唐振旺，陳 仲，彭喜意，葛晨亮，譚小進(jìn)

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張程度與循環(huán)炎性因子和血胰島素水平的關(guān)系

唐振旺1，陳 仲1，彭喜意2，葛晨亮1，譚小進(jìn)1

目的 探討循環(huán)炎性因子可溶性E選擇素（sES）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物-1（TIMP-1）以及血胰島素水平與冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張（CAE）程度的相關(guān)性及臨床價(jià)值。方法 選擇106例接受冠脈造影患者，依據(jù)造影結(jié)果差異分為：對(duì)照組（n=38，冠脈正常），擴(kuò)張組（n= 32，冠脈擴(kuò)張），狹窄組（n=36，冠脈狹窄）。檢測(cè)并比較住院期間3組患者血清的sES、MMP-9、TIMP-1及血胰島素水平的差異。應(yīng)用Pearson直線分析上述指標(biāo)與CAE程度的相關(guān)性，多元Logistic回歸分析與CAE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 擴(kuò)張組的sES及MMP-9水平最高（P＜0.05），狹窄組次之，對(duì)照組最低（P＜0.05）；擴(kuò)張組的血胰島素水平最低，對(duì)照組次之，狹窄組最高（P＜0.05）；三組TIMP-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Pearson直線分析顯示sES及MMP-9水平與CAE程度呈正相關(guān)性（r=0.613，P=0.032；r= 0.671，P=0.027），與血胰島素水平呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.754，P=0.023），與TIMP-1水平則無(wú)相關(guān)性（r=0.128，P =0.105）。多元Logistic回歸分析顯示，sES及MMP-9為CAE的危險(xiǎn)因素，而高胰島素血癥為保護(hù)性因素。結(jié)論 循環(huán)炎性因子sES、MMP-9以及血胰島素水平能較好地評(píng)估患者發(fā)生冠脈擴(kuò)張的危險(xiǎn)性。

冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張；可溶性E選擇素；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1；高胰島素血癥

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冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張（coronary artery ectasia，CAE）是指心外膜冠狀動(dòng)脈的局限性或彌漫性擴(kuò)張超過(guò)臨近正常冠脈節(jié)段的1.5倍，臨床實(shí)踐認(rèn)為，CAE是危險(xiǎn)程度低于動(dòng)脈粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈疾病，且與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有相似的臨床轉(zhuǎn)歸［1］。近年來(lái)病理生理研究［2］證實(shí)，擴(kuò)張的冠脈可導(dǎo)致血流緩慢，影響心肌血液供應(yīng)，易誘發(fā)血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致心肌梗死等嚴(yán)重的并發(fā)癥。臨床統(tǒng)計(jì)顯示CAE的發(fā)病率較少，并且對(duì)CAE的發(fā)病機(jī)制也尚未明確。目前多數(shù)研究者認(rèn)為冠脈擴(kuò)張和機(jī)體炎癥水平相關(guān)，認(rèn)為細(xì)胞外基質(zhì)代謝相關(guān)的炎癥因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物-1（tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1，TIMP-1）等，是可能與CAE發(fā)病最相關(guān)的炎癥因子，但是目前缺乏深入研究，同時(shí)近年來(lái)國(guó)外報(bào)道［3］顯示CAE與機(jī)體循環(huán)的胰島素水平也存在一定的相關(guān)性。因此該研究探討CAE發(fā)病與循環(huán)炎性因子和血胰島素水平的相關(guān)程度，為臨床進(jìn)一步有效地治療CAE提供相關(guān)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例資料 選取2013年1月～2014年12月于南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院就診接受冠狀動(dòng)脈造影（CAG）檢查的患者106例，其中男69例，女37例；年齡55～64（59.6±4.1）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①CAE診斷標(biāo)準(zhǔn)為患者存在典型的心絞痛和（或）經(jīng)CAG證實(shí)為冠狀動(dòng)脈局限性或彌漫性擴(kuò)張，其?≥7 mm或者超過(guò)相鄰正常冠狀動(dòng)脈的1.5倍，擴(kuò)張血管段彌漫，長(zhǎng)度＞7 mm，同時(shí)排除心肌炎、心包炎、主動(dòng)脈瘤、肥厚性心肌病等；②能堅(jiān)持隨訪，臨床資料完善；③書(shū)面簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①罹患急性肺栓塞、心臟填塞、急性心源性休克等嚴(yán)重疾病；②有腦、肺、肝、腎等嚴(yán)重臟器功能不全；③有嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥。

