楊　旺，羅建明，林發(fā)全

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院檢驗科，南寧 530021)

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臨床分析23例抗凝血滅鼠劑中毒導致的凝血障礙

楊旺，羅建明，林發(fā)全△

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院檢驗科，南寧 530021)

[摘要]目的探討抗凝血類滅鼠劑中毒的臨床特點及治療方法。方法回顧性分析在該院診治的抗凝血類滅鼠劑中毒導致凝血功能障礙23例患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及維生素K1治療前后凝血功能變化。結果臨床以全身自發(fā)性出血為主要表現(xiàn)。凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)和國際標準化比值(INR)均延長，凝血因子Ⅸ(FⅨ)活性顯著降低，凝血因子Ⅷ(FⅧ)，凝血因子Ⅺ(FⅪ)和凝血因子Ⅻ(FⅫ)活性不變。用維生素 K1治療后 PT、APTT和INR與治療前比較明顯縮短(P<0.01)，凝血因子Ⅸ活性與治療前比較明顯升高(P<0.01)，凝血因子Ⅷ，Ⅺ，Ⅻ活性與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；23例患者治療7 d后凝血功能基本恢復正常。結論如患者有多部位反復出血表現(xiàn)，且PT、APTT明顯延長，應高度懷疑滅鼠劑中毒的可能。滅鼠劑中毒患者需接受維生素K1長療程治療。

[關鍵詞]凝血酶原；維生素K1；血尿；出血；中毒；滅鼠劑中毒；實驗室檢查；凝血因子

近年來，隨著滅鼠劑的應用越來越廣泛，滅鼠劑中毒病例正逐年增加，成為重要的公共衛(wèi)生問題?？鼓獪缡髣┯蓛深惢衔锝M成，即4-羥基香豆素類和茚滿二酮類[1]，這兩類都是通過抗凝血發(fā)揮毒性作用。4-羥基香豆素類衍生物如溴敵隆、溴鼠靈等，因其抗耐藥性能好成為我國目前最廣泛使用的滅鼠劑[2]?？鼓獪缡髣┲卸疽蚱鸩‰[匿，反復出血，臨床癥狀不典型，缺乏誤服病史，加上一些臨床醫(yī)生經驗不足常造成誤診。本研究回顧性分析23例抗凝血滅鼠劑導致凝血功能障礙患者，以提高臨床醫(yī)生對此類疾病的診治水平，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2012年1月至2015年1月本院門診及住院部收治的患者23例為病例組。根據接觸史、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查診斷為“抗凝血類滅鼠劑中毒導致凝血功能障礙”。其中，男14例，女9例，平均年齡23.4歲(2～67歲)；成人11例，兒童12例。初診時因誤診收入其他科室5例，1例以鼻出血收入耳鼻科，2例以消化道出血收入消化科，2例以血尿收入泌尿科。選擇30 例同期在本院的健康體檢者為對照組，性別、年齡與病例組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。目前國內外尚無統(tǒng)一的診斷標準，本文根據既往文獻資料，總結出大部分學者認同的診斷標準[3-4]：(1)有抗凝血滅鼠劑接觸或服用病史。(2)臨床上表現(xiàn)為自發(fā)性皮膚、黏膜及內臟出血。(3)實驗室檢查異常：凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)和國際標準化比值(INR)均延長或升高，且PT凝血時間延長出現(xiàn)最早；凝血因子Ⅱ(FⅡ)、凝血因子Ⅶ(FⅦ)、凝血因子Ⅸ(FⅨ)和凝血因子Ⅹ(FⅩ)活性均不同程度降低。(4)有嚴重肝病病史、彌散性血管內凝血(DIC)、近期服用抗凝藥物過量、血友病及遺傳性凝血功能異常病史除外。(5)補充凝血因子及維生素K1治療有效。

1.2方法疑為當日中毒者，給予洗胃、灌腸等治療促進毒物排出體外。凝血功能異常或有出血表現(xiàn)者，成人給予維生素K1 30～50 mg/d，14歲以下兒童給予10 mg/d，靜脈滴注治療7 d后出血癥狀改善、凝血功能基本恢復正常，出院后均給予口服維生素K1 10～40 mg/d維持2～5個月；對貧血嚴重的患者給予輸注懸浮紅細胞糾正貧血，出血嚴重的患者輔以新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合物。停藥后每周檢測凝血功能1～2次，連續(xù)4周后凝血功能正常者可停止治療，并告知患者出院1年內門診隨訪。實驗室檢測血常規(guī)，PT、APTT和INR表達水平，測定FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ活性。

2結果

2.1病因23例患者中，19例來自農村，4例來自城鎮(zhèn)。病例組中19例有明確的服毒史，溴敵隆中毒12例，溴鼠靈中毒5例，敵鼠中毒2例；4例有可疑中毒史，其居住場所曾投放滅鼠劑。其中誤食為17例，兒童12例(70.6%)；自殺者3例；情感問題1例；精神分裂癥和抑郁癥各1例。

