邱遲娥* 殷應(yīng)勇 魏順會 姜志民 朱秋麗 李章巧

（昭通市第一人民醫(yī)院，云南 昭通 657000）

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原發(fā)免疫性血小板減少發(fā)生巨細胞病毒相關(guān)性間質(zhì)性肺炎的臨床分析

邱遲娥* 殷應(yīng)勇 魏順會 姜志民 朱秋麗 李章巧

（昭通市第一人民醫(yī)院，云南 昭通 657000）

【摘要】目的 分析原發(fā)免疫性血小板減少發(fā)生巨細胞病毒相關(guān)性間質(zhì)性肺炎的臨床特點。方法 回顧性分析昭通市第一人民醫(yī)院血液科2012年1月至2015年7月收治的5例原發(fā)免疫性血小板減少發(fā)生巨細胞病毒相關(guān)性間質(zhì)性肺炎的患者的臨床資料進行分析。結(jié)果 5例患者均為重癥原發(fā)免疫性血小板減少患者，均有輸血史。5例患者雙肺CT均為雙肺彌漫性的肺間質(zhì)改變。4例經(jīng)糖皮質(zhì)激素、更昔洛韋、靜脈丙球治療好轉(zhuǎn)出院，1例放棄治療。結(jié)論 原發(fā)免疫性血小板減少患者存在免疫功能紊亂，在治療中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及多種免疫抑制劑致免疫功能低下，易出現(xiàn)巨細胞病毒感染并發(fā)其相關(guān)性間質(zhì)性肺炎，特別是對于有輸血史、呼吸困難、低氧血癥、難治性原發(fā)免疫性血小板減少的患者。重視巨細胞病毒感染相關(guān)性間質(zhì)性肺炎，及早干預(yù)，減少患者的病死率。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)免疫性血小板減少；巨細胞病毒；間質(zhì)性肺炎

原發(fā)免疫性血小板減少是因體液和細胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞以及血小板生成不足，導(dǎo)致血小板減少的一種獲得性自身免疫性出血性疾病。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、脾切除可治療血小板減少，但易導(dǎo)致患者免疫功能低下易造成各種感染。巨細胞病毒感染是常見的病毒感染之一，一旦出現(xiàn)巨細胞病毒相關(guān)性間質(zhì)性肺炎會嚴(yán)重威脅患者的生命，為減少此類患者的病死率，對原發(fā)免疫性血小板減少患者感染巨細胞病毒并出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的患者臨床特點及治療效果進行臨床分析總結(jié)。

1 材料與方法

1.1一般資料：2012年1月至2015年7月我院血液科收治原發(fā)免疫性血小板減少發(fā)生巨細胞病毒相關(guān)性間質(zhì)性肺炎5例，其中男性1例，女性4例，年齡36～71歲，平均年齡46歲，5例均為重癥原發(fā)免疫性血小板減少。

原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：①至少2次化驗血小板計數(shù)減少，血細胞形態(tài)無異常；②體檢脾臟一般不大；③骨髓檢查巨核細胞數(shù)正?；蛟龆?，有成熟障礙；④排除其他繼發(fā)性血小板減少癥。原發(fā)免疫性血小板減少癥分型與分期［1］：①新診斷的ITP：確診后3個月以內(nèi)的ITP患者。②持續(xù)性ITP：確診后3～12個月血小板持續(xù)減少的ITP患者。③慢性ITP：血小板減少持續(xù)超過12個月的ITP患者。④重癥：指血小板減少＜10×109/L，且就診時存在需要治療的出血癥狀或常規(guī)治療中發(fā)生了新的出血癥狀，需要用其他升高血小板藥物或增加現(xiàn)有治療的藥物劑量。⑤難治ITP：指滿足一下所有三個條件的患者：脾切除后無效或者復(fù)發(fā)；仍需要治療以降低出血的危險；除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為ITP。

5例患者因血小板明顯降低，出血傾向明顯，均有輸血史（5例均輸注血小板、1例輸注紅細胞懸液）。

5例患者血小板反復(fù)下降，有出血傾向，在治療過程中，患者逐漸出現(xiàn)進行性的呼吸困難、持續(xù)性低氧血癥。查體：雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕啰音。

1.2方法

1.2.1患者均行血常規(guī)、骨髓細胞學(xué)，抗核抗體初篩+抗核抗體譜，抗磷脂抗體，腹部B超，肝炎病毒學(xué)，HIV及梅毒檢查排除繼發(fā)性血小板減少。患者均行肺CT。

