王小春,馬存花,艾比拜·玉素甫

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830000)

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利拉魯肽對(duì)新疆維吾爾族2型糖尿病肥胖患者的療效研究

王小春,馬存花,艾比拜·玉素甫△

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，烏魯木齊 830000)

摘要:目的探討利拉魯肽治療新疆維吾爾族2型糖尿病(T2DM)肥胖患者的療效。方法納入67例單用二甲雙胍后血糖控制不理想的肥胖T2DM患者，將其隨機(jī)分為二甲雙胍組(單用二甲雙胍)和二甲雙胍+利拉魯肽組(聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和利拉魯肽)，治療周期為12周。分別在基線、治療12周后檢測(cè)2組患者腹部?jī)?nèi)臟脂肪面積(VA)、體脂百分比(PBF)、體脂肪量，同時(shí)測(cè)量一氧化氮(NO)、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、游離脂肪酸(FFA)等相關(guān)指標(biāo)，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)，采取病例對(duì)照的試驗(yàn)方法進(jìn)行分析。結(jié)果治療12周后，二甲雙胍+利拉魯肽組較二甲雙胍組，患者體質(zhì)量(W)、WHR、腰圍(WC)、空腹血糖(FBG)、體脂肪量和腹內(nèi)脂肪(VA)均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論接受利拉魯肽治療的T2DM肥胖患者在血糖、血脂得到控制的同時(shí)，能獲得降低W、改善血管內(nèi)皮功能、減少內(nèi)臟脂肪的收益。

關(guān)鍵詞:利拉魯肽；二甲雙胍；2型糖尿??；體脂肪；腹部?jī)?nèi)臟脂肪面積；一氧化氮

近年來(lái)，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)建設(shè)的發(fā)展和人民生活方式的改變，胖人越來(lái)越多。與肥胖相關(guān)疾病如高血壓、高脂血癥、糖尿病和冠心病的發(fā)病率也隨之增加。已有報(bào)道指出在2型糖尿病(T2DM)中90%的患者呈現(xiàn)肥胖狀態(tài)[1]，這無(wú)疑給糖尿病的治療加重了負(fù)擔(dān)。近年來(lái)大規(guī)模利拉魯肽對(duì)糖尿病的療效與作用(LEAD)系列研究進(jìn)行的薈萃分析證實(shí)[2]，長(zhǎng)效人GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽，在葡萄糖濃度依賴性降低血糖，減少低血糖事件的同時(shí)，可以改善β細(xì)胞功能，減輕患者體質(zhì)量，降低收縮壓并改善血脂譜等心血管危險(xiǎn)因素。本文旨在研究利拉魯肽對(duì)新疆維吾爾族人群中的肥胖T2DM患者的體脂含量的作用，進(jìn)而延緩糖尿病并發(fā)癥及心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。

1資料與方法

1.1一般資料2014年9月至2015年6月于本院內(nèi)分泌科住院的新疆維吾爾族肥胖T2DM患者，將其隨機(jī)分為2組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)來(lái)自新疆地區(qū)就診于本院內(nèi)分泌科，初始使用利拉魯肽治療的維吾爾族T2DM患者；(2)使用利拉魯肽前均簽署了知情同意書(shū)；(3)年齡為18～75歲；(4)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為28～45 kg/m2，腰圍(WC)≥85 cm(女性)、≥90 cm(男性)；(5)至少接受穩(wěn)定的二甲雙胍單藥治療3個(gè)月(≥1 500 mg/d)；(6)血糖控制未達(dá)標(biāo)者[糖化血紅蛋白(HbA1c)為7%～10%]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺髓樣癌既往家族史或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征的禁用或有急性胰腺炎的慎用利拉魯肽的患者；(2)經(jīng)濟(jì)條件有限,拒絕使用利拉魯肽，依從性較差，回訪率較低的患者，或患者處于懷孕和哺乳期間；(3)之前注射過(guò)利拉魯肽或之前3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)胰島素治療(除外因間斷發(fā)病而進(jìn)行的短期治療)或聯(lián)用其他降糖藥物；(4)肝功能損害[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)濃度大于或等于正常值上限的2.5倍]，中至重度腎損害或終末期腎病患者；(5)臨床嚴(yán)重的心血管疾病，需緊急治療的視網(wǎng)膜病變或黃斑病變；(6)無(wú)癥狀性低血糖或復(fù)發(fā)嚴(yán)重低血糖，未控制的高血壓(≥180/110 mm Hg)；(7)對(duì)利拉魯肽不耐受或過(guò)敏或使用利拉魯肽小于12周的患者，全身使用糖皮質(zhì)激素或服用其他減肥產(chǎn)品的患者。

