唐舒錦范玉華陳紅兵尚文錦李晶晶曾進(jìn)勝

伴右向左分流的隱源性缺血性卒中的臨床和影像學(xué)特征☆

唐舒錦*范玉華*陳紅兵*尚文錦*李晶晶*曾進(jìn)勝*

目的分析右向左分流相關(guān)隱源性缺血性卒中患者的臨床特點(diǎn)及梗死灶影像特征。方法納入隱源性缺血性卒中患者52例，根據(jù)經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)結(jié)果分為伴右向左分流組（25例）及不伴右向左分流組（27例）。比較兩組人群在人口學(xué)資料、腦血管病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、梗死灶影像學(xué)等方面的差異。結(jié)果兩組患者的年齡、性別比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。伴右向左分流組患者無明確腦血管病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的比例明顯高于不伴右向左分流組（44%vs.14.8%，P=0.015），且其發(fā)生后循環(huán)梗死也更多見（56%vs.14.8%，P＜0.01），但兩組患者的梗死灶大小無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論無明確腦血管病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的后循環(huán)梗死患者，應(yīng)注意排查是否存在右向左分流，以進(jìn)一步明確卒中病因。

隱源性卒中右向左分流反常栓塞影像特征危險(xiǎn)因素

【Abstract】Objective To investigate the clinical and imaging characteristics in cryptogenic stroke with right-to-left shunt（RLS）.Methods Fifty-two patients with cryptogenic ischaemic stroke were included in the study and divided into two groups according to transcranial Doppler（TCD）bubble test：RLS group（twenty-five patients）and non-RLS group（twenty-seven patients）.The demographic data，traditional risk factors of stroke and characteristics of le?sion patterns were compared between two subgroups.Results There was no significant difference between the groups in age or sex ratio.The percentage of patients with no risk factors was significantly higher in RLS group than non-RLS group（44%vs.14.8%，P=0.015）.The lesion was more frequently observed in the vertebrobasilar artery territory in RLS group（56%vs.14.8%，P＜0.01）.However，there was no other significant difference in lesion patterns，such as infarct size，single/multiple lesions，superficially/deeply located between these two groups（P＞0.05）.Conclusions Vertebrobasilar Stroke without traditional cerebrovascular risk factors is more likely to be RLS-associated，which requires an advanced TCD bubble test to find the potential cause of stroke.

【Key words】Cryptogenic stroke Right-to-left shunt Paradoxical embolism Imaging characteristics Risk factors

☆2014年廣東省公益研究與能力建設(shè)專項(xiàng)資金（編號(hào)：2014B-020212003）；“廣東省重大神經(jīng)疾病診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”和“衛(wèi)計(jì)委國(guó)家臨床重點(diǎn)專科”專項(xiàng)基金資助

*中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科，廣東省重大神經(jīng)疾病診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（廣州510080）

隱源性缺血性卒中（cryptogenic ischaemic stroke，CIS）是指經(jīng)當(dāng)前臨床常規(guī)檢查評(píng)估仍病因不明的缺血性卒中，目前其定義尚未完全確定。CIS約占所有缺血性卒中的1/4～1/3，多見于青-中年患者［1-2］。近年來，隨著診斷評(píng)估技術(shù)的進(jìn)步，這些患者的隱匿卒中病因逐漸被認(rèn)識(shí)，主要包括：卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）、陣發(fā)性房顫、主動(dòng)脈弓/降主動(dòng)脈斑塊脫落等［1-2］。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CIS患者的PFO患病率可高達(dá)50%，途徑心臟右向左分流（right-to-left shunt，RLS）的反常栓塞是PFO患者的潛在致卒中機(jī)制［3］。然而，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，RLS相關(guān)隱源性卒中的腦梗死灶形態(tài)特征和分布模式還存在爭(zhēng)議［4-10］。本研究旨在通過分析隱源性缺血性卒中合并RLS患者的臨床和影像學(xué)特征，為臨床尋找隱源性卒中的相關(guān)病因提供線索。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象篩選2013年10月至2015年10月間因急性缺血性卒中（發(fā)病2周內(nèi)）在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科病房住院的青-中年（年齡18～60歲）患者。首先由2名神經(jīng)科資深腦血管病醫(yī)生獨(dú)立分析患者卒中病因的診斷結(jié)果：包括血液學(xué)檢驗(yàn)，高血壓、糖尿病、煙酒嗜好等常見危險(xiǎn)因素判定，心電圖，超聲心動(dòng)圖（所有患者均行經(jīng)胸壁超聲心動(dòng)圖，部分完成經(jīng)食道超聲檢查），頭顱磁共振及腦血管評(píng)價(jià)（包括頸部血管超聲、CT/磁共振血管成像及全腦血管造影）。然后按照文獻(xiàn)報(bào)告的CIS診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：①無責(zé)任病灶相關(guān)的大動(dòng)脈粥樣硬化狹窄（＞50%）或閉塞；②不伴房顫、嚴(yán)重心臟瓣膜病變、心房粘液瘤等；③非腔隙性腦梗死；④除外動(dòng)脈夾層、血管炎、藥物等其他卒中病因，判斷是否屬于CIS。如果兩者存在分歧，則協(xié)商后作出最終判定。如果上述青-中年卒中患者的病因判定為CIS，則納入本研究，進(jìn)一步行經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)。

