李金平，寧志豐，劉復(fù)興Δ，張灝Δ

(1.汕頭大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515041；2.湖北科技學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 咸寧 437100)

老藥新用，小分子藥物二甲雙胍的抗腫瘤研究進(jìn)展

李金平1，寧志豐2，劉復(fù)興2Δ，張灝1Δ

(1.汕頭大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515041；2.湖北科技學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，湖北 咸寧 437100)

小分子化學(xué)藥物對(duì)于腫瘤靶向治療和個(gè)體化治療具有重要意義。然而，小分子新藥的開(kāi)發(fā)，從基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究到臨床試驗(yàn)、到最終應(yīng)用到臨床實(shí)踐，無(wú)疑是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，需要消耗大量的時(shí)間、精力和成本。大多數(shù)藥物從實(shí)驗(yàn)室研發(fā)到證實(shí)其有效性和安全性至少需要5年時(shí)間。較之開(kāi)發(fā)新藥，挖掘傳統(tǒng)非腫瘤藥物的抗腫瘤功能可能是一個(gè)捷徑。二甲雙胍是老藥新用的一個(gè)典范。近年來(lái)，二甲雙胍的抗腫瘤功效倍受關(guān)注。流行病學(xué)資料和體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明二甲雙胍能降低糖尿病患者的癌癥發(fā)生率，對(duì)代謝相關(guān)腫瘤也具有良好的拮抗作用。最近研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞發(fā)生自噬，主要是通過(guò)抑制炎癥信號(hào)通路。近年來(lái)研究表明二甲雙胍的抗腫瘤功能和機(jī)制具有多面性，本文旨在對(duì)二甲雙胍應(yīng)用于腫瘤防治方面的研究進(jìn)行綜述。

二甲雙胍；腫瘤防治；食管癌

在抗腫瘤領(lǐng)域，小分子藥物治療屬于靶向治療，具有針對(duì)性強(qiáng)、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，被稱(chēng)為“生物導(dǎo)彈”，正逐漸成為研究開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用的熱點(diǎn)。在現(xiàn)有的眾多小分子藥物中，不乏“老藥新用”者。所謂“老藥新用”，是指臨床上應(yīng)用已久的非抗腫瘤藥物，因研究發(fā)現(xiàn)其同時(shí)還具有抗腫瘤功效而被應(yīng)用于新領(lǐng)域，既保證了藥物的安全性，也避免了漫長(zhǎng)的新藥開(kāi)發(fā)和篩選周期。二甲雙胍是“老藥新用”的典型，其作為治療2型糖尿病的一線降糖藥已廣泛應(yīng)用于臨床，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有減肥、抗衰老、抗心血管疾病等[1-3]功效，因其能抑制糖代謝相關(guān)的腫瘤細(xì)胞[4-6]，已成為一種抗腫瘤藥物。有研究報(bào)道，對(duì)于食管癌等非肥胖型腫瘤，二甲雙胍也具有一定功效[7-8]。本課題組研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍主要是通過(guò)誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞自噬來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，通過(guò)Stat3/Bcl-2/Atg通路而非經(jīng)典的AMPK/mTOR通路，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤療效[9]。探索二甲雙胍類(lèi)非抗腫瘤小分子藥物在抑制腫瘤方面的功效，可為抗腫瘤領(lǐng)域另辟蹊徑。本文將對(duì)近年來(lái)二甲雙胍在抗腫瘤方面的作用及其機(jī)制研究進(jìn)行綜述，以期將小分子藥物用于腫瘤治療提供新的途徑。

1 小分子藥物的抗腫瘤優(yōu)勢(shì)

近年來(lái)，生物大分子藥物被認(rèn)為是本世紀(jì)藥物研發(fā)中最具前景的領(lǐng)域之一。常見(jiàn)的生物大分子抗腫瘤藥物有單克隆抗體藥、基因重組蛋白質(zhì)藥以及疫苗等。這些大分子藥物在治療中存在一些缺陷[10-12]：①對(duì)靶向的病灶組織和正常組織缺乏選擇性，可能會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；②大多數(shù)生物大分子藥物無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤療效；③生物大分子藥物在組織器官、細(xì)胞和分子水平與機(jī)體作用的機(jī)理仍無(wú)法確定，因此難以對(duì)其療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。以上因素導(dǎo)致大分子藥物的臨床治療效果并不理想。