1.2 分組 所有患者依據(jù)造影結(jié)果差異分為3組：對(duì)照組共38例，CAG結(jié)果顯示冠脈正常；擴(kuò)張組共32例，CAG結(jié)果顯示冠脈管腔擴(kuò)張；狹窄組共36例，CAG結(jié)果顯示冠脈管腔狹窄。3組患者在年齡、性別比、體質(zhì)量指數(shù)以及既往內(nèi)科疾病史等臨床因素差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 3組患者住院期間癥狀穩(wěn)定36～48 h后，冠脈造影前于清晨空腹抽取4 ml肘靜脈血，肝素抗凝，1 500 r/min離心10 min分離血漿，樣本置于-80℃冰箱備檢。采用夾心酶免疫定量分析技術(shù)檢測(cè)血清樣本中可溶性E選擇素（soluble E selectin，sES）、MMP-9、TIMP-1以及血胰島素的濃度。sESELISA試劑盒購(gòu)自?shī)W地利Bender-Medsystems公司；MMP-9、TIMP-1 ELISA試劑盒及血胰島素試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司。

1.4 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張程度的評(píng)估 本研究中所有患者冠狀動(dòng)脈造影采用Judkins方法股動(dòng)脈穿刺，行選擇性CAG檢查，設(shè)備為數(shù)字減影血管造影機(jī)，造影劑為非離子型碘海醇，所有入選對(duì)象在造影前及過(guò)程中未應(yīng)用硝酸酯類及其他擴(kuò)張血管藥物。CAG結(jié)果的評(píng)判由至少兩名高年資的心臟介入醫(yī)師在單盲的情況下，通過(guò)定量冠脈分析（QCA）系統(tǒng)對(duì)患者的擴(kuò)張程度做出一致性評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，采取Oneway ANOVA檢驗(yàn)方式進(jìn)行檢驗(yàn)，兩組間比較用LSD-t檢驗(yàn)。采用Pearson直線分析方法評(píng)估3組患者血清的sES、MMP-9、TIMP-1及血胰島素水平與CAE程度的相關(guān)性，再應(yīng)用多元Logistic回歸分析影響CAE發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床研究指標(biāo)比較 擴(kuò)張組的sES及MMP-9水平最高（P＜0.05），狹窄組次之，對(duì)照組最低（P＜0.05）；擴(kuò)張組的血胰島素水平最低，對(duì)照組次之，狹窄組最高（P＜0.05）；3組TIMP-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組臨床研究指標(biāo)比較（±s）

表1 3組臨床研究指標(biāo)比較（±s）

指標(biāo)　對(duì)照組（n=38）擴(kuò)張組（n=32）狹窄組（n=36）F值　P值sES（ng/L）66.4±12.7　192.8±24.8　113.6±20.5　3.1280.021 MMP-9（ng/L）　645.2±85.6　2410.4±187.6　1429.5±124.7 3.8740.001 TIMP-1（ng/L） 7 419.2±322.1　7 534.7±384.3　7 622.6±412.9 1.031 0.116 MMP-9/TIMP-1　0.10±0.05　0.33±0.06　0.19±0.04 2.784 0.037血胰島素（mU/L）12.9±2.7　5.3±1.2　22.4±4.3　3.896 0.001

2.2 CAE程度與相關(guān)因素的直線分析 應(yīng)用Pearson直線分析顯示，sES及MMP-9水平與CAE程度呈正相關(guān)性（r=0.613，P=0.032；r=0.671，P =0.027），與血胰島素水平呈負(fù)相關(guān)性（r=-0.754，P=0.023），與TIMP-1則無(wú)相關(guān)性（r= 0.128，P=0.105）。