此研究獲得了中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。參加本研究前，所有患者或其合法監(jiān)護(hù)人均簽署了知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)采用Pioneer TC8080經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測(cè)儀（德國(guó)Nicolet公司），監(jiān)測(cè)大腦中動(dòng)脈血流，將1 mL空氣與9 mL生理鹽水充分混合后經(jīng)肘靜脈注射，分別觀察平靜呼吸及Valsalva動(dòng)作后40 s內(nèi)的微栓子信號(hào)數(shù)量。診斷采用ICC（The International Consensus Criteria）［11］：陰性：無微栓子信號(hào)；Ⅰ級(jí)：1～10個(gè)微栓子信號(hào)；Ⅱ級(jí)：大于10個(gè)微栓子信號(hào)但未形成雨簾；Ⅲ級(jí)：形成雨簾。（均指單側(cè)大腦中動(dòng)脈監(jiān)測(cè)栓子數(shù)）。將Ⅰ～Ⅲ級(jí)均定義為伴右向左分流，微栓子陰性者為不伴右向左分流。

1.2.2頭顱磁共振檢查入組患者均于發(fā)病2周內(nèi)行頭顱磁共振檢查，成像序列包括T1-加權(quán)成像、T2-加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列、彌散加權(quán)成像（diffussion-weighted imaging，DWI）及血管成像。采用DWI結(jié)果判定急性腦梗死。根據(jù)腦動(dòng)脈供血區(qū)域分為前循環(huán)梗死、后循環(huán)梗死和前+后循環(huán)梗死。根據(jù)急性腦梗死的具體位置分為淺部梗死（包括各腦葉皮層/皮層下區(qū)域、或小腦半球）和深部梗死（基底節(jié)、丘腦、腦干、或深部白質(zhì)）。急性梗死灶最大直徑≥15 mm定義為大梗死。如果同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)急性梗死灶，定義為多發(fā)梗死［4］。

1.3統(tǒng)計(jì)分析所有數(shù)據(jù)采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率和構(gòu)成比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1基線資料研究期間共篩查416例青-中年急性缺血性卒中患者，其中74例判定為CIS。因顳窗缺如、拒絕檢查、意識(shí)障礙或不能配合Vasalva動(dòng)作未能完成發(fā)泡試驗(yàn)排除了22例患者，最終有52例患者參加本研究，年齡39.44±8.88歲（范圍：22～60歲），伴RLS組25例，不伴RLS組27例。伴RLS患者中，分流量按ICC標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)：Ⅰ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)8例，Ⅲ級(jí)4例。其中8例患者行經(jīng)食道超聲檢查且均確診為PFO，分流束在1.1～3.0 mm。兩組患者的人口學(xué)參數(shù)和常見危險(xiǎn)因素比較（表1）未發(fā)現(xiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但伴RLS患者中無明確傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素的比率顯著高于不伴RLS患者（44%vs.14.8%，P＜0.05）（表1）。

