方三高，石群立，周曉軍，趙澄泉

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所病理科，重慶 400042；2.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院病理科，南京 210002；3.University of Pittsburgh Medical Center/UPMC,Pennsylvania,USA 15213)

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解讀2014年WHO女性生殖器官腫瘤分類(子宮體)

方三高1，石群立2，周曉軍2，趙澄泉3

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所病理科，重慶 400042；2.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院病理科，南京 210002；3.University of Pittsburgh Medical Center/UPMC,Pennsylvania,USA 15213)

[關(guān)鍵詞]腫瘤；子宮；世界衛(wèi)生組織；子宮體腫瘤；分類

由19個國家的91位專家共同編纂，國際癌癥研究機構(gòu) (international agency for research on cancer,IARC)發(fā)行的第4版《WHO女性生殖器官腫瘤分類》[1](簡稱新版)于2014年出版。與2003版分類[2](簡稱舊版)相比，書名取消了“病理學(xué)和遺傳學(xué)”字樣，直接就是綜合性分類。而2012年，《WHO乳腺腫瘤分類》不再與女性生殖道腫瘤合本，已單獨成冊發(fā)表[3]。與舊分類一脈相承而又推陳出新，2014版最大的變化是將“妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病”從子宮體腫瘤中分出，成為與之并列而非包含關(guān)系的獨立章節(jié)，集中敘述。新版以良性、交界性到惡性的順序排版，補充了一些新類型，調(diào)整了一些疾病的分類、名稱及亞型，恢復(fù)了部分1997年WHO第2版分類[4]疾病曾用名，歸納了11年來女性生殖系統(tǒng)腫瘤研究領(lǐng)域的最新進展；包含彩色圖片或圖表至少400余幅，參考文獻多達(dá)2 100條；結(jié)構(gòu)更加簡潔，分類更加細(xì)化，內(nèi)容更加詳盡；所列病種不論發(fā)病率高低，一律按定義、腫瘤學(xué)國際疾病分類(ICD-O)編碼、流行病學(xué)、臨床特點、大體表現(xiàn)、組織病理學(xué)、遺傳學(xué)所見、預(yù)后及預(yù)測因素等方面加以描述。正如編者在序言里所陳述的那樣，組織病理學(xué)分類“不僅僅是一部臨床診療指南、疾病科研體系，更應(yīng)是一種教學(xué)工具”。子宮是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的第2常見部位。本文通過學(xué)習(xí)和解讀，重點在于介紹新增病種。

1子宮體腫瘤分類目錄

子宮體腫瘤分類目錄見表1。

2子宮內(nèi)膜癌及子宮肉瘤的TNM及FIGO分期

子宮內(nèi)膜癌及子宮肉瘤的TNM及FIGO分期分別見表2及表3。

3新增病種

3.1增生不伴非典型與非典型子宮內(nèi)膜增生相對應(yīng)，二者治療方法不同，前者僅需激素治療，而后者中的部分尚需手術(shù)治療，故對于一些舊版所稱的部分復(fù)雜性增生，應(yīng)進一步厘清。二分法基于細(xì)胞學(xué)的非典型如核增大、多形性、變圓、喪失極性及出現(xiàn)核仁，而非單純結(jié)構(gòu)改變。如果單純性增生具有以上核特點，仍歸于非典型子宮內(nèi)膜增生；相反，缺乏核的非典型，即使腺體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，仍屬于無非典型的增生。一部分復(fù)雜性非典型增生與下文所稱的子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變重疊，可并列使用[5]。

3.2子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變新分類將舊版籠統(tǒng)所稱的子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變 (endometrial intraepithelial neoplasia,EIN)替代，雖一字之差，但此EIN非子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變，二者內(nèi)涵不同。子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變是子宮內(nèi)膜樣癌的前驅(qū)病變，多見于子宮內(nèi)膜增生[5-7]；而漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌是漿液性癌的前驅(qū)病變，多見于內(nèi)膜萎縮。鏡下子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變間質(zhì)內(nèi)腺體過度生長，管狀或分支狀腺擁擠成片，腺體密集而間質(zhì)稀少，邊界不清，常伴化生。子宮內(nèi)膜增生時，病變最大徑小于1 mm，而子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變的核增大、變圓，呈多形性，失去極性并出現(xiàn)核仁，但腺上皮基膜完整，間質(zhì)無浸潤，病變最大徑大于或等于1 mm。子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變也與高分化子宮內(nèi)膜樣癌不同，后者腺體背靠背排列，間質(zhì)消失，腺體融合成篩狀，出現(xiàn)絨毛腺結(jié)構(gòu)，乳頭狀或出芽樣生長，間質(zhì)中可見不規(guī)則腺體浸潤，間質(zhì)可見促纖維性反應(yīng)和(或)腫瘤壞死。病變范圍較廣，至少2 mm×2 mm。