1.2.2CMV檢查方法：化學(xué)發(fā)光法（試劑為：深圳新產(chǎn)業(yè)公司試劑）進行CMV抗體的檢測。

2 結(jié) 果

2.15例患者血常規(guī)檢查血小板均＜10×109/L，抗核抗體初篩+抗核抗體譜、抗磷脂抗體、肝炎病毒學(xué)、HIV及梅毒檢查均為陰性，腹部B超檢查肝脾無腫大，排除繼發(fā)性血小板減少。5例患者均符合重癥原發(fā)免疫性血小板減少診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.25例患者CMV檢測：IgG＞17 AU/mL（均大于正常上限值4倍以上），IgM＞12 AU/mL。

2.35例患者肺CT均顯示：雙肺紋理模糊，透亮度減低，雙肺內(nèi)見彌漫分布的片狀、條索狀高密度影，邊界模糊。提示：間質(zhì)性肺炎可能。見圖1。

2.44例患者經(jīng)過更昔洛韋、靜脈丙球、糖皮質(zhì)激素治療，呼吸困難逐漸緩解，缺氧逐漸糾正，復(fù)查肺部CT病變逐漸吸收，且血小板逐漸上升，1例患者放棄治療。

3 討 論

巨細胞病毒（CMV）亦稱細胞包涵體病毒，由于受感染細胞腫大，具有巨大的胞質(zhì)及核內(nèi)包涵體故名。CMV是人類皰疹病毒5型，分布廣泛，可引起肺、視網(wǎng)膜、泌尿生殖系統(tǒng)、肝臟、血液系統(tǒng)及胃腸系統(tǒng)等病變［2］。目前認為，CMV在人體中常潛伏在血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞內(nèi)，當(dāng)病毒活化并攻擊靶細胞時，先以其衣殼黏附于靶細胞膜上，其后病毒基因和宿主細胞的基因融合，繼而細征及輔助檢查及早診斷及治療，術(shù)后預(yù)防感染及積極保胎治療是確保妊娠期急性闌尾炎母嬰安全的關(guān)鍵措施［4］。

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圖1　CT診斷圖示

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3.1ITP患者CMV感染相關(guān)因素分析：CMV遍布世界各地，人對其有廣泛的易感性，人是CMV的唯一宿主，血清學(xué)調(diào)查表明，40%～100%的成人有CMV抗體，其流行無季節(jié)性。當(dāng)患者免疫功能低下時，對CMV的易感性增加。接觸排毒者的唾液、尿、眼淚可被感染，輸血和器官移植均可造成CMV感染。只有當(dāng)宿主免疫功能失衡，如器官和骨髓移植、艾滋病、癌癥、妊娠以及應(yīng)用免疫抑制劑等，潛伏的病毒得以復(fù)活［2］。

ITP是因體液和細胞免疫介導(dǎo)的一種獲得性自身免疫性出血性疾病，故推測該類患者存在免疫功能低下。腎上腺糖皮質(zhì)激素是治療ITP的首選藥物，一般波尼松計量從1.0 mg/kg開始。約2/3的患者在治療2～4周緩解，然后在數(shù)周內(nèi)逐漸緩慢減量，穩(wěn)定后劑量逐漸減少到5～10 mg/d，維持3～6個月或更久。在潑尼松減量的過程中容易反復(fù)，潑尼松停藥后僅10%～20%的患者長期緩解無須治。對于糖皮質(zhì)激素治療無效、糖皮質(zhì)激素維持量需＞30 mg/d；糖皮質(zhì)激素使用禁忌證、病情遷延的患者，可選擇使用環(huán)孢霉素、長春新堿、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯等免疫抑制劑。長期糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用，進一步降低了患者的免疫功能，導(dǎo)致患者免疫功能失衡。對CMV的易感性增加，接觸排毒者的唾液、尿、眼淚可被感染，輸血和器官移植均可造成CMV感染。多次輸血可增加CMV感染的發(fā)生率，尤其血清CMV抗體陰性受者接受血清CMV抗體陽性供者的血液后，易發(fā)生輸血后CMV感染。對于重癥血小板減少的患者，出血傾向明顯，可能出現(xiàn)胃腸道、泌尿生殖道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或其他部位的活動性出血。對于病情十分危急，須立即提升血小板的患者應(yīng)給予隨機血小板的輸注，貧血嚴(yán)重者應(yīng)給予紅細胞懸液的輸注。該組5例病例均屬危重癥血小板減少，均有輸血史。

對于已感染CMV病毒的ITP患者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，導(dǎo)致患者免疫功能進一步失衡，使?jié)摲牟《镜靡詮?fù)活。