相對(duì)而言，小分子藥物因療效確切、不良作用較少以及分子量較小易吸收等諸多優(yōu)點(diǎn)，一直為臨床常用藥物，也是藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。在抗腫瘤方面，小分子抗腫瘤藥物具有腫瘤靶向性，可通過(guò)血液循環(huán)定位到腫瘤部位從而發(fā)揮效應(yīng)[13]。此類(lèi)藥物通常是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，通過(guò)特異性地阻斷腫瘤生長(zhǎng)、增殖過(guò)程中所必需的信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移目的。然隨著這些藥物的廣泛應(yīng)用，其不足之處也凸顯出來(lái)——易產(chǎn)生耐藥性和各種不良反應(yīng)等，導(dǎo)致其臨床功效降低。如用于治療非小細(xì)胞肺癌的易瑞沙和特羅凱，治療慢性粒細(xì)胞白血病和腸胃基質(zhì)瘤的格列衛(wèi)[14-16]。雖然這些藥物療效確切，但隨著腫瘤耐藥性和腫瘤患者個(gè)體差異的出現(xiàn)，這些小分子抗腫瘤藥物的臨床效果已大大降低。因此，進(jìn)一步發(fā)展和完善小分子藥物的靶向治療，提高抗腫瘤臨床療效已成為當(dāng)前的研究重點(diǎn)。中國(guó)是世界癌癥大國(guó)，僅食管癌，中國(guó)就有全球60%的患者[17]。因此開(kāi)展這方面的研究是重中之重。

在提高腫瘤治療的眾多策略中，研發(fā)新藥是一個(gè)值得考慮的解決途徑。但是新藥開(kāi)發(fā)需要大量資金，經(jīng)歷周期較長(zhǎng)，需要大規(guī)模及多中心的臨床試驗(yàn)。無(wú)論從經(jīng)濟(jì)成本還是時(shí)間成本來(lái)看，新藥研發(fā)的成本都是巨大的，在短期內(nèi)難以解決目前腫瘤治療的現(xiàn)狀。因此，對(duì)現(xiàn)有的非抗腫瘤小分子藥物進(jìn)行功能和適應(yīng)癥的挖掘，探索這些藥物的抗腫瘤功效，從而實(shí)現(xiàn)“老藥新用”，是當(dāng)前提高腫瘤臨床療效的一個(gè)重要途徑。

二甲雙胍是臨床用于2型糖尿病的一線用藥。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)該藥具有抗腫瘤功效，是典型的“老藥新用”。除二甲雙胍外，還有很多小分子藥物在抗癌領(lǐng)域重獲得“新生”。如阿司匹林[18]、沙利度胺[19]、他汀類(lèi)藥物[20]、維生素D[21]、綠茶提取物[22]等。

2 二甲雙胍的多種功能

二甲雙胍于1929年被化學(xué)合成[23]，見(jiàn)圖1。自1957年首次獲準(zhǔn)作為臨床用藥[24]，便一直被用于治療糖尿病。1998年，英國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對(duì)心血管具有保護(hù)性作用[25]。此后，該藥的其他功能也不斷被挖掘出。如：二甲雙胍可用于肺結(jié)核的輔助治療[26]，臨床上二甲雙胍也用于常規(guī)治療多囊卵巢綜合癥[27]；此外，二甲雙胍能夠延緩衰老[2]，改善非酒精性脂肪肝癥狀[28]，可預(yù)防并治療致盲疾病葡萄膜炎[29]，降低帕金森病的患病率[30]及改善糖尿病患者腸道菌群失調(diào)[31]。2005年，蘇格蘭研究人員發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍的糖尿病患者患癌癥的比例低[32]，表明其可用于抗腫瘤治療。二甲雙胍的功能見(jiàn)圖2。