3.3漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌由息肉或萎縮的內(nèi)膜直接發(fā)展而來，病變局限于上皮內(nèi)，無間質(zhì)浸潤，又稱為漿液性原位癌。漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌常見于浸潤性漿液性癌的背景中并與之伴生[8]，偶爾與透明細(xì)胞癌共存。浸潤時腺腔表面呈扇形，缺乏具有共同頂漿的腔緣，腺體出現(xiàn)缺損或豁口。而漿液性癌鏡下具有寬纖維血管軸心形成的復(fù)雜乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭或長或短，分支狀伴玻璃樣變，被覆的漿液性上皮胞質(zhì)空泛，核大，常位于頂部而非基底，呈圓形而非柱狀，極向紊亂，不與基膜垂直，非典型性顯著，出現(xiàn)嗜酸性巨大核仁。當(dāng)腺型生長時，呈結(jié)構(gòu)復(fù)雜的迷宮樣或花邊狀，腺腔內(nèi)常見脫落的細(xì)胞簇(intraglandular tufts)，或貼附于管壁。30%的病變可見砂粒體，具有特征性。病理性核分裂象及瘤巨細(xì)胞多見。與乳頭狀合體細(xì)胞化生不同，后者的乳頭缺乏復(fù)雜性折疊，細(xì)胞無異型[9]。漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌常表達(dá)p53，通常意味著p53基因突變，這種內(nèi)膜腺體或表面上皮p53呈彌漫強陽性，而形態(tài)學(xué)無顯著異常的病變，被定義為p53標(biāo)簽(p53 signatures)[10]，可用于子宮內(nèi)膜漿液性癌與反應(yīng)性改變?nèi)缁g的鑒別。同樣是宮體前驅(qū)病變，與子宮內(nèi)膜樣上皮內(nèi)瘤變截然不同的是，即使子宮內(nèi)膜缺少浸潤癌，漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌也可出現(xiàn)子宮外如腹腔播散，應(yīng)引起臨床注意。

3.4神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為形態(tài)各異而共享神經(jīng)內(nèi)分泌表型的一組腫瘤，分為低級別和高級別兩組。前者又名類癌[11]或高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤1級；高級別又分為小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 (小細(xì)胞癌或神經(jīng)內(nèi)分泌癌3級，小細(xì)胞型)及大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(大細(xì)胞癌或神經(jīng)內(nèi)分泌癌3級，大細(xì)胞型)。與其他器官的同名腫瘤一樣，子宮體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤邊界多清楚[12]，通常形成宮腔內(nèi)體積較大的外生性息肉樣腫塊，不同程度浸潤肌壁。細(xì)胞呈片層狀、索狀、巢狀、小梁或管狀排列，核圓形或卵圓形，胞質(zhì)稀少，裸核狀，呈強嗜堿性而深染，染色質(zhì)細(xì)膩，顆?；蚝访鏍?。小細(xì)胞癌受外力擠壓后易扭曲變形，結(jié)構(gòu)喪失，診刮時易形成人工擠壓“crush artifact”現(xiàn)象；而大細(xì)胞癌局部常伴腺癌分化[13]。與某些中國專家組共識不同[14]，目前認(rèn)為，子宮體無良性的“神經(jīng)內(nèi)分泌瘤”，而全部為惡性。診斷應(yīng)明確其為一種特殊類型的癌而非淋巴瘤或其他小圓細(xì)胞腫瘤，除了或多或少表達(dá)CK，常表達(dá)突觸素(Syn)，嗜鉻素(CgA)、CD56等特異性神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物。

表1　子宮體腫瘤WHO分類

續(xù)表1　子宮體腫瘤WHO分類

形態(tài)學(xué)代碼來自腫ICD-O編碼。生物學(xué)行為編碼：0代表良性，1代表不確定、交界性或生物學(xué)行為未定，2代表原位癌/上皮內(nèi)瘤變Ⅲ級，3代表惡性。鑒于對一些疾病認(rèn)識的變化，對先前的WHO腫瘤組織學(xué)分類進行了一些修訂。*：臨時ICD-O編碼，2013年由IARC/WHO委員會批準(zhǔn)?！瘢盒略鯥CD-O編碼(尚待確定)?！盒略霾》N。

3.5去分化癌由舊版所稱的未分化癌衍生而來。低級別子宮內(nèi)膜樣癌如FIGO 1級或2級中出現(xiàn)實性片層狀未分化癌區(qū)域，并與之共存，即為去分化癌[15-16]。常見分層現(xiàn)象：子宮內(nèi)膜樣癌靠近宮腔，去分化成分位于其下。癌細(xì)胞小到中等大小、黏附性差、形態(tài)相對一致，染色質(zhì)濃染，核分裂常大于25個/10 HPF，無明顯的成巢趨勢或小梁狀結(jié)構(gòu)，也無腺體形成，類似淋巴瘤或漿細(xì)胞瘤，難以與高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤或小細(xì)胞癌區(qū)分。去分化一詞源于遺傳學(xué)，原指離體培養(yǎng)條件下生長的細(xì)胞、組織或器官經(jīng)過分裂，逐漸失去原有的結(jié)構(gòu)和功能而恢復(fù)分化前狀態(tài)，形成無結(jié)構(gòu)細(xì)胞團的過程。被形態(tài)學(xué)借用來表述分化組織失去其特化結(jié)構(gòu)而回歸幼稚或原始狀態(tài)的過程，又譯作脫分化或退分化。形態(tài)學(xué)上，低、中、高不同級別的腫瘤混合存在，形成譜系，提示去分化癌并不是一個孤立性事件，可能包括：(1)FIGO 1級+去分化癌；(2)FIGO 2級+去分化癌；(3)FIGO 1級+FIGO 2級+去分化癌；(4)FIGO 1級+FIGO 2級+非小細(xì)胞型FIGO 3級，具有顯著異質(zhì)性和高度侵襲性，即使未分化癌僅占5%的比例，也常常提示預(yù)后不佳，應(yīng)列出單獨報告?！胺切〖?xì)胞型”是個定義模糊的詞匯，可能與FIGO 3級子宮內(nèi)膜樣癌重疊[17]，即非鱗化、非桑葚狀化生的實性區(qū)域大于或等于50%，缺乏任何特征性分化，除了小細(xì)胞型外，尚有梭形細(xì)胞型、大細(xì)胞型及巨細(xì)胞型等多形性未分化癌成分。