2.2臨床表現(xiàn)患者以全身自發(fā)性出血為主要表現(xiàn)：血尿16例(69.6%)，皮膚淤斑15例(65.2%)，牙齦出血13例(56.5%)，口腔黏膜出血12例(52.2%)，鼻出血9例(39.1%)，黑便3例(13.0%)，肌肉血腫2例(8.7%)。有些患者有急性胃腸道癥狀如惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等?；颊吲R床出血表現(xiàn)多樣,出血程度、部位不一。服用鼠藥劑量越多，出血癥狀越嚴重，且一般止血治療不易控制。

2.3實驗室檢查絕大部分患者就診時血常規(guī)結果基本正常，凝血功能檢測PT、APTT、INR均延長或升高，PT延長更明顯；FⅨ活性顯著降低，F(xiàn)Ⅷ、FⅪ、FⅫ活性不變，見表1。

2.4治療前后凝血功能及凝血因子水平變化經維生素K1治療7 d后檢測凝血功能，PT、APTT和INR基本恢復正常，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。FⅨ活性比治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；FⅧ、FⅪ、FⅫ治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。病例組與對照組比較,治療前PT、APTT、INR和FⅨ差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),FⅧ、FⅪ、FⅫ差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后PT、APTT、INR、FⅧ、FⅨ、FⅪ和FⅫ差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.5治療效果23例患者治療7 d后凝血功能基本恢復正常。20例在隨訪期內未再出血，3例出院后自行停止維生素K1治療，于2～7周內相繼復發(fā)，繼續(xù)接受治療后恢復。

表1　抗凝血滅鼠劑中毒患者治療前后凝血功能及凝血因子水平變化

a：P<0.01，與治療前比較；b：P<0.01，與病例組治療前比較。

3討論

市場上最常使用的滅鼠劑有溴敵隆、溴鼠靈、敵鼠等。由于滅鼠劑在農村和城市廣泛使用，因此很容易接觸而中毒，導致凝血異常并引起出血的臨床表現(xiàn)。流行病學研究表明近十年來人類滅鼠劑中毒在全世界的發(fā)病率越來越高，其中最常見的原因為誤服，特別是兒童，其他原因還包括自殺、精神疾病、孟喬森綜合征和謀殺等[5-6]。

抗凝血滅鼠劑中毒臨床表現(xiàn)為全身黏膜或器官出血，常見血尿、皮膚淤斑、牙齦出血、消化道出血、鼻出血、咯血等[3,7]?？鼓獪缡髣┩ㄟ^抑制維生素K-2,3環(huán)氧化物還原酶的活性，阻礙維生素K的生成，依賴維生素K的凝血蛋白的谷氨酸殘基便無法進行羧基化，從而影響FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ的活化，不能發(fā)揮其凝血活性[8-9]?？鼓獪缡髣┐x產物亞芐基丙酮還可能直接損害毛細血管壁，使血管壁脆性及通透性增強，從而更易出血。有研究顯示滅鼠劑抗凝作用導致的出血可持續(xù)51 d至13個月[10-11]。抗凝血滅鼠劑抗凝血作用強，脂溶性高使得分布容積大，血漿清除緩慢，存在肝臟蓄積、腸肝循環(huán)，導致肝臟內鼠藥濃度高，體內半衰期長，可達16～69 d，甚至血清中檢測不到鼠藥之后，其抗凝作用仍能持續(xù)數天到數月。它對已經合成的凝血因子并無直接對抗作用，等到這些因子在體內相對耗竭后，才導致凝血時間延長，故出血癥狀往往出現(xiàn)于服藥后1～4周[12]。本研究中滅鼠劑中毒患者出血癥狀多在2～11 d內出現(xiàn)。

維生素K1是治療抗凝血滅鼠劑中毒的特效解毒藥，維生素K1治療的最佳劑量和持續(xù)時間尚未建立[13]。然而，多數文獻報道支持多種方式、大劑量、持續(xù)應用維生素K1補充劑[3,14-16]。本組患者給予維生素K1治療7 d后，出血停止，凝血功能檢測PT，APTT基本恢復正常，凝血因子活性明顯提高。抗凝血滅鼠劑的半衰期相當長，即使PT和APTT已恢復至正常水平，維生素K1早期減量或停服將導致PT和APTT反復延長。本組3例患者出院后自行停止維生素K1治療，于2～7周內相繼復發(fā)。維生素K1的最佳用藥途徑尚未完全確定，但有以往文獻認為口服途徑優(yōu)于肌內或靜脈內注射，可避免血腫形成[3,5]。靜脈給藥有過敏反應的風險，僅在嚴重出血時選用。如果患者有活動性出血或有出血的高風險時，新鮮冷凍血漿輸注可補充維生素K依賴性凝血因子的缺陷。但也有文獻報道滅鼠藥中毒口服維生素K治療效果不佳[17]。而本組3例兒童患者誤服滅鼠劑，中毒劑量小，查體未見異常出血表現(xiàn)和不適感，凝血功能檢測輕微異常，給予口服維生素K 10～40 mg/d，7 d后復查凝血功能恢復正常。這可能是由于患者服用的劑量小，口服維生素K治療有效。本組多數患者有一種或多種出血癥狀，均給予維生素K1 30～50 mg/d 靜脈滴注治療，對出血更嚴重的患者加以新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合物。本組中2例患者由于病情延誤時間較長引起嚴重貧血，基礎治療上給予輸注紅細胞糾正貧血。

