唐　穎，趙長新，李永明，李宗婷

(1.棗莊礦業(yè)集團棗莊醫(yī)院檢驗科，山東棗莊 277100；2.江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院檢驗科　222002；3.江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院婦科　222002)

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聯(lián)合檢測CA125、VEGF-C、β2-MG對卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早期診斷的價值

唐穎1，趙長新2△，李永明3，李宗婷3

(1.棗莊礦業(yè)集團棗莊醫(yī)院檢驗科，山東棗莊 277100；2.江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院檢驗科222002；3.江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院婦科222002)

摘要:目的探討卵巢癌患者血清糖鏈抗原125(CA125)、血管內(nèi)皮生長因子C(VEGF-C)及β2微球蛋白(β2-MG)聯(lián)合檢測對卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期診斷價值。方法納入51例卵巢癌行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者作為試驗組，其中卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者29例，選取同期卵巢良性腫瘤患者32例作為對照組。采用化學發(fā)光法檢測血清CA125，采用ELISA法檢測血清VEGF-C，采用膠乳增強免疫比濁法檢測血清β2-MG，比較各組血清CA125、VEGF-C、β2-MG水平。 結(jié)果試驗組血清CA125、VEGF-C、β2-MG水平分別為(1 682.5±261.5)μg/mL、(2 125.6±96.7)pg/mL、(2.52±0.61)mg/L，對照組分別為(30.5±6.3)μg/mL、(1 738.0±79.8)pg/mL、(1.87±0.56)mg/L，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。29例卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者血清CA125、VEGF-C、β2-MG水平更加顯著，分別為(1 997.3±376.8)μg/mL、(2 895.2±126.8)pg/mL、(4.95±0.69)mg/L，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。聯(lián)合檢測血清VEGF-C、β2-MG、CA125，對卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度、特異度、準確率分別為95.8%、97.3%、98.5%。 結(jié)論聯(lián)合檢測血清CA125、VEFG-C、β2-MG對早期診斷卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要的臨床價值。

關(guān)鍵詞:糖鏈抗原125；血管內(nèi)皮生長因子C；β2微球蛋白；卵巢癌；淋巴結(jié)；轉(zhuǎn)移

卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響手術(shù)治療預后和復發(fā)的重要因素，臨床診療發(fā)現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者5年生存率明顯低于陰性者。目前，腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)已被列入卵巢癌常規(guī)分期手術(shù)，但早期卵巢癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率很低。如果術(shù)前能夠正確評估患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況，對患者選擇性施行淋巴結(jié)清掃術(shù)，將有助于減少淋巴結(jié)清掃術(shù)的盲目性對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者造成的不必要的手術(shù)創(chuàng)傷，保護患者淋巴系統(tǒng)免疫力，可能有益于患者的治療與預后。

糖鏈抗原125(CA125)是一種大分子糖蛋白，存在于胚胎發(fā)育中的體腔上皮細胞中,出生后消失,但在卵巢癌細胞中又可出現(xiàn),CA125分布廣泛,除婦科惡性腫瘤外，在其他苗勒氏管衍生的良性腫瘤(如子宮內(nèi)膜異位癥及腹膜炎等)患者中，血清CA125水平均有所升高。因此,血清CA125檢測的特異性并不強,但其敏感性非常高,可達95%，被認為是上皮性卵巢癌最敏感的標志物[1-2]。研究人員采用雜交瘤技術(shù)獲得CA125單克隆抗體,該抗體可識別卵巢癌相關(guān)抗原。目前，關(guān)于CA125在卵巢癌篩查、診斷、病情監(jiān)測、指導手術(shù)和預后中的應用，已有大量臨床研究報道[3]，證實CA125對卵巢癌的診治具有重要參考價值,但其與卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究報道較少。血管內(nèi)皮生長因子C(VEGF-C)又稱淋巴管生成因子，是從人前列腺癌細胞株(PC-3)中分離出來的一種血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，經(jīng)證實其為VEGF的一種新同源物。VEGF-C是目前發(fā)現(xiàn)的特異的淋巴管內(nèi)皮生長刺激因子。蔣玉萍等[4]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-C mRNA的表達可以被趨化因子CXCL12上調(diào)，可促進卵巢癌細胞遷移和侵襲，提示VEGF-C在腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。β2微球蛋白(β2-MG)是有核細胞分泌的一種小分子蛋白質(zhì)。有研究表明，腫瘤細胞分泌β2-MG增多，可以作為診斷腫瘤的一項指標[5]，但目前對卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清中β2-MG水平的研究缺乏相關(guān)報道。本研究旨在通過聯(lián)合檢測卵巢癌患者血清中CA125、VEGF-C、β2-MG水平，分析其與卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移間的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2013年1月至2014年12月期間在棗莊礦業(yè)集團棗莊醫(yī)院連云港市第二人民醫(yī)院婦科和腫瘤科住院治療的卵巢腫瘤患者83例。試驗組為卵巢上皮癌患者51例，行腫瘤細胞減滅術(shù)同時行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，年齡29～70歲，中位年齡51歲，其中Ⅰ期13例，Ⅱ期15例，Ⅲ期22例，Ⅳ期1例；病理分型：漿液性囊腺癌21例，黏液性囊腺癌24例，內(nèi)膜樣腺癌4例，透明細胞癌1例，混合型1例，未分類1例。對照組為卵巢良性上皮性腫瘤患者32例，年齡16～75歲，中位年齡48歲。所有納入研究的病例均經(jīng)病理檢查證實。

