夏向群　蔣素文　胡愛榮　胡耀仁　胡婷　金珊珊　鄧勤智

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·論著·

乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭早期及遠期預后的影響因素比較分析

夏向群蔣素文胡愛榮胡耀仁胡婷金珊珊鄧勤智

324400 浙江省龍游縣中醫(yī)醫(yī)院藥學部(夏向群)；315010 寧波市第二醫(yī)院肝病中心(蔣素文、胡愛榮、胡耀仁、胡婷、鄧勤智)；315211 寧波大學醫(yī)學院(金珊珊)

【摘要】目的對比分析乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭(ACLF)早期(6個月)及遠期(10年)預后的影響因素，為指導臨床治療及隨訪管理提供參考價值。 方法選取2001年1月至2009年12月住院的524例ACLF患者的臨床資料，隨訪終止時間為2013年12月；所有患者均給予內科綜合治療，并依據(jù)患者的知情選擇給予或不給予核苷/核苷酸類藥物(NAs)和人工肝治療，對可能影響其預后的因素進行Cox回歸分析。 結果ACLF患者近期預后的影響因素大小依次為終末期肝病模型評分、患者年齡、中性粒細胞比率、合并肝性腦病、NAs抗病毒治療與否、HBV DNA水平、人工肝血漿置換治療次數(shù)、膽堿酯酶和總膽紅素(P<0.05)；遠期預后的影響因素大小依次為患者年齡、NAs應用與否、MELD評分、膽堿酯酶、伴隨感染、白細胞計數(shù)、患者性別和肝性腦病(P<0.05)，其中NAs抗病毒治療是一個時間依賴性的獨立預后因素。 結論ACLF早期及遠期預后的影響因素有所差異，患者的早期治療及遠期隨訪管理均需要持續(xù)NAs抗病毒治療、改善肝臟功能、防治感染和肝性腦病等并發(fā)癥，早期治療還需要積極給予人工肝治療。

【主題詞】肝炎，乙型，慢性；慢加急性肝衰竭；預后；回歸分析

Fundprograms:WuJiepingMedicalFoundationforLiverFunctionEvaluationResearch(LDWMF-PJ-2011A003);ZhejiangMedicineandHealthProjectforExcellentYoungTalent(2013-245);ZhejiangProvinceRegionalMedicalCenter(InfectiousDiseases)Project(2014-98);SocialDevelopmentMajorProjectsofNingboCity(2016C51005)

我國肝衰竭的主要病因依然是乙型肝炎病毒(HBV)感染，這也是我國最常見的肝臟疾病死亡原因[1-4]。隨著抗病毒治療的廣泛應用和顯效性，我國急性和亞急性肝衰竭逐漸減少，而慢加急性肝衰竭(ACLF)和慢性肝衰竭相對呈增加趨勢[1]。其臨床表現(xiàn)以ACLF為主，也是我國最常見的肝衰竭類型[1,2-4]。早期診斷、判斷預后并及時干預有助于提高ACLF的生存率。目前，臨床上主要通過由各種反映肝功能的實驗室指標組成的評分系統(tǒng)或Logistic回歸模型判斷其預后，但多數(shù)研究限于短期預后的判斷[4-8]，而近期預后和遠期預后的影響因素可能存在差異。為此，本研究納入524例ACLF患者，應用Cox回歸分析法，探討ACLF早期(6個月)及遠期(10年)預后的影響因素，為指導臨床治療及隨訪管理提供參考價值。

1對象與方法

1.1研究對象

1.1.1資料來源：2001年1月至2009年12月住院的ACLF患者共計524例，年齡18～72歲。患者的基線特征見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(KYLL2015031)，所有治療措施在患者簽署知情同意書后進行。并對患者的臨床轉歸進行回顧性隨訪，隨訪終止時間為2013年12月。

1.1.2入選標準及排除標準：所有患者均符合2012年《肝衰竭診治指南》[1]的診斷標準，且存在HBV的感染和復制(HBVDNA陽性)。排除藥物性肝損傷、合并/重疊感染其他病毒、酒精性肝病、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、原發(fā)性肝癌等，所有患者住院前未接受核苷和核苷酸類藥物(nucleosideandnucleotideanalogs，NAs)治療。

1.2治療方法及觀察指標所有患者均給予內科綜合治療，并根據(jù)病情和患者的知情同意給予/不給予人工肝血漿置換(plasmaexchange，PE)治療。281例給予NAs治療[110例選擇恩替卡韋(entecavir，ETV)0.5mg，口服，1 次/d；85例選擇拉米夫定(lamivudine，LAM)100mg，口服，1 次/d；86例選擇阿德福韋酯(adefovirdipivoxil，ADV)10mg+LAM100mg，口服，1 次/d)]。所有患者均門診隨訪或電話隨訪，且隨訪周期內接受NAs抗病毒治療患者的HBVDNA水平持續(xù)低于檢測下限。