3.2CMV感染與ITP的相關(guān)性：原發(fā)免疫性血小板減少是因體液和細胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞以及血小板生成不足，導(dǎo)致血小板減少的一種獲得性自身免疫性出血性疾病。CMV感染臨床表現(xiàn)呈多樣化且無特征性，往往累及多系統(tǒng)、多臟器，引起功能損害。CMV感染可引起機體的免疫功能降低，特別是細胞免疫功能降低，可導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。陳鵠，肖建華［3］研究提示了CMV與ITP之間存在內(nèi)在聯(lián)系，CMV感染可能是誘發(fā)ITP的病毒之一。感染了CMV的ITP患者單純用糖皮質(zhì)激素治療效果較差，如配伍更昔洛韋可明顯提高質(zhì)量總有效率［4］。因此在常規(guī)治療ITP的基礎(chǔ)上對有CMV感染的患者應(yīng)同時伍用更昔洛韋，可縮短病程，防止病情遷延及轉(zhuǎn)變?yōu)槁曰螂y治性ITP。

該組5例患者CMV病毒抗體檢測：IgG＞17 AU/mL（均大于正常上限值4倍以上），IgM＞12 AU/mL。5例患者血小板減少明顯，病情反復(fù)遷延，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療效果差，4例經(jīng)抗CMV治療后血小板上升病情逐漸好轉(zhuǎn)，進一步說明了CMV與ITP之間存在內(nèi)在聯(lián)系，CMV感染可能是誘發(fā)ITP的病毒之一。

3.3ITP患者并發(fā)CMV感染相關(guān)性肺炎的臨床特點：在移植史上CMV是引起allo-HSCT死亡的主要原因［5］。CMV相關(guān)間質(zhì)性肺炎是CMV疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)之一［6］，病死率較高。CMV肺炎主要表現(xiàn)為干咳、呼吸困難、活動后氣促、低氧血癥等，早期肺部體征少而癥狀重。肺部X線檢查常顯示兩肺部呈間質(zhì)性、網(wǎng)狀及結(jié)節(jié)狀浸潤，局限性節(jié)段型、結(jié)節(jié)型或肺泡型病變則少見。

該組5例患者病情反復(fù)遷延，在治療中突然出現(xiàn)干咳、呼吸困難、低氧血癥明顯，查體：雙肺呼吸音減弱，未聞及明顯的干濕啰音，肺CT示：雙肺紋理模糊，透亮度減低，雙肺內(nèi)見彌漫分布的片狀、條索狀高密度影，邊界模糊。提示：間質(zhì)性肺炎可能。5例患者均未見明顯結(jié)節(jié)狀浸潤。其中4例患者經(jīng)更昔洛韋、靜脈丙種球蛋白及糖皮質(zhì)激素治療好轉(zhuǎn)。

綜上所述，ITP是因體液和細胞免疫介導(dǎo)的一種獲得性自身免疫性出血性疾病，故推測該類患者存在免疫功能紊亂。長期糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的使用，進一步降低患者的免疫功能，導(dǎo)致患者免疫功能失衡。對CMV的易感性增加。輸血增加了ITP患者感染CMV病毒的機會。CMV與ITP之間存在內(nèi)在聯(lián)系，CMV感染可能是誘發(fā)ITP的病毒之一。ITP并發(fā)CMV相關(guān)性肺炎：呼吸困難、低氧血癥較allo-HSCT并發(fā)CMV相關(guān)性肺炎輕微，治療效果也較好，推測allo-HSCT患者免疫功能低下及免疫功能失衡更明顯（因該類患者除需恢復(fù)造血重建外，還需恢復(fù)免疫重建）。

對于慢性、難治性ITP、ITP出現(xiàn)不明原因的間質(zhì)性肺炎時，需進行CMV病毒檢測，以明確是否存在巨細胞病毒感染及其感染導(dǎo)致的巨細胞病毒相關(guān)性間質(zhì)性肺炎。早期快速準(zhǔn)確的診斷CMV活動性感染是治療CMV病的關(guān)鍵［7］，F(xiàn)red Hutchinson癌癥研究中心采用更昔洛韋聯(lián)合高效免疫球蛋白治療CMV-IP，治療分誘導(dǎo)及維持兩階段，獲得顯著療效［8］。目前臨床上治療CMV感染的首選藥物是更昔洛韋或磷甲酸鈉，聯(lián)合免疫球蛋白，可提高存活率。CMV傳播途徑為接觸含病毒的唾液、尿液或其他體液而傳播，或由性交及哺乳、移植器官及輸血而傳播。嚴(yán)格篩選CMV血清陰性血或血制品；加強免疫功能低下患者的個體防護。是預(yù)防ITP患者巨細胞病毒感染的重要措施。

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