1.2方法血清CA125檢測采用電化學發(fā)光法，儀器為Elecsys 2010電化學發(fā)光免疫分析儀(德國Roche公司生產(chǎn))，CA125試劑盒購自Roche公司。血清VEGF-C檢測采用ELISA法，使用儀器為AP960型全自動酶免分析儀(日本協(xié)和生產(chǎn))，VEGF-C ELISA試劑盒購自R&D公司。血清β2-MG檢測采用膠乳增強免疫比濁法，采用儀器為Beckman AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼公司生產(chǎn))，β2-MG試劑盒購自寧波美康公司。嚴格按照儀器操作規(guī)程及試劑說明書進行檢測。

1.3手術(shù)方式對照組行卵巢腫瘤切除術(shù)，試驗組行卵巢癌腫瘤細胞減滅術(shù)同時行腹膜后淋巴結(jié)清掃術(shù)，2組患者術(shù)后均經(jīng)病理檢查，所有淋巴結(jié)超薄病理切片檢查，確定有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

2結(jié)果

2.1試驗組與對照組血清CA125、VEGF-C、β2-MG水平比較試驗組51例患者血清CA125、VEGF-C、β2-MG水平均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。試驗組中，有29例為卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者，其血清CA125、VEGF-C、β2-MG水平升高更加顯著，分別為(1 997.3±376.8)μg/mL、(2 895.2±126.8)pg/mL、(4.95±0.69)mg/L，與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.2血清CA125、VEGF-C、β2-MG聯(lián)合檢測對卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度、特異度、準確率分別以765.75 μg/mL、2 405.0 pg/mL、2.52 mg/L作為CA125、VEGF-C、β2-MG的診斷界值，各項檢測指標對卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度、特異度、準確率見表2，血清CA125、VEGF-C、β2-MG聯(lián)合檢測對卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度、特異度、準確率分別為95.8 %、97.3%、98.5%，高于其他組合或單一項目的檢測。

表1　　試驗組與對照組血清CA125、VEGF-C、β2-MG水平比較

注：與對照組比較,*P<0.01。

表2　　血清各項檢測指標對卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度、特異度、準確率比較(%)

3討論

卵巢癌是僅次于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌的第三位婦科惡性腫瘤。CA125是卵巢上皮癌的重要血清標記物，其水平的高低反映腫瘤的大小及病變程度[5]，但其與卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系報道較少。Kim等[6]報道卵巢癌術(shù)前血清CA125水平具有預測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值，CA125≥535 μg/mL者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率明顯增加。本研究也發(fā)現(xiàn)，血清CA125水平較高的卵巢癌患者，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較大，提示高水平血清CA125可以作為選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)的參考指標。

腫瘤組織邊緣毛細淋巴管是腫瘤細胞淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的主要門戶。VEGF-C具有促進腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，可能與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。VEGF-C通過與表達于淋巴管內(nèi)皮細胞的特異標記物血管內(nèi)皮生長因子受體3(VEGFR-3)作用，介導新生淋巴管的生長，對促進腫瘤的淋巴管浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移起到十分重要的作用。VEGF-C能夠促進腫瘤細胞生長，與腫瘤周邊淋巴管的生成及癌細胞的淋巴管內(nèi)擴散密切相關(guān)。人類多種腫瘤細胞內(nèi)VEGF-C的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，如乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、肺癌、宮頸癌及惡性黑色素瘤等。近年有研究報道，卵巢癌組織VEGF-C表達水平與卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率呈正相關(guān)[7-9]。Vihinen等[10]發(fā)現(xiàn)惡性黑色素瘤患者血清VEGF-C水平超過1 590 pg/mL時，癌細胞發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率顯著升高。Xu等[11]研究發(fā)現(xiàn)，高水平血清VEGF-C的結(jié)腸癌患者，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。Tamura等[12]檢測非小細胞肺癌患者血清VEGF-C、VEGF及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)的水平，發(fā)現(xiàn)這3項指標均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，其中VEGF-C的敏感性及特異性最好。Kimura等[13]發(fā)現(xiàn)食道癌患者術(shù)前血清VEGF-C水平較高者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率升高且復發(fā)率增加。段林燦等[14]研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌患者血清VEGF-C水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率呈正相關(guān)，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度越高，患者血清VEGF-C水平也越高。王新玲等[15]研究結(jié)果顯示，宮頸癌患者血清VEGF- C表達水平與臨床分期、腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)。