3.6瘤樣病變除保留息肉外，新版拋磚引玉，恢復(fù)了化生、A-S反應(yīng)及淋巴瘤樣病變，真正目的在于與其各自易混淆的病變相鑒別。

3.6.1化生指子宮內(nèi)膜成熟性上皮分化方向發(fā)生改變。不僅見于正常內(nèi)膜，也可混雜出現(xiàn)于內(nèi)膜增生、內(nèi)膜炎、剝脫、非典型增生甚至子宮內(nèi)膜癌。幾種化生形態(tài)或單獨或共存，當(dāng)它們在癌組織中占有主要成分時，腫瘤被命名為“特殊類型癌”或借此劃分為某種組織學(xué)亞型。正確認(rèn)識其形態(tài)學(xué)特點，對病理鑒別診斷非常重要，但與臨床關(guān)系不大。盡管如此，應(yīng)全面理解其含義，以免過診斷甚至引起過度治療。表4所列為常見化生，其中各型既可單獨發(fā)生，也可混合，常與其他良、惡性病變共存。

表2　子宮內(nèi)膜癌的TNM及FIGO分期

a：目前認(rèn)為，僅浸潤宮頸內(nèi)膜腺體應(yīng)為1期；b：細(xì)胞學(xué)陽性應(yīng)另行報告，并不改變其分期；c：出現(xiàn)大泡性水腫不足以作為T4的證據(jù)。病變需經(jīng)活檢證實。

表3　子宮肉瘤的TNM及FIGO分期

a：同時腫瘤子宮體和卵巢盆腔子宮內(nèi)膜異位癥應(yīng)列為獨立的原發(fā)性腫瘤。b：同時腫瘤子宮體和卵巢盆腔子宮內(nèi)膜異位癥應(yīng)列為獨立的原發(fā)性腫瘤。c：ⅠC期不適用于平滑肌肉瘤及子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤。

表4　子宮內(nèi)膜化生

3.6.2A-S反應(yīng)常因?qū)m內(nèi)或?qū)m外孕、滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤等引起內(nèi)、外源性人絨毛膜促性腺激素(hCG)或孕激素受體(PR)升高所致。A-S反應(yīng)彌漫而均勻，與新生物不同，不形成占位。若子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)典型A-S反應(yīng)及間質(zhì)蛻膜變，卻無絨毛、滋養(yǎng)葉細(xì)胞和胚胎時，要警惕異位妊娠。鏡下腺體擁擠，呈高分泌反應(yīng)，腺上皮極性消失，乳頭狀突向腔內(nèi)，與對面的乳頭相接形成“搭橋”現(xiàn)象，甚至形成實性細(xì)胞團。細(xì)胞質(zhì)豐富透明，空泡狀，核增大，染色質(zhì)增多，常位于細(xì)胞頂部，呈靴釘狀，或簇狀堆集在一起，形態(tài)不規(guī)則。異型核的出現(xiàn)，易誤診為透明細(xì)胞腺癌，但A-S反應(yīng)背景中可能存在蛻膜組織，形態(tài)溫和，而透明細(xì)胞腺癌的細(xì)胞核/細(xì)胞質(zhì)比高，篩狀結(jié)構(gòu)及核分裂多，呈浸潤性生長。A-S反應(yīng)還應(yīng)與透明細(xì)胞化生鑒別，后者上皮細(xì)胞非復(fù)層，含大量透明胞質(zhì)，內(nèi)含糖原和豐富的黏蛋白，核無異型。

3.6.3淋巴瘤樣病變淋巴樣細(xì)胞彌漫性浸潤，類似淋巴瘤或白血病，又稱為假性淋巴瘤或淋巴瘤樣增生[18-19]。臨床上出現(xiàn)重度子宮內(nèi)膜炎伴陰道出血。鏡下內(nèi)膜中密集的淋巴樣細(xì)胞片層狀浸潤，以免疫母細(xì)胞為主。有時聚集成片，形成濾泡，邊界不清。核分裂活躍并出現(xiàn)生發(fā)中心，可見凋亡碎片及吞嗜小體，呈“星空”現(xiàn)象，但病變淺表，不形成腫塊，也不侵犯肌層，而呈典型的慢性子宮內(nèi)膜炎背景：成熟性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及中性粒細(xì)胞混雜浸潤，B和T淋巴細(xì)胞不同比例混合存在，漿細(xì)胞也非單一性而呈多克隆性增生。伴有淋巴細(xì)胞浸潤的平滑肌瘤可出現(xiàn)散在或聚集的成熟性淋巴細(xì)胞，而淋巴瘤樣病變周圍是內(nèi)膜及正常平滑肌。與淋巴瘤不同在于后者形成腫塊，細(xì)胞形態(tài)單一，彌漫性浸潤，異型性明顯[20]。