圖1 二甲雙胍化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of metformin

圖2 二甲雙胍的多種功能Fig.2 Multiple fuctions of metformin

3 二甲雙胍的抗腫瘤作用研究

3.1 二甲雙胍抗腫瘤的基礎(chǔ) 1910年梅納德(Maynard)提出糖尿病與腫瘤相關(guān)[33]，此后越來(lái)越多研究顯示，糖尿病可增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[34]。糖尿病和腫瘤雖是2種不同的疾病，但2者有很多相似之處：比如，有共同致病危險(xiǎn)因素(包括年齡、性別、飲食和吸煙，等)[35]；有共同的生物學(xué)聯(lián)系，2者發(fā)病都與胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)通路有關(guān)[36]。糖尿病患者容易并發(fā)腫瘤，目前多數(shù)研究認(rèn)為與胰島素抵抗、炎癥及免疫力低下等因素有關(guān)[37-38]。胰島素抵抗導(dǎo)致糖尿病治療效果不理想，而胰島素抵抗又是一種慢性非特異性炎癥過(guò)程，胰島素抵抗不僅會(huì)導(dǎo)致胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子增加，促進(jìn)有絲分裂，進(jìn)而激活PI3K/Akt細(xì)胞增殖信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而且加劇腫瘤炎癥反應(yīng)而促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[39-40]。因此，胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子是糖尿病與腫瘤的關(guān)鍵“橋梁”。

3.2 二甲雙胍抗腫瘤的流行病學(xué)調(diào)查 近年來(lái)，流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，糖尿病增加了結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌及皮膚癌等惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，糖尿病患者的癌癥死亡率是非糖尿病患者的1.41倍[2,28-31,35-36,41-43]。研究表明，服用二甲雙胍使癌癥發(fā)病率下降30%～50%，特別是胰腺癌、肝細(xì)胞癌和結(jié)腸癌[44]。Bowker等[45]對(duì)10 309例新確診的2型糖尿病患者進(jìn)行5年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍降糖患者的腫瘤相關(guān)死亡率明顯低于使用璜脲類(lèi)降糖藥物或胰島素的患者。另一項(xiàng)對(duì)13 008例2型糖尿病合并腫瘤患者生存率的薈萃分析顯示，使用二甲雙胍的腫瘤患者生存率明顯高于不使用者，而癌癥相關(guān)死亡率明顯低于不使用者[46]。由此可見(jiàn)，二甲雙胍對(duì)2型糖尿病患者的腫瘤進(jìn)展很可能起抑制作用，能減低患者并發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)及腫瘤相關(guān)死亡率，從而提高患者生存率。

3.3 二甲雙胍抗腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究 研究表明，二甲雙胍能夠抑制體外前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌及卵巢癌等腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[4-6]。同時(shí)，其在小鼠荷瘤模型中的抗腫瘤作用也得到證實(shí)，Anisimov等[47]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能顯著抑制轉(zhuǎn)基因小鼠的腫瘤生長(zhǎng)并提高小鼠平均壽命。Memmott等[48]利用煙草致癌物NNK誘導(dǎo)A/J小鼠肺癌模型，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能延緩小鼠腫瘤發(fā)生，減輕小鼠腫瘤負(fù)荷，他們認(rèn)為二甲雙胍的抗腫瘤功效與其下調(diào)IGF-1受體/胰島素受體/Akt通路有關(guān)，二甲雙胍可通過(guò)該通路間接降低小鼠肺組織的雷帕霉素靶蛋白(mTOR，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的“主控因子”)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制。

4 二甲雙胍抗腫瘤的作用機(jī)制

4.1 通過(guò)蛋白激酶(AMPK)/mTOR通路 乳腺癌、胰腺癌及前列腺癌等腫瘤都與肥胖有關(guān)，而肥胖又與AMPK/mTOR代謝通路相關(guān)[49]。AMPK/mTOR通路是細(xì)胞能量代謝的重要途徑。AMPK是細(xì)胞的“能量感受器”，在能量缺乏時(shí)被激活，在能量過(guò)度時(shí)被抑制。AMPK激活后可調(diào)節(jié)多條通路，包括mTOR通路，從而主導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)蛋白合成[49]。多數(shù)研究表明，二甲雙胍通過(guò)AMPK/mTOR通路對(duì)肥胖性腫瘤起抑制作用[50-51]。在該通路中，二甲雙胍直接或間接激活A(yù)MPK,AMPK可阻擋腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的“信號(hào)兵”mTOR，腫瘤細(xì)胞因無(wú)法正常合成蛋白質(zhì)，會(huì)無(wú)法存活。見(jiàn)圖3。