2.2急性梗死灶影像學(xué)特征表2總結(jié)了兩組患者的急性梗死灶影像學(xué)特征。伴RLS組多發(fā)梗死較不伴RLS組多見，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（48%vs. 22.2%，P=0.080）。兩組患者的病灶分布存在顯著差異（P=0.006），伴RLS組患者后循環(huán)梗死較不伴RLS組更多見（56%vs.14.8%，P=0.003）。有關(guān)陳舊性梗死和其他急性梗死灶影像學(xué)特征，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

3討論

迄今為止，卒中臨床研究仍主要以TOAST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行卒中分型，其中病因不明包括以下3種情況：經(jīng)常規(guī)診斷評(píng)估后仍未發(fā)現(xiàn)明確病因、診斷評(píng)估不充分、以及存在多個(gè)潛在病因［12］。既往研究因患者年齡、CIS診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異，所得出的CIS構(gòu)成比也不同。按TOAST標(biāo)準(zhǔn)分型所得比例為16%～39%，而部分傾向于個(gè)體化診斷的研究得出CIS構(gòu)成比為14%～22%［1］。本研究通過完善嚴(yán)格的相關(guān)血液學(xué)檢驗(yàn)和影像學(xué)檢查，篩選出病因隱匿患者共74例，占比為18%。其中52例患者進(jìn)一步行經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)，有25例（48%）發(fā)現(xiàn)伴RLS，與既往研究基本一致［3］。

PFO是出現(xiàn)RLS的最主要原因，經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)RLS陽性診斷PFO的特異性可達(dá)93%［13］，其余少見的病因包括肺動(dòng)靜脈畸形、其他心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常等。高達(dá)20%～30%的正常人群合并PFO［14］，而目前尚無明確證據(jù)表明PFO的大小及分流程度與卒中風(fēng)險(xiǎn)、梗死面積有直接相關(guān)性［15-17］。本研究試圖通過分析CIS患者的臨床及影像資料，找出其中可能和RLS相關(guān)聯(lián)的指標(biāo)，從而為改進(jìn)CIS患者的病因診斷策略提供證據(jù)支持。

一項(xiàng)關(guān)于PFO的大型前瞻性多中心研究結(jié)果表明，PFO患者中高血壓（8.6%）、高血脂（10.9%）及吸煙（43.4%）的比率均顯著低于無PFO患者［5］，提示在隱源性卒中的病因中，動(dòng)脈硬化因素仍占有一定比重，而RLS的作用也不容忽視。本研究顯示，伴RLS患者無明確傳統(tǒng)動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素的比例明顯高于RLS陰性組。但可能是由于樣本量較小，在單項(xiàng)危險(xiǎn)因素比較方面并未得出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

目前已有多項(xiàng)PFO相關(guān)CIS的影像研究報(bào)告。Thaler DE等［4］通過對(duì)RoPE數(shù)據(jù)庫(kù)中2680名CIS患者進(jìn)行影像分析發(fā)現(xiàn)，陳舊梗死灶在PFO陽性患者中比率較低（OR=0.66）。Lamy C等［5］的研究也得到類似結(jié)果（8.5%vs.15.6%，P＜0.05），但兩組間差異在進(jìn)行年齡匹配后消失。這可能與前者的研究中PFO組平均年齡較陰性組明顯偏小有關(guān)。本研究入組青-中年隱匿性卒中患者，并未發(fā)現(xiàn)伴RLS組和不伴RLS組存在上述差異。此外，兩組患者在新發(fā)病灶數(shù)目、病灶大小方面同樣未發(fā)現(xiàn)顯著差異，原因可能是反常栓塞與其他栓塞性梗死（心源性栓塞、動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞）在發(fā)病機(jī)制上有相似之處，也易出現(xiàn)散在多發(fā)病灶，因此難以區(qū)分。