3.7伴有奇異核的平滑肌瘤(LBN)新版恢復(fù)了1994年WHO的曾用名，2003版改稱非典型性平滑肌瘤 (atypical leiomyoma,AL)[2]。又稱多形性、“合體細(xì)胞樣”或“共漿性”、假肉瘤樣平滑肌瘤[21]。以病理形態(tài)奇異、而臨床過程良性為特點。大體觀與普通型平滑肌瘤無異。鏡下，部分瘤細(xì)胞失去普通型那種梭形特點，而呈多邊形或圓形，核形怪異，可見單核、雙核、多核、巨核甚至分葉狀核，大而深染，細(xì)胞非典型性明顯，染色質(zhì)粗糙，呈凝塊狀，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見一個至數(shù)個較大粉染的云霧狀假性核內(nèi)包涵體。但細(xì)胞稀疏，核分裂象極少，小于2個/10 HPF。若核分裂象2～5個/10 HPF，應(yīng)考慮惡性潛能未定的平滑肌腫瘤(SMTUMP)。診斷LBN時，需多取材、多切片觀察，以除外平滑肌肉瘤。后者常見于絕經(jīng)期后，腫塊較大，多數(shù)大于5 cm，新鮮病變切面不似肌瘤那樣質(zhì)韌且常外翻或蠕動變形，而是顯得細(xì)嫩，魚肉樣，常見壞死。鏡下異型核彌漫而顯著，核仁突出，病理性核分裂多見，常大于10個/10 HPF，腫瘤邊緣不清，呈浸潤性生長，且常出現(xiàn)腫瘤性凝固性壞死，可見異型細(xì)胞“鬼影 (ghost cells)”及核碎片，壞死與存活細(xì)胞界限清楚，大片壞死時，圍繞較大血管常殘存袖套樣或柵欄狀生長的細(xì)胞團。值得注意的是，妊娠期或服用大劑量黃體酮時，普通型肌瘤可發(fā)生變性，病灶周圍出現(xiàn)局限性奇異細(xì)胞，不能診斷為LBN。磷酸化組蛋白H3 (phospho-histone H3)是一種較好的新的標(biāo)記物[22]，比Ki-67更能真實反映核分裂活性，有助于判斷其良惡性。

3.8水腫性平滑肌瘤肌瘤結(jié)節(jié)被纖細(xì)的間質(zhì)分隔，纖維間充滿水腫液，帶狀或堆積成池，局灶呈囊性，囊壁無上皮襯覆。水腫液淡染，常伴有膠原沉積，特染可證實為水樣變性非黏多糖。水腫性平滑肌瘤應(yīng)與普通型肌瘤發(fā)生局灶水腫鑒別，關(guān)鍵在于水腫程度及所占比例[23]。

3.9分割性(葉狀)平滑肌瘤多位于子宮側(cè)壁與宮角，由子宮壁內(nèi)外兩部分組成。宮外延伸部分瘤體較大時，下垂壓迫血管，致其血運障礙，淤血、水腫呈紫褐色，如胎盤絨毛小葉，而壁內(nèi)部分呈分割樣突入正常平滑肌束，故名分割性(葉狀)平滑肌瘤[24]。鏡下腫瘤血管豐富，水腫明顯，穿插性或分割樣不規(guī)則浸潤性生長，細(xì)胞無明顯的非典型性，核分裂少見，缺乏凝固性壞死。富于細(xì)胞或黏液樣變性并不罕見，但若出現(xiàn)上皮樣分化，應(yīng)歸于SMTUMP。正確認(rèn)識其特殊的生長方式，避免被怪異的肉瘤樣伸展性外觀迷惑，引起誤診甚至過度治療[25]。

3.10卒中性平滑肌瘤名稱富于中醫(yī)特色。患者年輕，往往有口服避孕藥或妊娠史，或發(fā)生在產(chǎn)后[26-27]。卒中性平滑肌瘤又稱為出血性富于細(xì)胞性平滑肌瘤。腫瘤偏紅，質(zhì)軟，界限欠清。富于細(xì)胞的肌瘤結(jié)節(jié)內(nèi)常見大小不等的新鮮星形出血區(qū)及梗死帶，該處血管擴張、出血、水腫，其周細(xì)胞豐富，彌漫分布，體積較小，呈圓形、卵圓形或短梭形，核固縮深染，無明顯異型性，核分裂象小于2個/10 HPF。壞死多為玻璃樣變性或梗死，變性、壞死區(qū)與存活區(qū)常有明顯的嗜酸性膠原帶，類似于肉芽組織機化，周圍炎細(xì)胞浸潤，不見異型“鬼影細(xì)胞”，腫瘤邊緣細(xì)胞與周圍平滑肌細(xì)胞移行過渡，但無浸潤性生長。

