歐陽生群，胡波，繆雨青，吳隨一，王梁華Δ，秦文星Δ

(1.第二軍醫(yī)大學 基礎部 生物化學與分子生物學教研室，上海 200433；2.上海長征醫(yī)院 腫瘤科，上海 200003;3.第二軍醫(yī)大學 海醫(yī)系，上海 200433)

c-Met適配體抑制劑的研究進展

歐陽生群1，胡波1，繆雨青2，吳隨一3，王梁華1Δ，秦文星2Δ

(1.第二軍醫(yī)大學 基礎部 生物化學與分子生物學教研室，上海 200433；2.上海長征醫(yī)院 腫瘤科，上海 200003;3.第二軍醫(yī)大學 海醫(yī)系，上海 200433)

c-Met是酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase，RTKs)家族中的一員，其過表達與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉移、預后以及耐藥性緊密相關。因此，c-Met是一個潛在的腫瘤治療靶點，其抑制劑的研究也已成為腫瘤治療領域的熱點。利用指數(shù)富集的配基系統(tǒng)進化 (systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX) 技術篩選到的c-Met適配體，能夠以較高的親和力特異性拮抗或激活c-Met?？筩-Met適配體經(jīng)優(yōu)化改造后，有望發(fā)展成新一代c-Met抑制劑，并成為潛在的腫瘤靶向治療藥物。

c-Met；抑制劑；腫瘤靶向治療；適配體

人c-Met基因位于染色體7q21-q31，是一種高度保守的原癌基因，生理情況下僅在上皮細胞中表達。c-Met蛋白是由α鏈和β鏈經(jīng)二硫鍵連接形成的跨膜糖蛋白，起源于間質細胞所產(chǎn)生的肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF，又名離散因子)是其唯一已知的配體。酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase，RTKs)靶向藥物，如伊馬替尼、西妥昔單抗和吉非替尼等已被廣泛用于某些腫瘤的靶向治療。c-Met作為RTKs家族中的一員，其過表達與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉移、預后以及耐藥性緊密相關。因此，c-Met也是一個潛在的腫瘤治療靶點，其抑制劑的研究現(xiàn)已成為腫瘤治療領域的熱點[1-2]?？筩-Met適配體能夠特異性地與c-Met以較高的親和力結合，但是不能誘導c-Met的二聚化，即抗c-Met適配體無法激活c-Met信號轉導通路，并調控細胞的行為。因此，抗c-Met適配體經(jīng)優(yōu)化改造后，有望發(fā)展成新一代c-Met抑制劑，并成為潛在的腫瘤靶向治療藥物。本文對c-Met這一腫瘤治療靶點的特征及其適配體抑制劑的研究進展作一綜述。

1 c-Met分子生物學

1.1 c-Met是典型的酪氨酸激酶受體 c-Met基因有20個內(nèi)含子和21個外顯子，編碼的蛋白質由Cooper等[3]首次從人骨肉瘤細胞中分離出來，并被命名為TPR-MET。c-Met是分子量為190kDa的異二聚體，其中，α鏈全部在胞外，β鏈為包含胞外區(qū)(SEMA、PSI和IPT)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)的Ⅰ型跨膜蛋白。c-Met胞外部分可與HGF結合(IPT和SEMA為其結合位點)，胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶活性，可在多個位點磷酸化。其中，磷酸化的Y1349 和Y1356是絕大多數(shù)生物學反應的基礎，對c-Met活性的調節(jié)具有重要作用[4-5]。c-Met的結構見圖1。

圖1 c-Met結構示意圖Fig.1 c-Met structure

c -Met參與許多生理和病理過程，包括胚胎發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)的形成等；出生后，c -Met/HGF通路的激活與上皮-間質轉化、肝再生、腎再生以及表皮再生密切相關；另外，c-Met的過量表達將導致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉移、預后較差以及耐藥性等[6-8]。

1.2 c-Met信號通路及活化 c-Met信號通路的異?；罨梢酝ㄟ^多種途徑實現(xiàn)，例如：生殖細胞或體細胞突變、染色體重排以及Met/HGF蛋白表達量增加等，這些途徑既可以單獨作用，也可以聯(lián)合作用。

