèi)的代謝途徑Fig.2　Metabolic pathways of gentiopicroside in humans

隨著研究的不斷深入，對(duì)龍膽苦苷和龍膽堿藥理作用和生物轉(zhuǎn)化機(jī)制的了解也不斷深入，純度98%以上的龍膽苦苷（秦龍苦素）已經(jīng)申請(qǐng)國(guó)家一類(lèi)新藥（臨床批件號(hào)2003L03260），該藥主要用于對(duì)肝炎的治療。近年又發(fā)現(xiàn)龍膽苦苷對(duì)關(guān)節(jié)炎具有很好的治療作用［38］，有望將龍膽苦苷開(kāi)發(fā)成新藥用于關(guān)節(jié)炎的治療。在生物轉(zhuǎn)化方面，龍膽苦苷通過(guò)口服只有相對(duì)較低的生物利用度，把龍膽苦苷作為前體藥物而通過(guò)他們的苷元形式吸收或許是一條可行的解決途徑。獐牙菜苦苷的抗糖尿病作用是由于其活性代謝產(chǎn)物龍膽堿的作用，龍膽苦苷在腸內(nèi)菌的作用下也可以轉(zhuǎn)化成龍膽堿，猜想龍膽苦苷發(fā)揮藥效作用可能與獐牙菜苦苷類(lèi)似，與其轉(zhuǎn)化成龍膽堿的作用有關(guān)。目前對(duì)于龍膽苦苷和龍膽堿之間的生物轉(zhuǎn)化作用機(jī)制不是很清楚，這方面還需要進(jìn)一步研究。

圖3　龍膽苦苷在P.crustosum 2T01Y01內(nèi)的代謝途徑Fig.3　Gentiopicroside metabolic pathway of P.crustosum 2T01Y01

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（本文編輯：高杉，滕曉東）

Progress in biotransformation and pharmacological activities of gentiopicroside and gentianine

KUANG Hai-xue，WU Gao-song，LIU Hua，WU Qiong，WANG Qiu-hong，WANG Zhi-bin
（Key Laboratory of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine of Ministry of Education Beiyao Foundation and Application，Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine in Heilongjiang Province Natural Drug Efficacy Study on the Material Foundation，Harbin 150040，China）

Gentiopicroside is one of important iridoid compounds，and the main active constituents of plants of the genus Gentiana，and can promote the gastric emptying and intestinal peristalsis and protecting liver，analgesic，anti-inflammatory and action.Gentianine has anti-inflammatory，antipyretic，sedative hypnotic，and anticonvulsant effect.Researchers have found that gentiopicroside and other iridoid compounds can be converted to gentianine and novel active components under the action of plant endophytic fungi and human intestinal bacteria.The gentiopicroside and gentianine in recent years in the pharmacological activity，biotransformation and metabolism is summarized in the article，to provide a theoretical basis for the further development and utilization of iridoid compounds and their metabolites.

gentiopicroside；gentianine；biotransformation；pharmacological activity

R285.6

A

1672-1519（2016）07-0385-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.07.01

2016-03-01）