1.2方法使用利拉魯肽前分別抽取2組患者空腹血糖(FBG)、游離脂肪酸(FFA)、HbA1c、一氧化氮(NO)等指標(biāo)，同時(shí)測(cè)量腹內(nèi)脂肪(VA)、體脂含量(PBF)、體脂肪量、臀圍(HC)等簡(jiǎn)易體脂相關(guān)參數(shù)指標(biāo)，計(jì)算BMI、腰臀比(WHR)。32例受試者(二甲雙胍組)繼續(xù)服用二甲雙胍12周。35例受試者(二甲雙胍+利拉魯肽組)在二甲雙胍單藥治療(≥12周)的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽0.6 mg/次/天皮下注射(≥1周)，劑量調(diào)整為1.2 mg/次/天皮下注射(≥1周)，劑量增至1.8 mg/次/天皮下注射，此后維持在1.8 mg/次/天。當(dāng)發(fā)生藥物副作用時(shí)將利拉魯肽用量減至1.2 mg/次/天，耐受后再加至正常用量，并密切隨訪。使用利拉魯肽及二甲雙胍12周后，復(fù)測(cè)上述指標(biāo)，將所搜集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.2.1體脂參數(shù)測(cè)量研究對(duì)象在脫鞋、免冠僅穿少量衣服的情況下測(cè)定身高(H)、體質(zhì)量(W)、WC、HC、BMI、WHR。應(yīng)用Biospace公司提供的InBody720人體成分分析儀測(cè)量體脂肪量、腹部?jī)?nèi)臟脂肪面積(VA)、PBF[3]。

1.2.2腹部?jī)?nèi)臟型肥胖(VFO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)把VA≥100 cm2作為判斷腹內(nèi)脂肪增多的切割點(diǎn)，當(dāng)VA>100 cm2或WHR>0.93或男性PBF>20%，女性PBF>28%或體脂肪量>16 kg即為VFO。

1.2.3血壓的測(cè)量患者休息至少15 min，由同一名醫(yī)師取右臂肱動(dòng)脈測(cè)量收縮壓、舒張壓。

1.2.4實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定患者空腹?fàn)顟B(tài)(禁食至少8 h)下采取靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀(酶法)測(cè)定FBG、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FFA。以離子交換高效液相色譜法檢測(cè)HbA1c，用ELISA法測(cè)定NO。

2結(jié)果

二甲雙胍組32例患者中有2例退出(單用二甲雙胍降糖效果欠佳或聯(lián)用其他降糖藥)。二甲雙胍+利拉魯肽組35例患者中有5例退出(1例出現(xiàn)腹瀉，2例使用利拉魯肽不足3個(gè)月，2例失訪)。2組退出率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組研究人群的基線特點(diǎn)匹配較好(見(jiàn)表1)。

表1　　受試者一般情況及治療前后相關(guān)指標(biāo)的比較

注：與本組基線水平相比，*P<0.05。-表示無(wú)數(shù)據(jù)。

表2　　基線至治療后心血管風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的變化

注：d1為二甲雙胍+利拉魯肽組各項(xiàng)指標(biāo)水平變化值，即治療后水平與基線水平的差值；d2為二甲雙胍組各項(xiàng)指標(biāo)水平變化值；療效差異估計(jì)值=d1-d2。