在分子水平上，c-Met信號起始于HGF和c-Met在細胞外配體結合區(qū)域的特異性結合，引起c-Met的二聚化，并導致Y1234 和Y1235的磷酸化和兩個多底物錨定位點Y1349和Y1356的磷酸化，從而錨定調節(jié)底物。c-Met的活化使得接頭蛋白Gab1、Grb2、Shc和c-Cbl磷酸化，從而激活PI3K、STAT、ERK1、ERK2和FA K等通路，進而調節(jié)細胞的生長、增殖、遷移和侵襲等過程[9-10]。

2 c-Met過表達是多種腫瘤的共同特征

c-Met屬于高度保守的原癌基因。在人類惡性腫瘤中，其發(fā)生突變的可能性相對較小，主要是野生型c-Met基因的過表達。Drebber等[11]檢測了114例胃癌患者的手術標本，發(fā)現(xiàn)有73.7%的患者c-Met過表達。另外，單因素及多因素分析結果表明c-Met的過表達與預后不良密切相關。Tsai等[12]用免疫組化法檢測了69例宮頸腺癌，結果顯示c-Met在宮頸腺癌中的陽性表達率為30.4%，實驗還發(fā)現(xiàn)c-Met的表達與淋巴結轉移及臨床分期有明顯的相關性。Jacobsen等[13]發(fā)現(xiàn)c-Met過表達與前列腺癌惡性程度相關。Chen等[14]用免疫組化法檢測了93例口腔鱗癌中c-Met的表達，結果顯示c-Met在口腔鱗癌中的表達明顯高于口腔上皮角化過度組與上皮異常增生組，并與腫瘤分級、臨床分期以及淋巴結轉移有關。此外，c-Met的過表達與腫瘤的耐藥性有關。在c-Met高表達的非小細胞肺癌動物模型中，無論表皮生長因子受體(EGFR)狀態(tài)如何，都表現(xiàn)出對EGFR抑制劑的耐藥性[15]。同時，許多研究表明在某些腫瘤中c-Met可以作為預后指標[16-17]。c-Met在84例腫瘤組織中的分布[4]見圖2。

圖2 c-Met在84例腫瘤組織中的分布Fig.2 Distribution of c-Met in 84 tumor tissues

可見，c-Met在多種腫瘤細胞中均有過量表達，且與腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉移、預后以及耐藥性緊密相關。

3 c-Met適配體抑制劑

c-Met的過表達在腫瘤病理過程中發(fā)揮著如此重要的作用，其抑制劑的研究也因此成為腫瘤治療領域的熱點。目前，針對c-Met的抑制劑主要有小分子抑制劑、生物性抑制劑、抗c-Met抗體和HGF拮抗劑[18-23]，主要的c-Met抑制劑的研究進展見表1。近年來，一類新的c-Met抑制劑——適配體也取得了突破性進展。

表1 部分c-Met抑制劑的研究進展Tab.1 Progress of partial c-Met inhibitors

3.1 適配體簡介 適配體是能夠特異性地與靶標以較高的親和力結合的單鏈寡核苷酸，可以通過指數(shù)富集的配基系統(tǒng)進化(systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX)技術從體外篩選獲得。適配體通過分子內(nèi)相互作用，如氫鍵，范德華力和疏水作用等折疊成穩(wěn)定的空間結構，其與靶標形成的復合物的解離常數(shù)通常在pmol/L～nmol/L，因此，適配體也被稱為“化學抗體”。然而，與抗體相比，適配體的優(yōu)點主要有：純度高，批次間的差異??；合成簡便、經(jīng)濟實惠；沒有免疫原性等。

截止2016年7月，在PubMed數(shù)據(jù)庫中，已經(jīng)有6000多篇關于適配體的文章。適配體作為一種新型的分子識別元件，可以用于醫(yī)療診斷、生物影像、藥物輸送系統(tǒng)和新物開發(fā)等各個領域，具有廣闊的應用前景[24-25]。

3.2 c-Met適配體 c-Met作為腫瘤治療的潛在靶點，其適配體的研究因此吸引了研究者們的廣泛關注。2011年，Boltz等[26]首次報道了c-Met適配體的篩選，隨后研究者們又對該適配體進行了一系列研究，見表2。

