徐　一，郭秋言，周　賽，羅　堃，彭買(mǎi)姣，雷志鈞*

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

貞芪扶正泡騰片的輔料處方優(yōu)選的研究

徐一，郭秋言，周賽，羅堃，彭買(mǎi)姣，雷志鈞*

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

目的 優(yōu)選貞芪扶正泡騰片的處方。方法 本實(shí)驗(yàn)用酒石酸為酸源，NaHCO3為堿源，崩解時(shí)限、口感等為考察指標(biāo)，單因素試驗(yàn)篩選酸堿比例，通過(guò)正交試驗(yàn)篩選酸堿總量、藥粉總量以及崩解劑，采用HPLC測(cè)定泡騰片中特女貞苷的含量。結(jié)果 貞芪扶正泡騰片的最佳處方：藥粉15%、酒石酸17.78%、NaHCO322.22%、PEG6000 11.11%、PVPP 3.5%、α-乳糖30.14%、硬脂酸鎂0.25%，以蒸餾水作為潤(rùn)濕劑，用酸堿分開(kāi)的方式制粒。所得泡騰片口感好、硬度適中、片重差異小、脆碎度、崩解時(shí)限以及含量符合規(guī)定。結(jié)論 該處方合理，制成的泡騰片符合規(guī)定。

貞芪扶正泡騰片；單因素試驗(yàn)；正交試驗(yàn)；處方優(yōu)選；特女貞苷

〔Abstract〕Objective To optimize the prescription of Zhenqi Fuzheng effervescent tablets.Methods In the experiment，trataric acid was as acid source，NaHCO3as the alkali source，and disintegration time and taste as the indexes.The acidbase proportion was screened by single-factor experiment，the amount of acid-base and powder，and disintegrating agent were screened by orthogonal test，and the content of Specnuezhenide in Zhenqi Fuzheng effervescent tablets was determined by HPLC.Results The best prescription of powder，acid，NaHCO3，PEG6000，PVPP，alpha lactose，magnesium stearate is 15%，17.78%，22.22%，11.11%，3.5%，30.14%，0.25%，respectively.The distilled water is as a wetting agent，the granules ia made by acid and alkali separate method.The effervescent tablet taste good，is with moderate hardness，small pieces of weight variation，friability，disintegration compliance and the content meet the specification.ConclusionThe prescription is reasonable and the

tablets meet the specification.

〔Keywords〕Zhenqi Fuzheng effervescent tablets；single-factor experiment；orthogonal test；prescription optimization；

Specnuezhenide

女貞子具有滋補(bǔ)肝腎、烏須明目的功效，抗腫瘤、護(hù)肝等藥理作用。黃芪具有補(bǔ)氣健脾、升陽(yáng)舉陷、益衛(wèi)固表等功效［1］，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用［2］，兩藥合用能補(bǔ)氣養(yǎng)陰。

目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的品種有貞芪扶正顆粒、貞芪扶正片劑，用于各種疾病引起的虛損；配合手術(shù)、放射線(xiàn)、促進(jìn)正常功能的恢復(fù)；臨床應(yīng)用范圍廣泛，療效確切，副作用小。但貞芪扶正片劑對(duì)于兒童、老年人和不能吞服固體制劑的患者不適合，貞芪扶正顆?？诟休^差，不易攜帶。

本試驗(yàn)將貞芪扶正片進(jìn)行二次工藝改進(jìn)，制成泡騰片，生物利用度高，具有攜帶更方便的優(yōu)點(diǎn)［3］。本試驗(yàn)在成型工藝參數(shù)基本確定的基礎(chǔ)上對(duì)制劑處方進(jìn)行篩選和優(yōu)化，旨在改善其崩解時(shí)限，完善其處方。

1材料

1.1試驗(yàn)材料

黃芪女貞子浸膏，由湖南萬(wàn)邦藥業(yè)有限公司提供，符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，打粉過(guò)80目篩即可。

1.2儀器

CP114電子天平（奧豪斯公司），DZF-6050真空干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司），THP花籃式壓片機(jī)（上海天和制藥機(jī)械有限公司），RHP-100高速萬(wàn)能粉碎機(jī) （上海頂帥電器有限公司），F(xiàn)T-2000脆碎度檢查儀（天津市矽新科技有限公司），YD-1A片劑硬度測(cè)定儀 （天津市關(guān)學(xué)儀器廠），Waters e2695液相色譜儀（Waters公司）。