β2-MG 是一種從腎小管蛋白尿中分離的由100個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，人體的有核細胞能不同程度地產(chǎn)生β2-MG。健康人 β2-MG 釋放和合成速率非常恒定，血清中β2-MG水平較低。研究顯示，卵巢癌患者血液中β2-MG水平明顯高于卵巢良性腫瘤患者及健康人，卵巢癌Ⅲ、Ⅳ期患者血、尿β2-MG水平的比值大于卵巢癌Ⅰ、Ⅱ患者[16]。

本研究結(jié)果顯示，試驗組血清CA125、VEGF-C、β2-MG水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，試驗組中29例卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性者血清CA125、VEGF-C、β2-MG水平升高更加顯著，與對照組比較，差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。提示隨著血清CA125、VEGF-C、β2-MG水平的升高，卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也提高。聯(lián)合檢測血清VEGF-C、β2-MG、CA125，對卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度、特異度、準確率分別為95.8%、97.3%、98.5%。

綜上所述，CA125、VEFG-C、β2-MG與卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，聯(lián)合檢測血清CA125、VEFG-C、β2-MG水平有助于早期診斷卵巢癌腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，為卵巢癌患者實施選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)提供依據(jù)，有利于患者的治療與預后。

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作者簡介：唐穎，女，副主任技師，主要從事臨床檢驗研究。 △通訊作者，E-mail：lygzcx9@163.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.14.012

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)14-1930-03

(收稿日期：2016-01-06修回日期：2016-03-19)

Value of combined detection of CA125 and VEGF-C,β2-MG in early diagnosis of ovarian cancer lymph node metastasis

TANGYing1,ZHAOChangxin2△,LIYongming2,LIZongting3

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,ZaozhuangHospital,ZaozhuangMiningGroup,Zaozhuang,Shandong277100,China;2.DepartmentofClinicalLaboratory,LianyungangMunicipalSecondPeople′sHospital,Lianyungang,Jiangsu222002,China;3.DepartmentofOncology,LianyungangMunicipalSecondPeople′sHospital,Lianyungang,Jiangsu222002,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the value of combined detection of serum CA125,VEGF-C and β2-MG levels on early diagnosis of retroperitoneal lymph node metastasis in the patients with ovarian cancer.MethodsFifty-one patients with ovarian cancer undergoing retroperitoneal lymph node cleaning operation were included as the experimental group,including 29 cases of positive retroperitoneal lymph node metastasis.Contemporaneous 32 cases of benign ovarian tumor were selected as the control group.The serum CA125 level was detected by using electricity chemiluminescence (electrocheminescence),serum VEGF-C level by using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and serum β2-MG level by using the latex enhanced immune turbidimetric method.The serum CA125,VEGF-C and β2-MG levels were compared among various groups.ResultsThe serum CA125,VEGF-C and β2-MG levels in the experimental group were (1 682.5±261.5)μg/mL,(2 125.6±96.7)pg/mL and (2.52±0.61)mg/L respectively,which in the control group were (30.5±6.3)μg/mL,(1 738.0±79.8)pg/mL and (1.87±0.56)mg/L respectively,the difference between them was statistically significant (P<0.01).The serum CA125、VEGF-C、β2-MG levels in 29 cases of retroperitoneal lymph node metastasis were more significantly higher,which were (1 997.3±376.8)μg/mL,(2 895.2±126.8)pg/mL and (4.95±0.69)mg/L respectively,and the difference was statistically significant compared with the control group (P<0.01).The sensitivity,specificity and accuracy rate of the combined detection of serum VEGF-C,β2-MG and CA125 for diagnosing ovarian cancer retroperitoneal lymph node metastasis were 95.8%,97.3% and 98.5% respectively.ConclusionThe combined detection of serum VEFG-C,β2-MG and CA125 has an important clinical value in early diagnosing retroperitoneal lymph node metastasis of ovarian cancer.

Key words:CA125；VEGF-C；β2-MG；ovarian cancer；lymph node；metastasis