表2 c-Met適配體的研究進展Tab.2 Progress of anti-c-Met aptamers

3.2.1 HGF競爭性c-Met適配體：在腫瘤免疫治療中，抗體依賴細胞介導的細胞毒作用(ADCC)發(fā)揮著重要作用[27]。Boltz等為了定向殺死腫瘤細胞，首次構建了類似于ADCC的二價適配體。在該研究中，c-Met作為腫瘤治療的靶點，被選為腫瘤細胞的標志物，c-Met適配體應運而生。作者以c-Met-Fc為靶標，利用filter-SELEX，總共進行了12輪篩選。為了模擬生理環(huán)境，作者采用杜氏磷酸鹽緩沖液(DPBS)孵育。在篩選過程中，作者通過減少文庫的濃度和增加tRNA的濃度來提高篩選壓力，通過引入負篩來提高適配體的特異性。在最終得到的適配體中，CLN0003(GGAGGGAAAAGTTATCAGGCTGGATGGTAGCTCGGT CGGGGTGGGTGGGTTGGCAAGTCTGATTAGTTTTGGAGTACTCGC TCC)的親和力最高，為91pM。此外，CLN0003能和表達c-Met的GTL-16細胞、MKN-45細胞以及EBC-1細胞結合，但不能和Fc以及不表達c-Met的Jurkat E6.1細胞結合。

2014年，Ueki等[28]利用mfold軟件預測了CLN0003的二級結構，并將其分為3個部分：SL1、G-Loop和SL2(140 mM Na+， 21 ℃)， 見圖3。流式細胞術實驗結果表明SL1能夠特異性地與表達c-Met的SNU-5細胞結合，而且其親和力和CLN0003相當。SL1由G環(huán)和莖組成，對其進一步研究的結果表明SL1是最小結合域。c-Met磷酸化水平的變化情況和細胞行為實驗結果進一步證實了SL1的功能，即干擾HGF與c-Met的結合，從而抑制癌細胞的遷移。SL1的堿基序列為：ATCAGGCTGGATGGT AGCTCGGTCGGGGTGGGTGGGTTGGCAAGTCTGAT。

圖3 CLN0003二級結構預測圖紅色區(qū)域為SL1，藍色區(qū)域為SL2，綠色區(qū)域為G-loopFig.3 Predication of CLN0003 secondary structure red zone is SL1, blue zone is SL2, green zone is G-loop

2015年，Stephan等[29]利用CLN0003構建了類似于抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody drug conjugates，ADCs)的Aptamer-Fc復合物，并獲得了既能引起免疫效應又能穩(wěn)定存在的新的抗c-Met適配體。

3.2.2 HGF非競爭性c-Met適配體：同年，Piater等[30]同樣利用filter-SELEX(篩選過程同CLN0003)，經(jīng)過16輪篩選以后獲得了c-Met RNA適配體。其中，親和力最高的是CLN64(GGAGGGAAAAGTTATCAGGCCGCTAGTTACCAGGTGTAGCTGA CCAAGCGGATGTGTGTTGATTAGTTTTGGAGTACTCGCTCC)，為 1 nM。 此外，CLN64不能和IgG1-Fc以及酪氨酸激酶受體EGFR結合。

與CLN0003相比，CLN64也能以較高的親和力與c-Met結合，但是CLN0003和HGF之間存在競爭關系，而CLN64不能抑制HGF和c-Met的結合。

3.2.3 HGF類似c-Met適配體:基于c-Met激活的機制，Ueki等[31]假設二聚化的SL1即Di-SL1能夠與2個c-Met結合，從而使c-Met二聚化并呈活化狀態(tài)。c-Met下游磷酸化的出現(xiàn)以及細胞的分散和遷移證明Di-SL1可以作為HGF類似物。雖然此為關于c-Met激活劑的研究，但從另一方面來說，該研究也預示了SL1的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

c-Met有2個HGF結合位點，分別是IPT和SEMA。不管HGF是否有活性，其氨基端(NK1)都能夠以高親和力與IPT3和IPT4結合。然而，只有在活化以后，其SPH才能和c-Met的SEMA結合，而且親和力有所下降。適配體CLN0003和CLN64都能夠以高親和力特異性結合在c-Met的胞外配體結合域，而且2種適配體的結合位點有重疊，其中，CLN0003覆蓋了CLN64的結合位點。但是，CLN0003和HGF存在競爭關系，而CLN64不能抑制HGF和c-Met的結合[30]。另外，雖然2種適配體都能夠和c-Met結合，但是都不能激活c-Met下游信號通路，只有Di-SL1，即二聚化的、優(yōu)化后的CLN0003能夠激活c-Met下游信號。

近年來關于c-Met適配體的研究提示：特異性強、親和力高、合成簡便、易于修飾和經(jīng)濟實惠的抗c-Met適配體通過進一步修飾和改造后有望成為新一代c-Met抑制劑，并發(fā)展成腫瘤靶向治療的有效藥物。