1.3觀察指標包括性別、年齡、并發(fā)肝性腦病與否、合并感染與否、合并腹水與否、存在肝硬化的基礎與否、TBil水平、ALT水平、AST水平、GGT水平、血清總膽固醇(TC)水平、血清膽堿酯酶(ChE)水平、血清鈉水平、血清肌酐(Scr)水平、凝血酶原時間國際標準化比值(INR)、AFP水平、HBVDNA水平、外周血白細胞(WBC)水平及中性粒細胞比率、E抗原狀態(tài)、終末期肝病模型(MELD)評分、接受PE治療的有無及次數(shù)、是否接受NAs治療及用藥方案、住院天數(shù)等。

2結果

2.1患者的基線特征見表1。

2.2生存分析結果524例患者中，隨訪截止2013年12月，失訪46例，失訪率為8.8%。截止隨訪日期存活98例，生存率18.7%；死亡380例，病死率72.5%。中位生存期為(14.2±5.1)個月[95%可信區(qū)間(4.1～24.0)個月]，平均生存時間為(49.7±2.5)個月[95%可信區(qū)間(44.8～54.6)個月]。

表1　524例ACLF患者的基線特征

表2　ACLF 近期(6個月)預后的影響因素

2.3近期(6個月)預后的影響因素近期預后的影響因素大小依次為MELD評分、患者年齡、中性粒細胞比率、并發(fā)肝性腦病、NAs抗病毒治療、HBV DNA水平、人工肝PE治療次數(shù)、ChE水平和TBil水平(P<0.05)。正面的影響因素依次為：NAs抗病毒治療、人工肝PE治療次數(shù)和較高的ChE水平，且三種NAs抗病毒治療方法對改善預后均有促進作用；負面的影響因素依次為：高MELD評分、高年齡、高中性粒細胞比率、并發(fā)肝性腦病、高HBV DNA水平和高TBil水平。見表2。

2.4遠期(10年)預后的影響因素ACLF患者遠期生存的影響因素大小依次為：患者年齡、NAs應用與否、MELD評分、ChE水平、是否合并感染、WBC水平、患者性別和是否合并肝性腦病(P<0.05)，其中NAs抗病毒治療是一個時間依賴性的獨立預后因素。正面因素的影響程度大小依次為：NAs的應用、ChE水平和女性患者；負面因素的影響程度大小依次為：患者年齡、MELD評分、合并感染、WBC水平和合并肝性腦病。見表3。

3討論

肝衰竭的預后評分系統(tǒng)有Child-Turcotte-Pugh(CTP)、MELD、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(ANN)、序貫器官衰竭評估模型(SOFA)、重型病毒性肝炎患者預后的評分模型(SMSVH)以及各種Logistic回歸模型等，對于近期預后均具有較好的判斷價值[6]。但這些評價指標與我國慢性HBV相關ACLF尚有一定差異，且近期預后和遠期預后的影響因素可能存在差異。因此，對入院患者基礎情況的評價與預后(尤其是遠期預后)相關性的分析尤為必要。

表3　ACLF 遠期(10年)預后的影響因素

HBV的持續(xù)復制而誘發(fā)亢進的機體免疫反應在ACLF的發(fā)生和發(fā)展中起著始動和主導作用[9]。因此，HBV活動性復制是ACLF不良預后的重要因素，及時抗病毒治療則能控制疾病的進展[2,10-11]；無論是近期預后的改善還是遠期預后的改善，我們的研究提示ETV、LAM和LAM聯(lián)合ADV三種抗病毒治療方案均能達到此目的[12]；隨著NAs持續(xù)應用，HBV DNA會快速下降并保持在極低水平，因而不是ACLF遠期預后的高危因素。因此，將NAs作為治療HBV復制活躍的ACLF的一項基本措施，應值得提倡，也得到了一致認同；且需要持續(xù)抗病毒治療，以保證患者的臨床受益最大化。

隨著年齡的增大，機體組織器官不同程度衰退，肝細胞的合成功能和再生功能差，免疫力降低，可在高MELD評分、高TBil水平、低ChE水平等指標和易發(fā)生感染等并發(fā)癥上得到體現(xiàn)，患者的預后差。年齡作為ACLF不良預后的因素，已得到一致認同[7,13]，本研究中對于遠期預后的不良影響顯得尤為突出。男性ACLF患者的預后較差，可能與男性HBV感染者有較高的發(fā)病率和慢性化率，男性慢性HBV感染者有較高的活動頻率相關[14]。

感染與ACLF的發(fā)生、發(fā)展互為因果，感染可導致膿毒血癥，因此WBC和中性粒細胞百分比越高，患者預后越差；研究發(fā)現(xiàn)，外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)是預測ACLF預后的良好指標，而且簡單、方便、可重復性好[15]。由于ACLF患者存在慢性肝病基礎，WBC不會升高，因此在遠期預后的監(jiān)測中，如果WBC升高，則提示患者合并嚴重的細菌感染[16]。

