何洋　趙蘭花　朱丹鵬

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·論著·

幾丁糖治療顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病的療效及對(duì)關(guān)節(jié)液TNF-α的影響

何洋趙蘭花朱丹鵬

050011河北省石家莊市第一醫(yī)院口腔科

【摘要】目的探討幾丁糖治療顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的療效及對(duì)患者關(guān)節(jié)液中腫瘤壞死因子(TNF-α)的影響。方法顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者60例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例，治療組關(guān)節(jié)沖洗后注入醫(yī)用幾丁糖，對(duì)照組患者關(guān)節(jié)沖洗后注入透明質(zhì)酸鈉。對(duì)2組患者的臨床療效和術(shù)前、術(shù)后關(guān)節(jié)液內(nèi)TNF-α的變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析評(píng)價(jià)其療效。結(jié)果治療組臨床總有效率療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；2組疼痛指數(shù)、張口度治療前后比較差異性均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組關(guān)節(jié)液TNF-α的下降水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論應(yīng)用幾丁糖治療顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎臨床效果明確，可顯著降低關(guān)節(jié)液內(nèi)TNF-α的水平。

【關(guān)鍵詞】顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎；幾丁糖；透明質(zhì)酸鈉；TNF-α

顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病(temporomandibuar joint osteoarthritis,TMJOA)是人體外周動(dòng)力關(guān)節(jié)常見的一種退行性疾病，它是在力學(xué)與生物學(xué)的共同作用下以關(guān)節(jié)軟骨的破壞和損耗為主要特征，同時(shí)會(huì)伴發(fā)滑膜的相應(yīng)病變及軟骨下骨組織的改建[1]。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為患者關(guān)節(jié)區(qū)疼痛、開閉口雜音及關(guān)節(jié)功能障礙等，但其病因和病理機(jī)制尚不明確。隨著社會(huì)人口組成向老齡化發(fā)展，顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病的發(fā)病率呈逐年增多的趨勢(shì)。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，眾多細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、一氧化氮(NO)等在軟骨細(xì)胞、軟骨下骨、細(xì)胞外基質(zhì)三者間合成與降解失衡中發(fā)揮重要作用，從而導(dǎo)致了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。其中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是參與關(guān)節(jié)病變的主要炎前細(xì)胞因子，是炎性反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑，被認(rèn)為是骨關(guān)節(jié)病病理過程中促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨破壞的最重要的細(xì)胞因子之一[2]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉能有效減輕患者臨床癥狀，已在臨床長(zhǎng)期應(yīng)用[3]。幾丁糖是天然多糖類液態(tài)生物材料，具有抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)損傷愈合、止血等作用近年來應(yīng)用于防止各種組織術(shù)后粘連的發(fā)生，及膝關(guān)節(jié)炎的治療中[4,5]。本文于TMJOA患者關(guān)節(jié)上腔中分別注射兩種藥物，以比較幾丁糖在TMOJA臨床治療中的療效，并檢測(cè)注射前后關(guān)節(jié)液中TNF-α的水平變化及相關(guān)性。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2014年2月至2015年2月來我口腔科就診的TMJOA患者60例，其中男24例，女36例；年齡60～75歲；病程0.5～2個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者臨床均表現(xiàn)為顳下頜關(guān)節(jié)區(qū)張口時(shí)疼痛伴張口度受限，進(jìn)食障礙。60例均經(jīng)X線檢查證實(shí)存在髁突增生、磨損等關(guān)節(jié)退行性改變且排除診斷明確的類風(fēng)濕、風(fēng)濕和有其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病者?；颊唠S機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例。2組一般資料有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法:患者取坐位，常規(guī)皮膚消毒后，于顳下頜關(guān)節(jié)上腔回抽無血后注入2%利多卡因1.5 ml并回抽50%，更換利多卡因液至回抽麻藥清亮，余留0.5 ml 麻藥,治療組注入幾丁糖(石家莊億生堂醫(yī)用品有限公司生產(chǎn)；規(guī)格：1 ml∶30 mg)1 ml，壓迫止血。對(duì)照組注入透明質(zhì)酸鈉(山東正大福瑞達(dá)制藥有限公司；規(guī)格：1 ml∶10 mg)1 ml，壓迫止血。所有患者每周注射1次，連續(xù)3周，并囑患者進(jìn)行開閉口及側(cè)方運(yùn)動(dòng)。