3.11轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤是一種臨床病理綜合性診斷。由于不符合通常腫瘤的命名原則，舊稱曾遭許多病理工作者詬病。轉(zhuǎn)移了就不是良性，是良性就不應(yīng)該轉(zhuǎn)移。果然，現(xiàn)已改名，取消了良性二字。轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤多發(fā)于育齡期，患者多有刮宮術(shù)、子宮肌瘤剔除術(shù)或子宮切除術(shù)病史，出現(xiàn)良性的平滑肌瘤轉(zhuǎn)移到肺、淋巴結(jié)或腹部。轉(zhuǎn)移灶大體與一般平滑肌瘤無異，鏡下細(xì)胞形態(tài)溫和，核分裂象小于2個/10 HPF。診斷轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤一定是轉(zhuǎn)移灶與子宮兩處腫瘤空間上相關(guān)，時間上延續(xù)，形態(tài)上相似，表型上一致，且除外胃腸或子宮分化良好的平滑肌肉瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[28]。轉(zhuǎn)移性平滑肌瘤與彌漫性平滑肌瘤病、靜脈內(nèi)平滑肌瘤病及SMTUMP一起，合稱“四個一”，即ICD-O編碼均為1，屬于中間型/交界性腫瘤。

3.12脂肪瘤樣平滑肌瘤 (脂肪平滑肌瘤)腫瘤好發(fā)于絕經(jīng)期或肥胖者，多伴有膽囊疾病。大體實性，可呈分葉狀，切面淡黃兼灰白，質(zhì)韌、硬，部分區(qū)域油膩黏滑，邊界清楚。鏡下由成熟性脂肪細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及少量纖維組織構(gòu)成，排列混雜。兩種細(xì)胞均缺乏明顯異型性、核分裂象及壞死。罕見情況下由純脂肪細(xì)胞構(gòu)成，又稱子宮脂肪瘤。

3.13非典型息肉樣腺肌瘤新版將非典型息肉樣腺肌瘤從腺肌瘤亞型中分出[2]，稱為新增獨立病種。腫物呈息肉狀增生，廣基，多位于宮體下段，突向?qū)m腔，邊界清楚[29]。鏡下由旋渦狀或條索狀平滑肌束或纖維組織圍繞周圍缺乏子宮內(nèi)膜型間質(zhì)的腺體組成。腺體密集，分葉狀，可見背靠背或搭橋，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，排列紊亂，立方及矮柱狀上皮呈復(fù)層或假復(fù)層，胞質(zhì)嗜酸，核大，分裂象約1～2個/10 HPF，局部腺體鱗化。

3.14橫紋肌肉瘤被定義為異質(zhì)性顯著伴骨骼肌分化的惡性間葉性腫瘤。舊版歸于惡性苗勒氏混合瘤(malignant mixed müllerian tumour)，僅單相分化而已。Roth等[25]稱之為子宮純粹的肉瘤。宮體發(fā)病率僅次于宮頸。多形型[30]常發(fā)生于絕經(jīng)后，診斷時多已子宮外擴散。胚胎型[31]生育期婦女常見，而梭形細(xì)胞型[32]及腺泡型[33]較罕見。各自大體表現(xiàn)、形態(tài)特征及免疫表型與發(fā)生于肢體或?qū)m頸/陰道的同名腫瘤相同。組織學(xué)需與平滑肌肉瘤鑒別，后者一般邊界清楚，肌束細(xì)長，縱橫交錯呈漩渦狀排列，核多位于邊緣，兩頭鈍圓似雪茄，而橫紋肌肉瘤細(xì)長的梭形細(xì)胞較少，核多位于中央。多形性(蝌蚪形到球拍樣)、異質(zhì)性(器官樣結(jié)構(gòu)到黏液樣水腫間質(zhì))及幼稚性(圓形未分化細(xì)胞或肌母細(xì)胞)更明顯，有時可見特征性的橫紋。MyoD1和(或)Myoginin陽性。橫紋肌肉瘤與子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤也不同，后者常伴隨螺旋動脈生長，細(xì)胞小而豐富，小梁狀或條索狀排列，胞質(zhì)多嗜堿性，且α-inhibin及CD10陽性。

3.15高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(HG-ESS)與低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(LG-ESS)相對應(yīng)，2014版新增了HG-ESS。LG-ESS的同義詞為“淋巴管內(nèi)間質(zhì)肌病(endolymphatic stromal myosis)”,而WHO不推薦使用此名稱。HG-ESS尚無別名，其定義為一種起源于子宮內(nèi)膜間質(zhì)的高級別惡性腫瘤。細(xì)胞圓形或卵圓形，常伴有纖維黏液樣低級別梭形細(xì)胞成分。根據(jù)定義，LG-ESS病變中不出現(xiàn)明顯的非典型和多形性，無壞死或壞死不明顯，但容許超過10個/10 HPF的核分裂。HG-ESS無特異性分化，沒有LG-ESS那樣特征性的叢狀血管 (螺旋動脈)，往往破壞性地浸潤子宮肌層。HG-ESS的形態(tài)特點可以歸納為3點[34]：(1)伴有LG-ESS低級別成分的腫瘤組織突然向高級別區(qū)域轉(zhuǎn)變；(2)腫瘤細(xì)胞缺乏均勻一致高級別核的特點，但具有滲透樣浸潤性生長方式；(3)腫瘤細(xì)胞比LG-ESS的更大，圓形或卵圓形，核膜光滑，染色體清晰，無明顯的核仁。免疫組織化學(xué)檢測顯示，LG-ESS中CyclinD1核陽性率小于50%，而HG-ESS大于70%[35]。分子病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)LG-ESS通過t(7;17)轉(zhuǎn)位2個鋅指基因融合(JAZF1和JJAZ1)，而HG-ESS往往出現(xiàn)t(10;17)(q22;p13)異常轉(zhuǎn)位，形成YWHAE-FAM22融合基因，可資鑒別[35-37]。