與基線相比，無(wú)論是二甲雙胍+利拉魯肽組還是二甲雙胍組，各項(xiàng)指標(biāo)都有不同程度的下降，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在二甲雙胍+利拉魯肽組中，平均體質(zhì)量較基線水平下降了2.66 kg，二甲雙胍組則下降了1.48 kg(兩組差值為1.19 kg，療效差異估計(jì)值95%CI為0.86～1.52，P=0.00)。二甲雙胍+利拉魯肽組患者的平均BMI水平從基線降至31.42 kg/m2，二甲雙胍組則降至30.83 kg/m2，組間療效差異估計(jì)值為0.56 kg/m2，(95%CI：-1.39～0.89，P=0.149)。聯(lián)合利拉魯肽對(duì)WC的減少大于單用二甲雙胍，見(jiàn)表2。利拉魯肽較二甲雙胍有顯著的降低體脂的作用，尤其是降低內(nèi)臟脂肪面積。利拉魯肽有降HbA1c及FBG的作用。聯(lián)合利拉魯肽組較基線HbA1c平均降低了2.04%，F(xiàn)BG較基線下降了29.96%；單用二甲雙胍時(shí)HbA1c平均降低了1.46%，F(xiàn)BG降低了20.67%。兩組間HbA1c、FBG的療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)。二甲雙胍降血脂作用略弱于利拉魯肽。兩組間相比較，除TG及FFA外，其余血脂指標(biāo)的療效差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。利拉魯肽降收縮壓的作用明顯優(yōu)于二甲雙胍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。二甲雙胍+利拉魯肽組收縮壓從基線到研究結(jié)束，平均改變了-3.4 mm Hg；二甲雙胍組平均改變了-0.73 mm Hg。2組舒張壓較基線水平均有下降，但組間療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。利拉魯肽促進(jìn)NO生成作用也強(qiáng)于二甲雙胍，2組較基線分別平均升高了22.13、15.72 μmol/L，組間療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3討論

利拉魯肽能顯著減輕體質(zhì)量的因素是多方面的：抑制消化道蠕動(dòng)和胃液分泌，抑制食欲和攝食，延緩胃內(nèi)容物排空。此外，利拉魯肽還可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦)，使人體產(chǎn)生飽腹感和食欲下降。雖然利拉魯肽有一過(guò)性的惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀(本研究有1例)，但不管是否有這些反應(yīng)，利拉魯肽還是有降低體質(zhì)量的能力，證明利拉魯肽治療的體質(zhì)量減輕不依賴于胃腸道反應(yīng)。

二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療12周后，該組患者體質(zhì)量下降2.66 kg，總體脂量下降2.12 kg，說(shuō)明體質(zhì)量降低主要來(lái)源于脂肪組織。通過(guò)體脂測(cè)定可知，內(nèi)臟脂肪面積有顯著下降，即體質(zhì)量的減少主要是由于內(nèi)臟脂肪的減少，這與相關(guān)研究結(jié)論相似[4]。此次研究中，腹內(nèi)型肥胖的男性患者(55%)比例大于女性(45%)，這與之前實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，內(nèi)臟脂肪含量男性高于女性[5]，主要原因可能是：雄激素可使脂蛋白脂酶受體表達(dá)受阻，從而使游離脂肪酸的吸收減少，在脂肪組織的分布中，雄激素受體以腹部?jī)?nèi)臟脂肪組織表達(dá)居多，而雌激素受體以腹部皮下脂肪組織表達(dá)居多[6]。因此，伴隨年齡的日益增長(zhǎng)，男性內(nèi)臟脂肪組織逐漸增多，與雄激素的水平逐漸下降作用減弱有關(guān)。然而，女性雌激素能使脂肪在外周皮下沉積，女性在絕經(jīng)后雌激素水平迅速下降，相對(duì)地雄激素水平升高了，故女性體脂肪百分比顯著高于男性(此結(jié)論需做進(jìn)一步探討)。