1.3試劑

酒石酸 （天津市化學(xué)試劑研究所，批號(hào)：20130203）；α-乳糖（西隴化工股份有限公司，批號(hào)：20110301）；碳酸氫鈉（廣東光華科技股份有限公司，批號(hào)：20120426）；PEG6000（無(wú)錫市民豐試劑廠，批號(hào)：20090101）；硬脂酸鎂（杭州普修生物科技有限公司，批號(hào)：20130429）；PVPP（南京奧多福尼生物科技有限公司，批號(hào)：20130326），以上試劑均為藥用級(jí)。特女貞苷對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：111926-201203）；液相所用試劑為色譜純；重蒸餾水為自制。

2方法與結(jié)果

2.1酸堿比例的優(yōu)選

2.1.1不同酸堿比例的貞芪扶正泡騰片的制備中藥粉末具有較強(qiáng)的吸濕性，在制備過(guò)程中有一定的難度。因此，本實(shí)驗(yàn)選了吸濕性較小的乳糖為稀釋劑［4］，經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)確定酸源為酒石酸［5］，粘合劑為蒸餾水，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂［6］。采用酸堿分開(kāi)制粒的制備方法對(duì)酸堿用量進(jìn)行考察［7-8］，設(shè)計(jì)不同的酸堿比例（0.5∶1，0.8∶1，1∶1），具體的處方為：藥粉一定含量，硬脂酸鎂0.25%，調(diào)整酸堿比例，α-乳糖補(bǔ)足剩余重量。

將酒石酸、α-乳糖、藥粉粉碎過(guò)80目篩，PEG6000于70℃熔融后，加入2倍量的碳酸氫鈉［9］拌均勻、冷卻、粉碎、過(guò)80目篩，備用。按相應(yīng)比例稱(chēng)取以上原料，以酸堿分開(kāi)制粒的方法混合均勻，噴入清水制軟材，過(guò)16目篩擠壓制粒，50℃真空干燥1 h，取出干燥好的顆粒，整粒、稱(chēng)重，干燥顆粒水分為2.8%。按比例將酸顆粒與堿顆?；旌暇鶆?，加入0.25%硬脂酸鎂，混勻、調(diào)整硬度3～5 kgf壓片，得貞芪扶正泡騰片。壓片室提前2 h除濕，控制濕度30%左右。

2.1.2崩解時(shí)間的測(cè)定2015版《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定［10］：取 1片，置 250 mL燒杯（內(nèi)盛有200 mL水，水溫為15～25℃）中，即有許多氣泡放出，當(dāng)片劑或碎片周?chē)臍怏w停止逸出時(shí)，片劑應(yīng)溶解或分散在水中，無(wú)聚集的顆粒剩留。除另有規(guī)定外，同時(shí)檢查6片，各片均應(yīng)在5 min內(nèi)崩解。如有1片不能完全崩解，應(yīng)另取6片復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。本試驗(yàn)研制的泡騰片以崩解時(shí)限為考察指標(biāo)，通過(guò)對(duì)單因素多水平定量資料的分析，對(duì)泡騰片酸源、酸堿比例、酸堿總量及崩解劑的種類(lèi)進(jìn)行研究。

取上述不同酸堿比例的貞芪扶正泡騰片各6片，測(cè)定崩解時(shí)間。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1不同酸堿比例泡騰片的崩解時(shí)間　?。ā纒）

表1不同酸堿比例泡騰片的崩解時(shí)間　?。ā纒）

注：與1號(hào)樣品比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與2號(hào)樣品比較，ΔP＜0.05。

試驗(yàn)樣品號(hào)123酸堿比例0.5∶1 0.8∶1 1∶1崩解時(shí)間（min）10.52±0.41 9.63±023** 10.01±0.29*Δ

2.1.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析根據(jù)表1可知崩解時(shí)間由短到長(zhǎng)：2＜3＜1，故選擇酸堿比例為0.8∶1進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

2.2正交試驗(yàn)優(yōu)選輔料

2.2.1正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選擇藥粉總量、酸堿總量（0.8∶1）、PVPP的用量作為考察對(duì)象。每個(gè)因素設(shè)計(jì)三個(gè)水平，選用L9（34）表進(jìn)行試驗(yàn)，對(duì)貞芪扶正泡騰片的輔料及最佳配比進(jìn)行考察，α-乳糖補(bǔ)足剩余重量。實(shí)驗(yàn)過(guò)程同“2.1.1”項(xiàng)下操作，結(jié)果見(jiàn)表2-4。

表2實(shí)驗(yàn)因素水平表

2.2.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析由表3的極差分析結(jié)果可知，因素影響大小為B＞A＞C，由表4的方差分析結(jié)果可知：P＜0.05，模型有意義。因素A和B對(duì)貞芪扶正泡騰片的崩解時(shí)限有顯著性（P＜0.05），因素C沒(méi)有顯著性（P＞0.05），故選擇最小值，綜合可知最佳工藝為A2B2C1。