3.16未分化子宮肉瘤新版將舊版的正式名稱“未分化子宮內(nèi)膜肉瘤(undifferentiated endometrial sarcoma)”與同義詞未分化子宮肉瘤互換，但其實質(zhì)及內(nèi)容并無變化。未分化子宮肉瘤的腫瘤細(xì)胞常與低分化癌、平滑肌肉瘤及癌肉瘤相似，需充分取材、多點觀察，并借助于免疫標(biāo)記甚至分子遺傳學(xué)檢測相互鑒別。未分化子宮肉瘤對化療不敏感，預(yù)后不佳，多數(shù)患者在診斷的2年內(nèi)，死于腫瘤擴散[1,37]。但2014年Ríos等[38]報道了13例，患者平均年齡66歲，經(jīng)放療100%達(dá)到局部控制，50%的患者長期存活。

3.17類似于卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤(UTROSCT)顧名思義，UTROSCT發(fā)生于子宮體卻類似卵巢性索腫瘤，缺乏可識別的子宮內(nèi)膜間質(zhì)成分[39-42]。腫塊多呈圓形，界限清楚，切面棕黃或灰白色，缺乏普通平滑肌瘤那種旋渦狀結(jié)構(gòu)，偶爾可見微小囊腔。由于肌束分割，可呈現(xiàn)假浸潤的現(xiàn)象，罕見情況下可累及肌壁。腫瘤由排列整齊、中空或?qū)嵭缘男」芑騾矤钗呛系膯螌蛹?xì)胞梁索狀排列，細(xì)胞較一致，立方狀，胞質(zhì)空、嗜酸或泡沫狀，異型性小，核分裂罕見。周圍梭形細(xì)胞分隔、包繞。偶有血管浸潤、異質(zhì)性成分 (黏液性上皮)及壞死。有時可見中央明顯玻璃樣變性的結(jié)節(jié)狀巨大菊形團，形成特征性的“星爆結(jié)構(gòu)”(starburst-like structure)。與Sertoli細(xì)胞一樣，UTROSCT表達(dá)α-inhibin、CK和vimentin[39-40]。大多呈良性臨床過程，除個別報道[40]，一般無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。UTROSCT主要與以下疾病鑒別：(1)伴有性索樣分化的子宮內(nèi)膜樣腺癌：背景中以分支或乳頭狀腺體為主，細(xì)胞異型性明顯，僅灶性區(qū)域呈單管狀。而UTROSCT彌漫分布，形態(tài)單一，大小一致，異型性不明顯，無復(fù)雜腺樣結(jié)構(gòu)。(2)子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤伴有性索樣成分：以典型的子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤成分為主，富于螺旋小動脈，向性索方向分化，可形成條索狀或小管狀，酷似UTROSCT，但僅呈局灶分布。而UTROSCT具有成熟的腫瘤性平滑肌成分，上皮索與肌纖維之間有移行。

3.18髓系腫瘤為造血系統(tǒng)起源的惡性腫瘤，由髓母細(xì)胞、粒細(xì)胞及其前驅(qū)細(xì)胞構(gòu)成，于子宮體形成局限性實體性腫瘤，包括髓系白血病累及子宮體和粒細(xì)胞肉瘤，后者又稱為綠色瘤，因瘤組織富含髓過氧化物酶，新鮮標(biāo)本呈綠色，暴露于空氣中因氧化而消退，用過氧化氫或亞硫酸鈉等還原劑可使綠色重現(xiàn)而得名。瘤細(xì)胞小至中等大小，胞質(zhì)少，弱嗜堿性，核圓形或橢圓形，核膜厚，不規(guī)則或折疊，染色質(zhì)細(xì)膩，有的含1～2個小核仁，核分裂易見。偶見未成熟嗜酸性粒細(xì)胞及成熟的中性粒細(xì)胞，提示其髓樣分化。髓系過氧化物酶和溶菌酶往往陽性，有助于與其他小圓細(xì)胞腫瘤鑒別。

4新的結(jié)構(gòu)調(diào)整及內(nèi)容變化

子宮內(nèi)膜癌刪除了鱗狀細(xì)胞癌及移行細(xì)胞癌；刪除他莫西芬(Tamoxifen)相關(guān)病變；取消了子宮內(nèi)膜與平滑肌混合性腫瘤。平滑肌瘤去掉了非特異型及變異型的小標(biāo)題，將富于細(xì)胞平滑肌瘤調(diào)整到伴有奇異性核的平滑肌瘤之前。癌肉瘤取消括號內(nèi)的副標(biāo)題 (惡性Müllerian混合瘤，化生性癌)。雜類腫瘤刪除了黑色素性副神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤等等。與舊版比較，表1中多出來的就是新增內(nèi)容，而缺少的要么被刪除，要么被調(diào)整到具體疾病項下。

