戴豫蘇，孫　玲，孫　慧，陳紹倩，劉林湘，王　芳，萬鼎銘，姜中興，劉延方，孟小莉，陳勝梅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科 鄭州 450052

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硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效

戴豫蘇，孫玲#，孫慧，陳紹倩，劉林湘，王芳，萬鼎銘，姜中興，劉延方，孟小莉，陳勝梅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科 鄭州 450052

關(guān)鍵詞多發(fā)性骨髓瘤；硼替佐米；沙利度胺；地塞米松

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以骨髓單克隆漿細胞異常增生為特征的惡性腫瘤，發(fā)病年齡大多在50～70歲，至今仍不能治愈，目前其主要治療方法為聯(lián)合化療。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，在骨髓瘤患者的治療中發(fā)揮持久的療效。沙利度胺具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)作用，在MM的治療中取得良好療效。該研究采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺治療MM，取得一定療效，報道如下。

1對象與方法

1.1研究對象收集2010年11月至2014年11月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺進行治療的MM患者112例，診斷均參照文獻[1]標準。112例患者中，男60例，女52例；年齡39～81歲，中位年齡59歲。臨床分期采用Durie-salmon分期標準：ⅠA期8例，ⅡA期30例，ⅡB期14例，ⅢA期40例，ⅢB期20例。IgG型52例，IgA型30例，輕鏈型24例，IgM型6例。初治58例，難治復(fù)發(fā)54例。

1.2治療方法112例患者均采用BDT方案進行治療。硼替佐米1.0 mg/m2(減量組，94例)或1.3 mg/m2(標量組，18例)，靜脈推注(26例)或皮下注射(86例)，第1、4、8、11天；地塞米松10～20 mg/d，第l～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12天，或第1～4天、第8～11天，靜脈滴注；沙利度胺從小劑量50 mg/d開始口服，每周增加50 mg，直至最大劑量200 mg/d并維持治療，睡前口服。3周為1個療程，共治療2～9個療程。

1.3效果評價療效判定采用文獻[2]標準：嚴格完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)和CR后復(fù)發(fā)。藥物不良反應(yīng)參照文獻[3]標準進行分級。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)分析，2組間各種有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率的比較均采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2結(jié)果

2.1臨床療效所有病例中，CR 14例(12.5%)，VGPR 14例(12.5%)，PR 54例(48.2%)，總有效率(ORR)73.2%。初治組和難治復(fù)發(fā)組療效比較，見表1。

表1　初治組與難治復(fù)發(fā)組療效比較　例(%)

2.2硼替佐米劑量與療效的關(guān)系標量組和減量組療效比較，見表2。

表2　標量組和減量組療效比較　例(%)

2.3硼替佐米給藥途徑與療效的關(guān)系皮下注射組和靜脈推注組療效比較，見表3。

2.4MM分期與療效的關(guān)系初治Ⅰ期8例患者ORR為100.0%，Ⅱ期21例患者中19例(90.5%)達PR以上療效，Ⅲ期29例患者中21例(72.4%)達PR以上療效；難治復(fù)發(fā)Ⅱ期患者23例中17例(73.9%)達PR以上療效，Ⅲ期31例患者中17例(54.8%)達PR以上療效。可見Ⅰ期療效最好，2組間Ⅱ期(χ2=1.064，P=0.302)和Ⅲ期(χ2=1.992，P=0.158)療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3　皮下注射組和靜脈推注組療效比較　例(%)

2.5MM類型與療效的關(guān)系IgG型ORR 53．8%(28/52)，IgA型ORR 56.7%(17/30)，輕鏈型ORR 41.7%(10/24)，IgM型ORR 66.7%(4/6)。

2.6硼替佐米給藥途徑與不良反應(yīng)的關(guān)系皮下注射組和靜脈推注組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，見表4。

表4　皮下注射組和靜脈推注組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較　例(%)

3討論

硼替佐米是一種人工合成的雙肽基硼酸，屬于可逆性蛋白酶體抑制劑。骨髓瘤細胞中蛋白酶體受抑制后，其核因子-κB(NF-κB)的抑制因子I-κB不再通過蛋白酶體被大量降解，I-κB與NF-κB結(jié)合使其活性得到有效抑制，細胞增殖相關(guān)基因表達受到抑制，IL-6等骨髓瘤細胞生長因子及黏附分子表達減少，最終使骨髓瘤細胞凋亡[2]。一項多中心的研究[3]證實，硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療MM患者具有較高的緩解率。國內(nèi)外研究[4-5]顯示，單藥硼替佐米治療初發(fā)MM的有效率約為40%，復(fù)發(fā)和難治性MM的有效率為35%，與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用可使有效率達70%～85%。該研究結(jié)果表明，硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺治療MM的ORR為73.2%，提示硼替佐米聯(lián)合地塞米松及沙利度胺能提高療效。

隨著硼替佐米劑量的增加，療效可逐漸提高。該研究中，硼替佐米1.3 mg/m2與硼替佐米1.0 mg/m2的劑量相比，ORR相似，均較高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。Moreau等[6]報道，硼替佐米皮下注射與靜脈應(yīng)用的血藥濃度幾乎相同，療效無明顯差異。該研究也證實硼替佐米皮下注射與靜脈應(yīng)用的療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

該研究中的不良反應(yīng)主要有乏力、血小板減少、感染、粒細胞減少、外周神經(jīng)病變、惡心嘔吐等，這些不良反應(yīng)多數(shù)表現(xiàn)輕微，停藥后逐漸好轉(zhuǎn)。且硼替佐米靜脈推注組與皮下注射組比較，外周神經(jīng)病變發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。研究中未觀察到硼替佐米少見且致命的不良反應(yīng)，如嚴重肺損傷、心力衰竭、腫瘤細胞溶解綜合征、Sweet綜合征等。

總體來說硼替佐米無交叉耐藥性，能夠延長患者生存期，聯(lián)合地塞米松及沙利度胺方案是一個安全且有效的治療方法，可作為初治、復(fù)發(fā)或難治患者的一線治療方案。雖然有許多不良反應(yīng)，但患者可以耐受，臨床應(yīng)用安全。由于病例數(shù)少，其長遠療效和不良反應(yīng)尚有待進一步觀察。

參考文獻

[1]中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會,中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南：2015年修訂[J].中華內(nèi)科雜志,2015,54(12):1066

[2]RAJKUMAR SV,HAROUSSEAN JL,DURIE B,et al.Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials:report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1[J].Blood,2011,117(18):4691

[3]YUAN ZG,JIN J,HUANG XJ,et al.Different dose combinations of bortezomib and dexamethasone in the treatment of relapsed or refractory myeloma: an open-label, observational, multi-center study in China[J].Chin Med J,2011,124(19):2969

[4]王苓,唐暐,王焰,等.初治多發(fā)性骨髓瘤患者治療方案選擇及療效的預(yù)后意義研究[J].中華血液學(xué)雜志,2011,32(5):308

[6]MOREAU P,PYLYPENKO H,GROSICKI S,et al.Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomized, phase 3, non-inferiority study[J].Lancet Oncol,2011,12(5):431

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.04.033

#通信作者，女，1957年12月生，博士，教授，研究方向：血液系統(tǒng)疾病，E-mail：sunling6686@126.com