圖3 二甲雙胍通過(guò)抑制AMPK/mTOR通路發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)Fig.3 Anti-neoplastic activity of metformin via inhibition of AMPK/mTOR pathway

4.2 誘導(dǎo)細(xì)胞死亡及靶向炎癥通路 有報(bào)道表明，二甲雙胍對(duì)非肥胖性腫瘤也有抗腫瘤效應(yīng)[7-8]，可使腫瘤細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡有程序性和非程序性之分，后者即壞死。按照Clarke形態(tài)學(xué)分類(lèi)[52]，前者程序性細(xì)胞死亡又可分為I型細(xì)胞凋亡、II型自噬性細(xì)胞死亡、III型壞死樣程序性細(xì)胞死亡。本課題組研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在治療食管癌時(shí)正是通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬這2種細(xì)胞死亡方式來(lái)抑制腫瘤[9]。在二甲雙胍作用食管癌過(guò)程中，食管癌細(xì)胞凋亡并不明顯，細(xì)胞的主要死亡方式其實(shí)是自噬。

二甲雙胍可通過(guò)AMPK/mTOR通路治療肥胖性腫瘤，那么這條通路對(duì)于非肥胖性的食管癌是否同樣適用？本課題組進(jìn)一步對(duì)AMPK是否參與二甲雙胍介導(dǎo)的食管癌細(xì)胞凋亡和自噬進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍并不完全依賴(lài)AMPK來(lái)發(fā)揮作用[9]。食管癌是一種炎性腫瘤，Stat3基因產(chǎn)物是許多癌癥基因和炎性信號(hào)通路的交匯點(diǎn)，因此推測(cè)二甲雙胍在食管癌的作用機(jī)制是否與Stat3有關(guān)，研究結(jié)果顯示，二甲雙胍對(duì)食管癌的治療使Stat3通路特別是Stat3/Bcl-2/Atg網(wǎng)絡(luò)信號(hào)通路失活，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬，且在2者間的串?dāng)_中，自噬對(duì)二甲雙胍引起的細(xì)胞凋亡起到保護(hù)性作用，能抑制腫瘤生長(zhǎng)[9]。見(jiàn)圖4。該結(jié)果明確了二甲雙胍治療食管癌的靶向，揭示了聯(lián)合自噬抑制劑用于增強(qiáng)二甲雙胍臨床療效的可能性，為食管癌治療方案的優(yōu)化設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。

圖4 二甲雙胍通過(guò)Stat3/Bcl-2/Atg誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞自噬Fig.4 Metformin induces esophageal cancer cell autophagy via Stat3/Bcl-2/Atg pathway

4.3 二甲雙胍抗腫瘤的其他方式

4.3.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯：日本學(xué)者Kobayashi等[7]研究表明，二甲雙胍可導(dǎo)致食管鱗癌細(xì)胞KYSE30和KYSE70增殖受阻以及細(xì)胞周期發(fā)生G1期阻滯，這種阻滯與二甲雙胍誘導(dǎo)cydin D、CDK4、CDK6以及磷酸化Rb蛋白表達(dá)下調(diào)有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明[53]，二甲雙胍通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子FOXM1誘導(dǎo)白血病ML-2細(xì)胞周期阻于G0/G1和G2/M期，從而引起細(xì)胞增殖受阻和凋亡增加。這些研究結(jié)果提示誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯可能是二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制之一。

4.3.2 增強(qiáng)放化療敏感性：研究表明，二甲雙胍可以劑量依賴(lài)方式增加食管腺癌患者放化療的反應(yīng)率和敏感性[54]。另有研究表明，二甲雙胍與5-FU聯(lián)合用藥能夠增強(qiáng)化療藥5-FU的敏感性,提高5-FU對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌生長(zhǎng)的抑制作用[55]。提示二甲雙胍可增強(qiáng)放化療藥的療效，是提高癌癥放化療的有效手段。