3.3 抗c-Met適配體的發(fā)展?jié)摿?一方面，適配體是核酸分子。沒有修飾的適配體，特別是RNA適配體，在生物體內(nèi)易被降解，這也是阻礙適配體研究領域蓬勃發(fā)展的一個重要原因[32-35]。另一方面，適配體修飾簡便，而且能夠進行多種修飾，能夠在一定程度上提高適配體的穩(wěn)定性。另外，新型核苷酸的使用以及與抗體等的偶聯(lián)也能夠增強適配體在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性[36-38]。2004年第一個適配體藥物哌加他尼鈉(macugen)[39]的上市說明：適配體經(jīng)過合理的修飾與改造后，有成為藥物的巨大潛力。盡管抗c-Met適配體的研究還處于初級階段，但是隨著研究的深入以及適配體領域的逐漸發(fā)展和進步，抗c-Met適配體有望成為新一代抗腫瘤藥物。

4 小結

c-Met參與許多生理與病理過程，其過表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉移以及耐藥性密切相關。c-Met作為一個潛在的腫瘤治療靶點，其抑制劑的研究現(xiàn)已成為腫瘤治療領域的熱點。目前，針對c-Met的抑制劑主要有小分子抑制劑、生物性抑制劑、抗c-Met抗體和HGF拮抗劑。其中，最有潛力的是小分子抑制劑和單克隆抗體。自1990年Tuerk和Ellington發(fā)現(xiàn)適配體以來，適配體的研究發(fā)展迅速。2004年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準了第一個適配體藥物——哌加他尼鈉(Macugen)的上市，這是適配體研究領域的里程碑?？筩-Met核酸適配體作為一種單鏈寡核苷酸，具有合成簡便、易于修飾、經(jīng)濟實惠等優(yōu)點，而且能夠特異性地與c-Met以較高的親和力結合，有望成為新一代c-Met抑制劑，并發(fā)展成腫瘤靶向治療的有效藥物，從而使更多腫瘤患者受益。

[1] Peters S，Adjei AA.MET:a promising anticancer therapeutic target[J].Nat Rev Clin Oncol，2012，9(6)：314-326.

[2] Maroun CR，Rowlands T.The Met receptor tyrosine kinase:a key player in oncogenesis and drug resistance[J].Pharmacol Ther，2014，142(3)：316-338.

[3] Cooper CS，Park M，Blair DG，et al.Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformed human cell line[J].Nature，1984，311(5981)：29-33.

[4] Gherardi E，Birchmeier W，Birchmeier C，et al.Targeting MET in cancer:rationale and progress[J].Nat Rev Cancer，2012，12(2)：89-103.

[5] Gelsomino F，Rossi G，Tiseo M.MET and Small-Cell Lung Cancer[J].Cancers (Basel)，2014，6(4)：2100-2015.

[6] Parikh RA，Wang P，Beumer JH，et al.The potential roles of hepatocyte growth factor (HGF)-MET pathway inhibitors in cancer treatment[J].Onco Targets Ther，2014，7(6)：969-983.

[7] Zhang Y，Jain R，Zhu M.Recent Progress and Advances in HGF/MET-Targeted Therapeutic Agents for Cancer Treatment[J].Biomedicines，2015，3(1)：149-181.

[8] Boccaccio C，Comoglio PM.MET:a driver of invasive growth and cancer clonal evolution under therapeutic pressure[J].Curr Opin Cell Biol，2014，31(5)：98-105.

[9] Lai AZ，Abella JV，Park M.Crosstalk in Met receptor oncogenesis[J].Trends Cell Biol，2009，19(10)：542-551.

[10] Trusolino L，Bertotti A，Comoglio PM.MET signalling:principles and functions in development, organ regeneration and cancer[J].Nature Rev Mol Cell Biol，2010，11(12)：834-848.

[11] Drebber U，Baldus SE，Nolden B，et al.T he overexpression of c-Met as a prognostic indicator for gastriccarcinomac on pared to p53 and p21 nuclear accumulation[J ].Oncol Rep，2008，19(6)：1477-1483.

[12] Tsai HW，Chow CP，Chan CY，et al.The significance of prohibitin and c-Met/hepatocyte growth factor receptor in the progression of cervical adenocarcinoma[J].Hum Pathol，2006，37(2)：198-204.

[13] Jacobsen F，Ashtian SN，Tennstedt P，et al.High c-MET expression is frequent but not a ssociated with early PSA recurrence in prostate cancer[J].Exp Ther Med，2013，5(1)：102-106.