2.3 與CAE發(fā)生相關(guān)因素的多元Logistic回歸分析 以CAE發(fā)生為應(yīng)變量，sES、MMP-9、TIMP-1、胰島素水平為自變量，應(yīng)用全模型多元Logistic回歸分析方法進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示僅sES及MMP-9為CAE的危險(xiǎn)因素，而高胰島素血癥為保護(hù)性因素，見(jiàn)表2。

表2 多元　Logistic回歸分析比較

3 討論

臨床流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)顯示，CAE是臨床上比較少見(jiàn)的一種冠狀動(dòng)脈病變類型，臨床病理學(xué)研究［4-5］顯示CAE患者的擴(kuò)張動(dòng)脈段存在血管中膜破壞、厚度降低、血管細(xì)胞外基質(zhì)減少及廣泛的血管粥樣硬化的表現(xiàn)。既往認(rèn)為CAE的危害性小于冠脈粥樣硬化狹窄，但一項(xiàng)國(guó)外研究［6］顯示CAE患者和冠脈粥樣硬化狹窄患者的主要心血管事件的發(fā)生率相同，因此近年來(lái)臨床開(kāi)始逐漸認(rèn)識(shí)到CAE的危害性，并重視CAE的臨床特點(diǎn)與發(fā)病機(jī)制的深入研究。但是直到目前為止，CAE的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)研究者認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化可能是CAE的重要發(fā)病機(jī)制之一，而動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中炎癥反應(yīng)和細(xì)胞外基質(zhì)降解過(guò)度激活又是重要因素［7］。CAE可能是一種變異型動(dòng)脈粥樣硬化病變［8-9］，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化炎性反應(yīng)程度較為嚴(yán)重時(shí)候可合并細(xì)胞外基質(zhì)降解進(jìn)程增加，累及血管中層和外膜，因此當(dāng)冠脈適應(yīng)不良時(shí)可造成血管重構(gòu)和擴(kuò)張。

sES是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌至膜表面并釋放進(jìn)入循環(huán)的，其生理學(xué)功能為介導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞以及血小板等與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附過(guò)程，目前認(rèn)為其循環(huán)濃度增加能有效反映血管內(nèi)皮細(xì)胞受損程度［3］。MMP-9可以降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，包括III型及IV型膠原酶、纖維連接蛋白和層黏連蛋白等，導(dǎo)致肌層的彈性纖維被破壞降解，引起冠脈的順應(yīng)性顯著增強(qiáng)，進(jìn)而冠脈血管發(fā)生擴(kuò)張，其循環(huán)水平增加能反映出炎癥進(jìn)一步侵襲到冠脈中膜［8］。TIMP-1是MMP-9主要的特異抑制劑，能夠有效抑制MMP-9的作用，其MMP-9/TIMP-1比值也能有效反映細(xì)胞外基質(zhì)降解程度。sES能反映內(nèi)皮受損及炎癥向中膜的侵犯，而MMP-9與TIMP-1能夠反映平滑肌細(xì)胞的受損情況，這兩者結(jié)合可以反映炎癥對(duì)血管壁的損傷［10］。本研究結(jié)果顯示冠脈擴(kuò)張患者的sES及MMP-9水平顯著高于冠脈粥樣硬化狹窄及冠脈正?；颊撸砻鰿AE患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)及細(xì)胞外基質(zhì)降解呈現(xiàn)高水平狀態(tài)，這一點(diǎn)也和既往研究［6］結(jié)果相一致。

但是冠脈粥樣硬化狹窄患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞外基質(zhì)降解也呈現(xiàn)較高狀態(tài)，因此目前認(rèn)為CAE與動(dòng)脈粥樣硬化之間仍然存在差異。近年來(lái)臨床發(fā)現(xiàn)胰島素也參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程，因此有研究者認(rèn)為胰島素可能也是導(dǎo)致CAE發(fā)生的重要原因之一。研究［10］表明CAE患者糖尿病患病率較冠脈粥樣硬化患者低，且CAE程度與血糖控制水平呈負(fù)相關(guān)性。國(guó)外臨床相關(guān)研究［11］顯示，糖尿病是單純性CAE發(fā)生的唯一負(fù)相關(guān)變量，糖尿病患者體內(nèi)的高胰島素血癥能促進(jìn)血管負(fù)性重構(gòu)并且降低動(dòng)脈的代償性擴(kuò)張，同時(shí)出現(xiàn)胰島素抵抗使得冠脈病變向負(fù)性重構(gòu)發(fā)展，因此擴(kuò)張的發(fā)生率低。而既往臨床研究［5］也顯示CAE患者體內(nèi)呈現(xiàn)低胰島素血癥，本研究中冠脈擴(kuò)張患者的血胰島素水平顯著低于其他兩組，均證實(shí)循環(huán)胰島素水平和CAE程度呈負(fù)相關(guān)性。