4.3.3 抑制腫瘤干細(xì)胞的增殖和分化：腫瘤干細(xì)胞是指腫瘤組織中具有自我更新能力并且產(chǎn)生異質(zhì)性細(xì)胞的細(xì)胞群，被稱(chēng)為癌細(xì)胞的“源泉”。治療癌癥時(shí)如果不能徹底清除癌癥干細(xì)胞，癌癥很容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。有體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍可通過(guò)COX2/PGE2/Stat3信號(hào)軸抑制腫瘤干細(xì)胞分化和增殖，從而抑制膀胱癌發(fā)生發(fā)展[56]。另有研究表明，低劑量二甲雙胍雖不影響卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)，但能選擇性地抑制CD44(+)CD117(+)腫瘤干細(xì)胞比例，同時(shí)抑制腫瘤干細(xì)胞微球的形成[57]。

5 二甲雙胍治療腫瘤的臨床試驗(yàn)

Hosono等[58]的短期隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，與對(duì)照組比較，二甲雙胍可以減少40%的結(jié)直腸異常息肉灶。目前，觀察二甲雙胍治療癌癥的臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，大部分已經(jīng)開(kāi)展的和即將開(kāi)展的臨床試驗(yàn)均以生物標(biāo)志物的改變?yōu)橛^察終點(diǎn)，其中包括胰島素水平、Akt/mTOR信號(hào)和Ki67的染色[59]。此外，以反應(yīng)率和生存率為指標(biāo)的二甲雙胍臨床獲益也已經(jīng)展開(kāi)研究，更有回顧性研究以肺癌和前列腺癌的化療反應(yīng)及其生存時(shí)間為指標(biāo)，證明了二甲雙胍有潛在的臨床效益[60]。

本課題組采取術(shù)前短程使用二甲雙胍新輔助治療食管鱗癌，分析給予二甲雙胍治療對(duì)比不予二甲雙胍治療的癌組織增殖指數(shù)和凋亡指數(shù)的變化。初步結(jié)果證實(shí)術(shù)前短程給藥二甲雙胍治療，患者癌組織增殖受到抑制，表明患者能從術(shù)前短期緩釋型二甲雙胍治療中獲益。二甲雙胍對(duì)患者的毒性主要是胃腸道不適。該結(jié)果為進(jìn)一步將二甲雙胍應(yīng)用于食管癌治療提供理論依據(jù)。

一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示：對(duì)于單用二甲雙胍效果不理想的2型糖尿病患者，采用二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)降糖藥可改善患者的血糖控制，降低2型糖尿病患者的心血管疾病死亡率[61]。最新研究表明,二甲雙胍聯(lián)合化療藥可以明顯改善糖尿病合并非小細(xì)胞肺癌患者的局部復(fù)發(fā)[62]。此外，二甲雙胍聯(lián)合血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)抑制劑與單用VEGF-A抑制劑相比，聯(lián)合用藥對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制更有效[63],表明二甲雙胍聯(lián)合用藥能在一定程度上增加抗腫瘤功效。

6 小結(jié)

二甲雙胍是一種具有多種藥理功能的小分子藥物。盡管二甲雙胍作為抗腫瘤藥物的研究還只是初步階段，但其展示的抗腫瘤功效讓人們滿懷期待?；谀壳暗难芯砍晒?，我們有理由相信二甲雙胍聯(lián)合放化療能夠增強(qiáng)腫瘤的臨床療效，從而使患者受益。對(duì)于二甲雙胍的進(jìn)一步研究，可從以下2個(gè)方面進(jìn)行：①改進(jìn)二甲雙胍的分子結(jié)構(gòu)和劑型，包括修飾或包裝，如把片劑改裝成其他劑型形成靶向藥物，達(dá)到提高療效及降低不良反應(yīng)的目的，或者在二甲雙胍的化學(xué)結(jié)構(gòu)式上偶聯(lián)某些活性基團(tuán)，以增加其特異性及藥物有效濃度；②探索二甲雙胍的聯(lián)合用藥，以提高療效等。不論如何，充分發(fā)揮二甲雙胍在臨床上的抗腫瘤作用，讓患者受益是臨床科研工作者的最終目標(biāo)。

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(編校：吳茜)