3特女貞苷的含量測(cè)定

女貞子為本方主藥之一，女貞子的主要檢測(cè)成分為特女貞苷且專(zhuān)屬性強(qiáng)，故選擇特女貞苷作為含量測(cè)定物質(zhì)，采用HPLC對(duì)貞芪扶正泡騰片進(jìn)行含量測(cè)定。

表3正交試驗(yàn)方案及結(jié)果

表4方差分析表

3.1色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)［11］

以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相∶乙腈-水（16∶84）；檢測(cè)波長(zhǎng)為224 nm；流速∶1 mL/min；柱溫∶30℃。理論塔板數(shù)按特女貞苷峰計(jì)算應(yīng)不低于4 000。

3.2對(duì)照品溶液的制備

取特女貞苷對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，加甲醇制成每1 mL含0.25 mg的溶液，即得。

3.3供試品溶液的制備

取本品約2 g，精密稱(chēng)定，放置于具塞錐形瓶中，精密加入50%稀乙醇50 mL，稱(chēng)定重量，加熱回流1 h，待冷卻后再稱(chēng)定重量，用稀乙醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，過(guò)濾，取續(xù)濾液，即得。

3.4線(xiàn)性關(guān)系

精密吸取特女貞苷對(duì)照品溶液（0.247 8 mg/mL）0.4、0.8、1.0、1.2、1.5、2.0、4.0、10.0 mL，制成9.91、19.82、24.78、29.74、37.17、49.56、99.12、247.80 μg/mL溶液，注入液相色譜儀，按上述色譜條件測(cè)定峰面積，以進(jìn)樣濃度為橫坐標(biāo)，色譜峰面積為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)?；貧w方程：

Y=13 067X-13 774，r=0.999 9

結(jié)果表明特女貞苷在9.91-235.99 μg/mL范圍內(nèi)線(xiàn)性關(guān)系良好。

3.5樣品含量測(cè)定

取5片樣品，經(jīng)2次平行檢測(cè)，測(cè)定特女貞苷含量。結(jié)果表明特女貞苷含量分別為0.25、0.27、0.28、0.30、0.32 mg/g。

4結(jié)論與討論

（1）根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，貞芪扶正泡騰片的制備成型最佳配方可確定為：藥粉15%、酒石酸17.78%、NaHCO322.22%、PEG6000 11.11%、PVPP 3.5%、α-乳糖30.14%、硬脂酸鎂0.25%，以蒸餾水作為潤(rùn)濕劑，各項(xiàng)指標(biāo)符合《中華人民共和國(guó)藥典》要求。

（2）制粒時(shí)，噴入的清水應(yīng)適量，過(guò)少制成的顆粒較少，過(guò)多干燥后則會(huì)形成很硬的小顆粒，影響崩解時(shí)間。本實(shí)驗(yàn)制粒時(shí)過(guò)16目篩，整粒時(shí)過(guò)40目篩。

（3）在顆粒烘干時(shí)，溫度以50℃，干燥1 h效果較好，顆粒外觀顏色不發(fā)生改變，發(fā)泡量最佳，崩解時(shí)限符合《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定，且操作安全，溫度高易使NaHCO3分解，影響崩解時(shí)間。

（4）由于泡騰片的崩解時(shí)間要求在5 min之內(nèi)全部崩解，而片劑的脆碎度一般要求在1%以?xún)?nèi)。一般來(lái)說(shuō)，在規(guī)定的范圍內(nèi)，片劑的硬度越小，脆碎度越大，其崩解時(shí)間越短，因此調(diào)整硬度為3～5 kgf既滿(mǎn)足其崩解時(shí)間，脆碎度也合格。

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（本文編輯蘇維）

The Optimization of Materials Prescription of Zhenqi Fuzheng Effervescent Tablets

XU Yi，GUO Qiuyan，ZHOU Sai，LUO Kun，PENG Maijiao，LEI Zhijun*
（Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410208，China）

R283

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2016.08.009

2015-10-26

湖南省中藥學(xué)重點(diǎn)學(xué)科（湘教通［2011］76號(hào)）；國(guó)家中醫(yī)藥管理局“中藥制劑學(xué)”重點(diǎn)學(xué)科（國(guó)中醫(yī)藥發(fā)［2009］30號(hào)）資助項(xiàng)目。

徐一，女，在讀碩士研究生，主要從事中藥新制劑工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究。
〔通迅作者〕*雷志鈞，女，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：lzj-707@163.com。