[14] Chen YS，Wang JT，Chang YF，et al.Expression of hepatocyte growth factor and c-Met protein is significantly associated with the progression of oral squamous cell carcinoma in Taiwan[J].Oral Pathol Med，2004，33(4)：209-217.

[15] Tsuta K， Kozu Y， Mimae T，et al.c -MET/phosphor-MET protein expression and MET gene copy number in non-small lung carcinomas[J].J Thorac Oncol，2012，7(2)：331-339.

[16] Gonzalez AM，Chen H，Karuturi MS，et al.Frequency of mesenchymal-epithelial transition factor gene (MET ) and the catalytic subunit of phosphoinositide-3-kinase (PIK3 CA ) copy number elevation and correlation with outcome in patients with early stage breast cancer[J].Cancer，2013，119(1)：7-15.

[17] Liu Y，Li Q，Zhu L.Expression of the hepatocyte grow th factor and c- Met in colon cancer:correlation with clinicopathological features and overall survival[J].Tumori，2012，98(1)：105-112.

[18] Cappuzzo F，Moro-Sibilot D，Gautschi O，et al.Management of crizotinib therapy for ALK-rearranged non-small cell lung carcinoma:an expert consensus[J].Lung Cancer，2015，87(2)：89-95.

[19] Reck M，Popat S，Reinmuth N，et al.Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC):ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2014，25(3)：iii27-39.

[20] Shah MA，Wainberg ZA，Catenacci DV，et al.Phase II study evaluating 2 dosing schedules of oral foretinib (GSK1363089), cMET/VEGFR2 inhibitor, in patients with metastatic gastric cancer[J].Plos One，2013，8(3)：e54014.

[21] Yau TC，Sukeepaisarnjaroen W，Chao Y，et al.A phase I/II study of foretinib, an oral multikinase inhibitor targeting MET, RON, AXL, TIE-2, and VEGFR in advanced hepatocellular carcinoma (HCC)[J].J Clin Oncol，2012，30(7)：4108.

[22] Choueiri TK, Pal SK, McDermott DF，et al.A phase I study of cabozantinib (XL184) in patients with renal cell cancer[J].Ann Oncol，2014，25(8)：1603-1608.

[23] Wen PY，Schiff D，Cloughesy TF，et al.A phase II study evaluating the efficacy and safety of AMG 102 (rilotumumab) in patients with recurrent glioblastoma[J].Neuro Oncol，2011，13(4):437-446.

[24] Sun HG，Tan WH，Zu YL.Aptamers:versatile molecular recognition probes for cancer detection[J].Analyst，2015，141(2)：403-415.

[25] Jiang F，Liu B，Lu J，et al.Progress and challenges in developing aptamer-functionalized targeted drug delivery systems[J].Molecule Science，2015，16(10)：23784-23822.

[26] Boltz A，Piater B，Toleikis L，et al.Bi-specific aptamers mediating tumor cell lysis[J].J Biol Chem，2011，286(24)：21896-21905.

[27] Shum K，Zhou JH，Rossi JJ.Nucleic acid aptamers as potential therapeutic and diagnostic agents for lymphoma[J].J Cancer Ther，2013，4(4)：3094-3109.

[28] Ueki R，Sando S.A DNA aptamer to c-Met inhibits cancer cell migration[J].Chem Commun，2014，50(86)：13131-13134.

[29] Stephan D，Nicolas R，Daichi N，et al.Self-assembled hybrid aptamer-Fc conjugates for targeted Delivery:A modular chemoenzymatic approach[J].ACS Chem Biol，2015，10(9)：2158-2165.

[30] Piater B，Doerner A，Guenther R，et al.Aptamers binding to c-Met inhibiting tumor cell migration[J].Plos One，2015，10(12)：e0142412-e0142428.

[31] Ueki R，Ueki A，Kanda N，et al.Oligonucleotide-based mimetics of hepatocyte growth factor[J].Angew Chem Int Ed，2016，55(2)：579-582.

[32] Parekh P，Kamble S，Zhao N，et al.Immunotherapy of CD30-expressing lymphoma using a highly stable ssDNA aptamer[J].Biomaterials，2013，34(14)：8909-8917.

[33] Tan W，Donovan MJ,Jiang J，et al.Aptamers from cell-based selection for bioanalytical applications[J].Chem Rev，2013，113(3)：2842-2862.