作 者 簡(jiǎn) 介

張灝，教授，博士生導(dǎo)師，博士后指導(dǎo)教授。本科和碩士畢業(yè)于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，博士畢業(yè)于日本島根醫(yī)科大學(xué)?；貒?guó)前在美國(guó)Baylor Medical College和MD Anderson Cancer Center工作。目前為汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院特聘教授，腫瘤研究中心主任。

張灝教授研究領(lǐng)域主要包括：1.炎癥信號(hào)和腫瘤干細(xì)胞；2.指導(dǎo)個(gè)體化治療的分子標(biāo)志物；3.新型靶點(diǎn)的小分子藥物。以通訊作者或第一作者在Gene&Development,Oncogene,CancerResearch,ClinicalCancerResearch,Endocrinology，Celldeath&disease,InternationalJournalofCancer,CancerMetastasisRev等著名雜志發(fā)表論文40余篇，共發(fā)表論文70 余篇。作為相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覒?yīng)邀為CancerMetastasisReviews,CancerLetters,CurrentProteinandPeptideScience等國(guó)際雜志撰寫(xiě)綜述。應(yīng)邀參加編寫(xiě)“Encyclopedia of Cancer”(癌癥百科全書(shū)，2th Edition.Springer,Heidelberg,Germany)。在轉(zhuǎn)化研究方面已經(jīng)開(kāi)展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究，成果已獲得或正在申請(qǐng)專(zhuān)利。

張灝教授擔(dān)任國(guó)際學(xué)術(shù)雜志CancerLetters和ScientificReport編委(editor)。CancerResearch和Oncogen等雜志的評(píng)審專(zhuān)家(Invited reviewer)。《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志》的執(zhí)行編委(managing editor)。中華醫(yī)學(xué)生物免疫學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)副主任委員、廣東省腫瘤藥理學(xué)會(huì)副主任委員、中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)(CSCO)胰腺癌專(zhuān)家委員會(huì)委員、中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)生物樣本庫(kù)分會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤標(biāo)志專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病因?qū)W專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員。

Repurposing old drugs for a new life: metformin shows promising in cancer care

LI Jin-ping1?, NING Zhi-feng2?, LIU Fu-xing2Δ, ZHANG Hao1Δ

(Shantou University Medical College, Shantou 515041, China; 2.Basic Medical College,Hubei University of Science and Technology, Xianning 437100, China)

Development of small molecule drugs is important for targeted and personalized therapy for cancers.However,it is staggering to take new compounds from the research bench to clinical trial pipelines and eventually to the clinical practice,due to the time,effort and costs.Most drugs need five years of development after discovery in the laboratory before they are ready to be tested for efficacy and safety.Compared to development of new drugs from scratch,increasing research efforts have been made to turn existing drugs to new uses to treat cancers,which may bypass years of costly work.Metformin used in cancer care is a good example of giving old drugs a new life.The activity of metformin on anti-cancer has recently drawn significant attention.Epidemiological and experimental studies have shown that metformin can cut down the incidence of cancer in diabetic patients and reduce metabolism-related cancers.Meanwhile,recent study has found metformin can induce autophagy of esophageal cancer cells by inhibiting inflammatory signaling pathway.In recent years,increasing studies have shown that metformin plays a major role in suppressing cancers via multiple mechanisms.In this mini-review,we summarize the updates of the research on metformin in cancer prevention and treatment.

metformin;cancer prevention and treatment;esophageal carcinoma

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.003

國(guó)家自然科學(xué)基金(81572876)；廣東省高水平大學(xué)建設(shè)專(zhuān)項(xiàng)資金(2015072)；汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床提升計(jì)劃(201421)；汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院與以色列理工大學(xué)合作項(xiàng)目(43209504)

李金平，男，博士，研究方向：腫瘤個(gè)體化診療，E-mail：xiaolijinping@163.com；寧志豐，共同第一作者，男，博士，研究方向：腫瘤干細(xì)胞，E-mail：ningzhifeng1976@163.com；張灝，通信作者，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：炎癌通路和腫瘤干細(xì)胞，腫瘤個(gè)體化診療，E-mail：haozhang@stu.edu.com；劉復(fù)興，共同通信作者，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：病理學(xué)，E-mail：liufx6505@126.com。

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