MELD模型包括了INR(反映凝血功能)和Scr(反映腎功能)這兩個指標，回歸分析時存在共線性，因此不是ACLF近期和遠期預后重要的影響因素。MELD模型沒有納入合并肝性腦病和血清ChE兩個指標，而有研究提示肝性腦病是ACLF預后的獨立危險因素[5]，與本研究相同。因此，臨床上需要積極防范肝性腦病的發(fā)生。作為經(jīng)典的反映肝臟的合成功能的血清ChE指標，其判斷ACLF預后的價值依然切實可行[1]。

ACLF的發(fā)生發(fā)展包括HBV感染導致的原發(fā)性損傷和內毒素血癥繼發(fā)肝內微循環(huán)障礙等因素導致的繼發(fā)性損傷。人工肝PE治療術在清除各種有毒物質的同時補充各種必需物質，可改善內毒素血癥、穩(wěn)定內環(huán)境、減輕肝臟炎癥反應和肝細胞壞死，暫時替代衰竭肝臟的部分功能；作為非生物型人工肝的代表，PE治療術已在臨床廣泛應用并被證實確有一定療效[1]。但患者的最終恢復需要建立在肝細胞再生及肝功能恢復的基礎上。所以，人工肝PE治療及其次數(shù)是影響ACLF近期預后重要的有利因素，而其對遠期預后的改善作用尚不顯著，與我們既往的研究一致[17]。

綜上所述，ACLF早期及遠期預后的影響因素有所差異，患者的早期治療及遠期隨訪管理均需要持續(xù)NAs抗病毒治療、改善肝臟功能、防治感染和肝性腦病等并發(fā)癥，早期治療還需要積極給予人工肝治療，以利于肝臟功能恢復，為過渡到肝移植做好準備。

4參考文獻

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通信作者：胡愛榮，Email: huairong 6666@126.com

DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2016.03.009

基金項目：吳階平醫(yī)學基金會肝功能評價研究基金(LDWMF-PJ-2011A003);浙江省醫(yī)壇新秀培養(yǎng)對象項目(2013-245);浙江省區(qū)域專病中心建設學科(感染科)項目(2014-98);寧波市科技計劃社發(fā)重大項目(2016C51005)

(收稿日期：2016-01-10)

Comparative analysis on the influence factors of short-term and long-term prognosis in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure

XiaXiangqun,JiangSuwen,HuAirong,HuYaoren,HuTing,JinShanshan,DengQinzhi

DepartmentofPharmacy,LongyouTraditionalChineseMedicineHospital,Longyou324400,ZhejiangProvince,China(XiaXQ);LiverDiseasesCenter,Ningbo2ndHospital,Ningbo315010,China(JiangSW,HuAR,HuYR,HuT,DengQZ);NingboUniversitySchoolofMedicine,Ningbo315211,China(JinSS)Correspondingauthor:HuAirong,Email:huairong6666@126.com

【Abstract】ObjectiveTo comparative analyze the influence factors of short-term (6 months) and long-term (10 years) prognosis in patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure (ACLF), and to provide some reference values on clinic therapy and follow-up management.MethodsThe data of 524 hospitalized patients with ACLF from January 2001 to December 2009 were analyzed retrospectively. The follow-up termination time was December 2013. Patients were all given internal medical therapy, and were given antiviral therapy with nucleoside and nucleotide analogs (NAs) (yes/no) and plasma exchange in artificial liver support system (yes/no) according to the patient′s informed choice. The method of Cox regression analysis was used to analyze the short-term prognostic factors and long-term prognosis factors of ACLF.ResultsThe short-term prognosis factors in patients with ACLF were MELD scores, ages, percentage of neutrophils, hepatic encephalopathy, whether to apply NAs or not, HBV DNA levels, times of plasma exchange in artificial liver support system, cholinesterase levels and total bilirubin levels in turn (P<0.05). The long-term prognosis factors were ages, whether to apply NAs or not, MELD scores, cholinesterase levels, concomitant infection, white blood cell counts, gender and hepatic encephalopathy in turn (P<0.05), and antiviral therapy with NAs was a time-dependent independent prognostic factor. ConclusionsThere are some differences between the short-term prognosis factors and the long-term prognosis factors in patients with ACLF. We should give antiviral therapy with NAs, measures to improve liver function, preventions and treatments of infection and hepatic encephalopathy and other complications from early-stage to long-term follow-up managements. And in early-stage of ACLF we should also give the treatment with artificial liver support system.

【Key words】Hepatitis B virus; Acute-on-chronic liver failure; Prognosis; Regression analysis