對于明確口服滅鼠劑的患者，盡管早期未出現(xiàn)明顯出血，但仍需密切觀察病情變化，密切監(jiān)測凝血指標，解毒藥物給予時間應足夠長，并應定期隨訪。對于出血嚴重者，可輸注懸浮紅細胞、新鮮冷凍血漿、凝血酶原復合物以迅速止血?？鼓獪缡笏幹卸疽蚱鸩‰[匿，臨床癥狀不特異，且缺乏誤服病史等，在臨床的實際工作中經常被誤診、漏診。如遇到患者有反復出血表現(xiàn)，實驗室檢查APTT、PT 明顯延長，F(xiàn)Ⅱ、FⅦ、FⅨ、FⅩ活性顯著降低，有可疑接觸史而既往無肝病和先天性凝血因子缺陷病史，應高度懷疑滅鼠劑中毒的可能。單獨的FⅨ活性降低見于乙型血友病，其實驗室檢查PT正常，APTT延長，可與抗凝血滅鼠劑中毒鑒別。

本研究中19例都來自農村，占總數的82.6%，城鎮(zhèn)僅占17.4%。說明滅鼠劑中毒主要發(fā)生在農村，與文獻[13,18]報道一致。這可能與農村家庭鼠類多，對滅鼠劑及混有鼠藥的食餌管理不嚴，使患者接觸該類藥物的概率增大有關。我國鼠藥誤服常見于兒童、情感問題自殺者、精神分裂癥和抑郁癥患者等。兒童由于頑皮、辨別毒物的能力弱被顏色鮮艷的滅鼠藥顆粒吸引而誤服；精神分裂癥和抑郁癥患者由于精神障礙及情緒不穩(wěn)定而服用；情感問題如失戀、家庭矛盾、婚姻受挫等，一時想不開而服用。本研究滅鼠劑中毒患者中兒童12例(52.2%)，多為留守低齡兒童，且全部為誤服。因此，為了加強對兒童的保護，妥善保管并安全投放鼠藥，加強鼠藥中毒安全知識教育工作應該得到社會的高度重視。

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作者簡介：楊旺(1990-)，技師，碩士，主要從事血液學診斷研究。 △通訊作者，E-mail:fqlin1998@163.com。

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.15.020

[中圖分類號]R595.7

[文獻標識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)15-2092-03

(收稿日期：2015-11-15修回日期：2016-02-14)

Clinical analysis of 23 patients with disturbances of blood coagulation caused by anticoagulant rodenticide poisoning

Yang Wang,Luo Jianming,Lin Faquan△

(DepartmentofClinicalLaboratory,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning,theGuangxiZhuangAutonomousRegion530021,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical characteristics and therapeutic methods caused by anticoagulant rodenticide poisoning.MethodsWe analysed retrospectively the clinical features,laboratory examination and curative effect of vitamin K1 of 23 patients in our hospital about disturbances of blood coagulation caused by anticoagulant rodenticide poisoning.ResultsThe clinical characteristic was systemic spontaneous bleeding.Prothrombin time(PT),activated partial thromboplastin enzyme time (APTT) and international normalized ratio (INR) were prolonged,the levels of clotting factor Ⅸ(FⅨ) was significantly elevated,clotting factor Ⅷ,Ⅺ,Ⅻ (FⅧ,FⅪ,FⅫ) were constant.After vitamin K1 therapy,the APTT,PT and INR were obviously shorter than those of prior treatment(P<0.01);the levels of clotting factor Ⅸ was significantly prolonged compared to those of prior treatment(P<0.01).The levels of clotting factor Ⅷ,Ⅺ,Ⅻ had no difference compared to those of prior treatment(P>0.05)；all patients′s blood coagulation were back to normal.ConclusionWhen recurrent hemorrhage in multiple sites accompanying with much prolonged PT and APTT,it should be highly suspected anticoagulant rodenticide poisoning.Rodenticide poisoning patients should be taken into the long-term treatment with of vitamin K1.

[Key words]prothrombin；vitamin K1；hematuria；hemorrhage；poisoning；rodenticide poisoning；laboratory examination；coagulation factor