在病灶的分布上，Thaler DE等［4］發(fā)現(xiàn)較大的且靠近皮層的梗死灶與PFO有關(guān)，由此推論，深部小梗死灶在非PFO相關(guān)CIS中更為多見，提示在入組時(shí)雖已排除腔隙性梗死，但仍難以避免將部分小血管病變歸入隱源性卒中。Boutet C等［6］的研究針對(duì)青-中年CS患者，發(fā)現(xiàn)PFO相關(guān)梗死灶多位于皮質(zhì)下大于15 mm部位，并更易累及大腦后動(dòng)脈分布區(qū)域。Lamy C等［5］則認(rèn)為小腦上動(dòng)脈供血區(qū)在PFO相關(guān)CIS中更易受累。此外還有多項(xiàng)研究比較了PFO相關(guān)CIS與其他病因（如心源性栓塞、動(dòng)脈夾層）所致卒中，均發(fā)現(xiàn)PFO相關(guān)梗死灶多位于后循環(huán)的皮層及皮層下區(qū)［5，7-8］。本研究結(jié)果未顯示伴或不伴RLS組在梗死灶位置深淺方面存在差異，但伴RLS患者腦梗死分布更易累及后循環(huán)（P＜0.05），這與以往有關(guān)PFO的研究結(jié)果相似。然而也有研究顯示，PFO相關(guān)卒中患者存在額葉和頂葉皮層下多發(fā)的小梗死灶及局灶性T2WI高信號(hào)病灶，提示這些皮層下無癥狀性腦梗死及白質(zhì)病變可能與反常性栓塞有關(guān)［9-10］。

表1　伴RLS組與不伴RLS組的一般臨床資料比較

表2　伴RLS組與不伴RLS組的磁共振病灶特點(diǎn)比較

目前關(guān)于PFO相關(guān)腦梗死的病灶分布仍存在爭(zhēng)議，其具體機(jī)制也尚未明確。有研究通過放射性核素造影分析PFO患者行Vasalva動(dòng)作后的腦血流改變，發(fā)現(xiàn)椎基底動(dòng)脈的血流量在Vasalva過程中有明顯增加［18］，因此來源于心臟的栓子在血液層流的選擇性壓力下就有更多的機(jī)會(huì)分布于后循環(huán)。另一方面，當(dāng)栓子清除能力下降，即皮層支低灌注或吻合支循環(huán)不良致微栓子清除障礙時(shí)，即可形成梗死。因此我們猜想，后循環(huán)的受累傾向可能與Vasalva動(dòng)作所致的短時(shí)血流分布改變及其側(cè)枝循環(huán)相對(duì)不足有關(guān)。此外，本研究中RLS組患者血管病危險(xiǎn)因素較不伴RLS組少，正如上文中提到的，雖然入組時(shí)已除外大動(dòng)脈狹窄及腔隙性梗死，研究中仍難以完全避免納入血管病患者，而血管病變同樣可影響卒中的病灶分布。但因樣本量限制，我們暫不能評(píng)估本研究中此差異對(duì)病灶分布的影響程度，還需今后進(jìn)一步收集大樣本的數(shù)據(jù)以明確。

本研究不足之處在于樣本量較少，關(guān)于病灶大小、分布難以進(jìn)行細(xì)化分析。而且患者未能全部行經(jīng)食道超聲心動(dòng)及下肢靜脈超聲檢查，因此無法檢測(cè)本中心RLS陽性對(duì)于預(yù)測(cè)PFO的準(zhǔn)確性，并對(duì)RLS的病因進(jìn)行分類。經(jīng)顱多普勒發(fā)泡試驗(yàn)簡(jiǎn)便易行，未來應(yīng)用空間具廣闊，尚待進(jìn)一步展開多中心的前瞻性、大樣本研究，以探討隱源性缺血性卒中不同病因的影像特點(diǎn)。

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（責(zé)任編輯：李立）

Clinical and imaging characteristics in cryptogenic ischaemic stroke with right-to-left shunt.

TANG Shujin，F(xiàn)AN Yuhua，CHEN Hongbing，SHANG Wenjin，Li Jingjing，ZENG Jinsheng.The First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University，No.58 Zhongshan Road 2，Guangzhou 510080，China.Tel：020-87755766-8253.

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.003

（E-mail：zengjs@pub.guangzhou.gd.cn）

2016-03-10）