“間葉腫瘤”末尾設(shè)立“其他”一項，表明所列分類不是一個封閉體系，而是海納百川，包含許多罕見腫瘤，尚待進一步研究。新版著重介紹了炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤(inflammatory myolibroblastic tumour,IMT)，IMT是一種多發(fā)于兒童或青年女性的良性腫瘤。癥狀為陰道出血及腹痛，罕見情況下患者出現(xiàn)體質(zhì)量減輕及發(fā)熱。息肉狀或肌壁間腫塊膨脹性生長，邊界不清，切面灰白色，肉質(zhì)或膠樣。鏡下梭形、多邊形或星型細(xì)胞束狀交叉排列，背景細(xì)胞稀疏 (黏液樣)或玻璃樣變性，有的細(xì)胞呈節(jié)細(xì)胞樣，局部具有溫和的細(xì)胞非典型性 (核分裂小于5個/10 HPF)，常見淋巴漿細(xì)胞浸潤。ALK-1常陽性，具有一定特異性，而SMA及desmin呈陰性或僅弱陽性。

5易混淆病種的診斷問題

良惡性腫瘤之間存在灰區(qū)，即交界性病變，如表1中所示ICD-O編碼為1或2者。發(fā)生于宮體與宮頸、宮角與輸卵管、子宮與卵巢結(jié)合處的惡性腫瘤往往相互蔓延、累及或轉(zhuǎn)移。而同一組織學(xué)類型的腫瘤，定位于不同器官，具有迥異的臨床病理分期，需借助仔細(xì)而全面的病理檢查包括大體所見、免疫表型，結(jié)合臨床病史、影像學(xué)表現(xiàn)甚至分子生物學(xué)等手段，確定原發(fā)灶。

細(xì)胞性平滑肌瘤不光看細(xì)胞豐富的程度，還要注意其所占比例及核分裂，不要濫用。與其他11種亞型或變異型一起，屬于特殊類型的平滑肌瘤。診斷需結(jié)合臨床資料、大體所見、形態(tài)學(xué)改變、免疫組織化學(xué)標(biāo)記甚至分子生物學(xué)檢測[28,42]，強調(diào)多取材，綜合判斷。還要考慮年齡，35歲者以下者診斷富于細(xì)胞性平滑肌瘤、LBN及核分裂活躍的平滑肌瘤，如果出現(xiàn)在老年女性，則應(yīng)考慮是否可以歸入SMTUMP。同樣，SMTUMP也不能當(dāng)做垃圾桶，而應(yīng)嚴(yán)格其診斷依據(jù)并做合理的解釋及建議。

子宮內(nèi)膜樣癌的組織學(xué)亞型(subtype)“絨毛腺型 (villoglandular)”與宮頸腺癌的一種類型 (type)“絨毛腺管狀癌 (villoglandular carcinoma,VGC)”不僅均有乳頭狀結(jié)構(gòu)，而且擁有共同的ICD-O編碼：8263/3?；顧z小標(biāo)本檢查容易混淆，但二者發(fā)病年齡、生長部位，治療方式及預(yù)后均顯著不同，應(yīng)重點鑒別并建議分別單設(shè)其獨立的ICD-O編碼。VGC位于宮頸，又稱高分化絨毛腺管狀腺癌 (well-differentiated villoglandular adenocarcinoma)?；颊吣贻p，平均年齡35歲。與HPV16、18及45型感染密切相關(guān)。VGC呈顯著的外生性生長 (exophytic)，瘤體較大時可呈菜花狀突入陰道，很少浸潤，甚至被認(rèn)為是一種原位腺癌，表層可出現(xiàn)特征性的中性粒細(xì)胞浸潤。病理取材要得當(dāng)，需重點觀察蒂部或深層間質(zhì)是否出現(xiàn)浸潤。有生育要求者可行局部切除，盡管有復(fù)發(fā)可能，但幾乎不發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而絨毛腺型作為子宮內(nèi)膜樣癌形態(tài)變異 (morphological variant)，預(yù)后與其他亞型相同，累及宮頸時，已達(dá)T2期。

6存在的問題

新版已將舊版所稱的“子宮內(nèi)膜樣腺癌 (endometrioid adenocarcinoma)”,“黏液性腺癌 (mucinous adenocarcinoma)”,“漿液性腺癌 (serous adenocarcinoma)”及“透明細(xì)胞腺癌 (clear cell adenocarcinoma)”中的“腺 (adeno-)”字全部省略，具體見表1。但令人困惑的是，新版在敘述項下的“混合型癌 (mixed carcinomas,MC)”在表1中的分類名稱是“混合細(xì)胞性腺癌 (mixed cell adenocarcinoma,MCA)”，可能為筆誤或舊版分類思路的延續(xù)。對于典型子宮內(nèi)膜樣癌及其亞型組成的腫瘤，不能診斷為混合型癌。MC的定義是由兩個或兩個以上不同組織學(xué)類型的子宮內(nèi)膜癌混合而成，至少其中之一是Ⅱ型的類別，新版的比例從至少占10%修改為5%。腫瘤成分所占的百分?jǐn)?shù)應(yīng)該寫在病理報告中，一般認(rèn)為Ⅱ型腫瘤成分越多，提示腫瘤預(yù)后差。最常見的混合類型是子宮內(nèi)膜樣癌和漿液性癌，前者PTEN多失表達(dá)[43]，而后者并非如此。幾乎所有的漿液性癌顯示異常的p53染色和彌漫性p16蛋白的表達(dá)，而子宮內(nèi)膜癌p16顯示斑片狀分布。按照國際癌癥報告聯(lián)合會的要求[44]，對病理工作者來講，病理報告止步于子宮內(nèi)膜癌，是不完整、不規(guī)范和不全面的。除非送檢標(biāo)本過少，形態(tài)學(xué)不典型，而又沒有相關(guān)標(biāo)記輔助分型，可發(fā)臨時性報告為子宮內(nèi)膜癌 (分型待定或未定型)。否則，必須做出明確分型，對子宮內(nèi)膜樣癌，還需進一步分級。