本研究應(yīng)用Pearson直線分析顯示，sES及MMP-9水平與CAE程度呈正相關(guān)性，與血胰島素水平呈負(fù)相關(guān)性，但與TIMP-1則無(wú)相關(guān)性，說(shuō)明CAE病變程度不僅是與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)及細(xì)胞外基質(zhì)降解密切相關(guān)，而且與血胰島素水平及胰島素抵抗有關(guān)，因此CAE病變是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程。進(jìn)一步應(yīng)用全模型多元Logistic回歸分析方法顯示僅sES及MMP-9為CAE的危險(xiǎn)因素，而高胰島素血癥為CAE保護(hù)性因素，因此顯示糖尿病患者低胰島素血癥及高血糖通過(guò)影響循環(huán)炎性因子表達(dá)，從而介導(dǎo)血管內(nèi)皮的變化及相關(guān)病理生理過(guò)程，故這也成為進(jìn)一步探討冠脈擴(kuò)張病變的一個(gè)新的基礎(chǔ)研究方向。

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The correlation analysis of serum levels inflammatory factors and insulin to the degree of coronary artery ectasia

Tang Zhenwang1，Chen Zhong1，Peng Xiyi2et al
（1Dept of Cardiovascular Medicine，The First Affiliated Hospital of Nanhua University，Hengyang 421001；2Dept of Cardiovascular Medicine，The Qidong County，Hunan Province People＇s Hospital，Hengyang 421600）

Objective To analyze the correlation and clinical value of serum levels of soluble E selectin（sES），matrixmetalloproteinase-9（MMP-9），tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1（TIMP-1）and insulin to the degree ofcoronary artery ectasia（CAE）.Methods The 106 in-patients received with coronary angiography（CAG）were collected and divided into three groups according to the CAG outcome，which were controlgroup（38 cases，normal coronary artery），ectasia group（32 cases，coronary artery ectasia）and stenosis group（36 cases，coronary artery stenosis）.The serum levels of sES，MMP-9，TIMP-1 and insulin were detected and compared among three groups during admission.The relative factors to the degree of CAE were confirmed by Pearson linear analysis.And the risk factors to the occurrence of CAE were confirmed by multivariate Logistic analysis.Results The serum levels of sESand MMP-9 of ectasia group were highest（P＜0.05），and the stenosis group wasmediate and the control group was lowest（P＜0.05）.The serum level of insulin of ectasia group were lowest（P＜0.05），and the normal group wasmediate and the stenosis group was highest（P＜0.05）.But the serum levels of TIMP-1 have no difference among three groups.The positive relationship of the serum levels of sES，MMP-9 to the degree of CAE was confirmed by Pearson linear analysis（r=0.613，P=0.032；r=0.671，P=0.027）.And the negative relationships of the serum levels of insulin to the degree of CAE were also confirmed（r=-0.754，P=0.023）.But there was no relationship of the serum levels of TIMP-1 to the degree of CAE（r=0.128，P=0.105）.Multivariant Logistic analysis showed that the sESand MMP-9 were risk factors to the occurrence of CAE and the hyperinsulinemia was the protective factor to the occurrence of CAE.Conclusion Serum levels of sES，MMP-9 and insulin can assess the risk of CAE.

coronary artery ectasia；soluble E selectin；matrixmetalloproteinase-9；tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1；hypoinsulinemia

R 541.4

A

1000-1492（2016）04-0566-04

2016-01-18接收

湖南省衛(wèi)生廳科研基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：B2012-049）

1南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，衡陽(yáng) 4210012湖南省祁東縣人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，衡陽(yáng) 421600

唐振旺，男，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，責(zé)任作者，E-mail：tangzhenwang69@163.com