[34] Xiong XL，Lv YF，Chen T，et al.Nucleic acid aptamers for living cell[J].Ann Rev Ana Chem，2014，7(1)：405-426.

[35] Jiang F，Liu B，Lu J，et al.Progress and Challenges in Developing Aptamer-Functionalized Targeted Drug Delivery Systems[J].Int J Mol Sci，2015，16(10)：23784-23822.

[36] Wu SY，Yang X，Gharpure KM，et al.2’-OMe-phosphorodithioate-modified siRNAs show increased loading into the RISC complex and enhanced anti-tumour activity[J].Nat Commun，2014，5(9)：3459.

[37] F?rster C，Zydek M，Rothkegel M，et al.Properties of an LNA-modified ricin RNA aptamer[J].Biochem Biophys Res Commun，2012，419(1)：60-65.

[38] Lee YJ，Han SR，Kim NY，et al.An RNA aptamer that binds carcinoembryonic antigen inhibits hepatic metastasis of colon cancer cells in mice[J].Gastroenterology，2012，143(1)：155-165.

[39] Eugene WMN，David TS，Perry C，et al.Pegaptanib, a targeted anti-VEGF aptamer for ocular vascular disease[J].Nat Rev Drug Discov，2006，5(2)：123-132.

(編校：王儼儼)

作 者 簡 介

王梁華，教授、碩士研究生導師，目前任職于第二軍醫(yī)大學，為生物化學與分子生物學教研室副主任。

王梁華教授承擔包括國家重大新藥創(chuàng)制、國家自然科學基金、國家863計劃、國家科技攻關計劃、上海市科委重大項目等共28項，其中12項為課題負責人。研究方向為生物技術藥物及生物毒素。完成了2個國家一類新藥的研制；發(fā)表學術論文近百篇，主編、副主編論著11部，參編13部。參與完成的國家一類新藥新型重組腫瘤壞死因子α衍生物D3a的研制(2003年獲一類新藥證書)，相關專利獲中國發(fā)明專利金獎，所完成的“九五”國家重點科技攻關計劃獲國家科技部、國家財政部、國家計委、國家經(jīng)貿(mào)委聯(lián)合頒發(fā)的優(yōu)秀成果獎。負責研制的治療用生物制品第一類新藥重組人凋亡素2配體已完成Ⅲ期臨床試驗，發(fā)表相關論文18篇，3項中國發(fā)明專利已授權。自編2套分子生物學軟件(已獲著作權登記證書)，從理論與實驗中證實了死亡受體6相互作用的一系列蛋白中的一些分子可能作為死亡受體的潛在配體?，F(xiàn)為中國生物化學與分子生物學會理事，該會海洋分會秘書長，中國微生物學會干擾素及細胞因子專業(yè)委員會委員兼秘書等；《藥物生物技術》編委，《中國生物化學與分子生物學雜志》《第二軍醫(yī)大學學報》《中國腫瘤生物治療雜志》等審稿人。

DOI：10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.005

Recent progress of aptamer inhibitors targeting c-Met

OUYANG Sheng-qun1, HU Bo1, MIAO Yu-qing2, WU Sui-yi3, WANG Liang-hua1Δ?, QIN Wen-xing2Δ?

(1.Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Basic Medical Sciences, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China;2. Department of Oncology, Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai 200003, China;3.Faculty of Naval Medicine, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

c-Met is one member of the receptor tyrosine kinases (RTKs).It is closely related between the over-expression of c-Met and a wide variety of tumor occurrence, development, invasion, metastasis, prognosis and drug resistance.Therefore, c-Met is a potential target for oncotherapy, and researches on its inhibitors have become a hot spot in the field of tumor treatment.Aptamers targeting c-Met are gained from systematic evolution of ligands by exponential enrichment (SELEX).They can bind to c-Met with high specificity and affinity, resulting in the activation or inhibition of c-Met.We envision that anti-c-Met aptamers would be ideal new c-Met inhibitors after optimization, and could be developed into potential targeted drugs for cancers.

c-Met; inhibitor; targeted oncotherapy; aptamers

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.004

歐陽生群，女，碩士，研究方向：海洋生物毒素、適配體，E-mail:ouyangjoanna@163.com；王梁華，通信作者，男，博士，副教授，研究方向：海洋生物毒素、生物技術藥物、適配體，E-mail:wsh928@hotmail.com；秦文星，共同通信作者，男，博士，主治醫(yī)師，研究方向：腫瘤化療，E-mail:15921128566@139.com。

R979.1

A