寄生性平滑肌瘤 (parasitic leiomyoma,PL) 新版雖尚未收錄，但可以大膽預(yù)見，以后會將其增加到平滑肌瘤亞型中。PL既可由漿膜下肌瘤自行脫落至盆腔，與另一些結(jié)締組織相接觸，附著于大網(wǎng)膜或腸系膜，獲得血供而來；也可源自手術(shù)，尤其隨著越來越多的微創(chuàng)術(shù)如腹腔鏡子宮肌瘤或子宮切除術(shù)引起的醫(yī)源性種植。為此，建議醫(yī)生們在切除子宮或子宮肌瘤時，慎用組織粉碎性的工具[45]。如果PL的核分裂大于或等于5個/10 HPF，應(yīng)診斷為平滑肌肉瘤。

平滑肌肉瘤詳述部分首先講的是梭形細(xì)胞平滑肌肉瘤 (spindle cell leiomyosarcomas)，作為最常見的組織學(xué)亞型，表1中并未收錄。平滑肌瘤一般不與平滑肌肉瘤伴生，也幾乎不會發(fā)生惡變，惡性者或許生來 (de novo)就是惡性，而非“善花結(jié)出了惡果”。

7WHO/FIGO腫瘤TNM分期與美國病理學(xué)家協(xié)會(CAP)相關(guān)內(nèi)容的銜接問題

新版子宮內(nèi)膜癌/子宮肉瘤的TNM/FIGO與CAP子宮內(nèi)膜[46]/子宮肉瘤標(biāo)本檢查指南[47]略有差異。表2、表3及表5分別提供了有關(guān)詳細(xì)內(nèi)容，以便查詢。雖有重疊，但CAP基于病理檢查，而TNM及FIGO分期側(cè)重于臨床，供選擇使用，但務(wù)請標(biāo)注其文獻來源，以示版權(quán)所有。需要說明的是，F(xiàn)IGO分期在前，其組織學(xué)分型仍依據(jù)舊版[2]；而WHO新版發(fā)表在后，臨床實踐中，應(yīng)按2014年新版為準(zhǔn)。

表5　子宮惡性腫瘤患者標(biāo)本檢查指南

續(xù)表5　子宮惡性腫瘤患者標(biāo)本檢查指南

續(xù)表5　子宮惡性腫瘤患者標(biāo)本檢查指南

續(xù)表5　子宮惡性腫瘤患者標(biāo)本檢查指南

續(xù)表5　子宮惡性腫瘤患者標(biāo)本檢查指南

續(xù)表5　子宮惡性腫瘤患者標(biāo)本檢查指南

續(xù)表5　子宮惡性腫瘤患者標(biāo)本檢查指南

續(xù)表5　子宮惡性腫瘤患者標(biāo)本檢查指南

注解(略)。子宮內(nèi)膜癌共識以第7版AJCC/UICC TNM及FIGO2008年度報告為藍(lán)本；子宮肉瘤共識以第7版AJCC/UICC TNM及FIGO2009年度報告為藍(lán)本。網(wǎng)絡(luò)出版時間為2013年12月。帶加號 (+)的項目可省略，臨床上也許重要，但治療方面應(yīng)用尚待進一步驗證或規(guī)范。a:子宮切除術(shù)伴或不伴其他器官及組織。單項選擇，除非特殊說明；b:適用于全切子宮及次全切子宮伴或不伴其他器官及組織。

8體會

縱觀1994年第2版[4]、2003年第3版[2]及2014年第4版[1]，可謂一波三折，新版雖不是全然復(fù)古，至少具有保守風(fēng)格，重新招募了曾經(jīng)的用名，如將卒中性平滑肌瘤改稱LBN，這種顛覆性排版及命名，給穩(wěn)定的全球通用標(biāo)準(zhǔn)帶來了挑戰(zhàn)，但其保守與創(chuàng)新兼顧的全局觀念，傳承與發(fā)揚并蓄的排版風(fēng)格。醫(yī)務(wù)工作者必須盡快適應(yīng)與接受，以便及時與臨床溝通，加強學(xué)術(shù)交流。

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作者簡介：方三高(1969-)，副主任醫(yī)師，副教授，碩士，科技部專家?guī)鞂＜页蓡T，華夏病理網(wǎng)“骨組織病理”欄目版主，中國病理學(xué)論壇“研究生欄目”及“英語欄目”版主，主要從事腫瘤病理的研究，擅長骨與關(guān)節(jié)疾病、消化系統(tǒng)腫瘤及女性生殖系統(tǒng)腫瘤病理。

doi:·指南解讀·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.15.001

[中圖分類號]R737.31

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)15-2017-15

(收稿日期：2015-11-18修回日期：2016-02-16)