BMI、WC及WHR均能不同程度地反映腹型肥胖的情況：在女性中，腹型肥胖程度主要與WHR相關(guān)；在男性中主要與WC相關(guān)；BMI與腹內(nèi)脂肪相關(guān)[7]。而本研究中，與單用二甲雙胍比較，聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍和利拉魯肽對(duì)減少WC、WHR更多(P<0.05)，BMI則有不同程度的降低，進(jìn)一步證實(shí)了利拉魯肽有減少腹內(nèi)脂肪的作用。

內(nèi)臟脂肪組織常分泌大量的FFA損害胰島β細(xì)胞功能，當(dāng)胰島細(xì)胞暴露于FFA時(shí)，短期內(nèi)胰島素分泌會(huì)增加。但是FFA長(zhǎng)期、持續(xù)增高會(huì)降低β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，從而導(dǎo)致β細(xì)胞分泌功能缺陷，所以肥胖T2DM患者常伴有FFA水平升高。研究表明，循環(huán)中過(guò)多的FFA可以損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙[8]。血管內(nèi)皮功能障礙的突出表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙，主要是由于NO產(chǎn)生減少(NO可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞的增殖及巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn))。而GLP-1能夠增加NO生成，從而改善血管內(nèi)皮功能，但GLP-I促進(jìn)NO生成的機(jī)制及參與的合成酶的亞型和細(xì)胞內(nèi)NO合成酶的激活都有待探討[9]。利拉魯肽能顯著降低HbA1c的作用，其機(jī)制可能與其降低FBG的能力有關(guān)。利拉魯肽降低收縮壓、降脂效果與其他相關(guān)報(bào)道一致，這可能與利拉魯肽促進(jìn)NO生成，減少FFA生成，從而改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。

綜上所述，與傳統(tǒng)降糖藥相比，利拉魯肽治療T2DM時(shí)顯示了更多的優(yōu)勢(shì)：除了可有效降低血糖、血脂、收縮壓，還能明顯減輕體質(zhì)量，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，而體質(zhì)量的減少主要來(lái)源于內(nèi)臟脂肪。因此，應(yīng)用利拉魯肽治療新疆維吾爾族肥胖T2DM患者是一種理想選擇。

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作者簡(jiǎn)介：王小春，女，碩士在讀，主要從事糖尿病診治研究。 △通訊作者，E-mail:hebibe@163.com。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.14.006

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)14-1915-03

(收稿日期：2016-01-21修回日期：2016-03-23)

Study on effect of liraglutide in treating Xinjiang Uygur obese patients with T2DM

WANGXiaochun，MACunhua,AIBIBAIYusufu△

(DepartmentofEndocrinology,FirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi,Xinjiang830000,China)

Abstract:ObjectiveTo explore the effect of liraglutide in treating obese patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM).MethodsSixty-seven obese T2DM patients with poor control by single metformin were included and randomly divided into the metformin group using single metformin) and the metformin plus liraglutide group(combined use of metformin and liraglutide) with the treatment cycle of 12 weeks.The relative indicators of abdominal visceral adipose area (VA),percentage of body fat (PBF) and body fat amount were measured at the baseline and after 12-week treatment,meanwhile the relative indicators of nitric oxide(NO),fasting blood glucose (FBG),glycosylated hemoglobin (HbA1C) and free fatty acid (FFA) were detected,and the body mass index (BMI) and waist hip ratio (WHR) were calculated.The analysis was adopted the case-control experimental method.ResultsThe body weight,WHR,WC,FBG,body fat amount and VA after 12-week treatment in the metformin plus liraglutide group were significantly decreased compared with the metformin group,the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionThe obese T2DM patients receiving liraglutide can achieve the blood glucose and lipid control,meanwhile the benifits of the body mass decrease,improvement of vascular epithelial function and visceral adipose decreased can be obtained.

Key words:liraglutide；metformin；type 2 diabetes；body fat；abdominal visceral fat area；nitric oxide