1.2.2檢測(cè)方法：分別于治療前、治療結(jié)束1周后抽取2組患者關(guān)節(jié)液1 ml，并留于血清管中，離心后取上清液，置-70℃低溫冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)關(guān)節(jié)液中TNF-α的水平，測(cè)定程序嚴(yán)格按照試劑盒(武漢博士德生物工程有限公司)操作說明書進(jìn)行操作。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)分別于治療前及治療后1周，1個(gè)月評(píng)價(jià)患者開口度，咀嚼功能恢復(fù)情況，并依據(jù)視覺比量表(visual analogue scale，VAS)記錄患者顳下頜關(guān)節(jié)疼痛分值。見表1。

表1　臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2結(jié)果

2.12組臨床療效比較據(jù)本研究的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，注射后1周幾丁糖組總有效率為76.7%(23/30)，透明質(zhì)酸鈉組總有效率為66.7%(20/30)。2組失敗病例中：患者的平均年齡>65歲，病程均>0.5個(gè)月?？梢?，年齡大、病程長(zhǎng)的患者治療效果差。注射后1個(gè)月幾丁糖組總有效率為70.0%(21/30)，透明質(zhì)酸鈉組總有效率為56.7%(17/30)。2組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2疼痛程度和張口度比較2組治療前后疼痛指數(shù)和張口度(mm)的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較發(fā)現(xiàn)術(shù)后1周2組VAS值，張口度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 術(shù)后1個(gè)月2組VAS值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組優(yōu)于對(duì)照組；術(shù)后1個(gè)月2組VAS值，張口度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2、3。

表2　2組患者治療前后VAS值比較　n=30，分，

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療組比較，#P<0.05

組別治療前治療后1周治療后1個(gè)月治療組25±538±3*37±3*對(duì)照組24±438±3*37±3*

注：與治療前比較，*P<0.05

2.32組治療前、后關(guān)節(jié)液內(nèi)TNF-α含量的變化治療前2組關(guān)節(jié)液內(nèi)TNF-α含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束1周后2組關(guān)節(jié)液內(nèi)TNF-α含量較治療前均明顯下降(P<0.05)；治療組TNF-α下降水平優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

組別治療前治療后治療組62.38±8.9746±11*對(duì)照組63.15±7.9254±8*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療組比較，#P<0.05

3討論

TMJOA是顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病的重要亞類，是口腔科中老年人的常見病、多發(fā)病，僅次于牙周病、齲病。它是以關(guān)節(jié)軟骨破壞與損耗為主要特征，臨床表現(xiàn)多為關(guān)節(jié)區(qū)疼痛，關(guān)節(jié)彈響，張口受限，咀嚼功能障礙；其病理特征表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨的原發(fā)性或繼發(fā)性破壞，軟骨表面纖維化、基質(zhì)蛋白多糖丟失，膠原基質(zhì)破壞，軟骨下骨外露，并會(huì)在關(guān)節(jié)邊緣形成代償性的骨贅。TMJOA是一種常見的慢性進(jìn)展性關(guān)節(jié)病，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展過程為一復(fù)雜的、多基因協(xié)同作用的生物學(xué)過程，病因和病理機(jī)制尚不明確；雖然衰老本身并不能直接導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)病的發(fā)生，但復(fù)合其他一些因素后，卻能進(jìn)一步促進(jìn)骨關(guān)節(jié)病的發(fā)生發(fā)展，因此老年人多發(fā)[6]。

我國(guó)口腔界工作者從20世紀(jì)60年代起即逐步開展了對(duì)TMJOA的基礎(chǔ)及臨床研究。隨著分子生物學(xué)和細(xì)胞生物等技術(shù)及理論在口腔領(lǐng)域的普及應(yīng)用，我國(guó)在TMJOA基礎(chǔ)研究方面也進(jìn)入了快速發(fā)展時(shí)期。有研究發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎的形成過程中，炎性的軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生MMPs，MMPs與其抑制劑之間的不平衡引起了軟骨的降解，并且分泌促炎因子，促進(jìn)炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致了滑膜的腫脹、增生和滲出；及軟骨下骨質(zhì)出現(xiàn)微小的壞死、甚至骨折；關(guān)節(jié)面和周圍的骨質(zhì)囊性變、增生；最后使關(guān)節(jié)出現(xiàn)腫脹、疼痛、活動(dòng)受限等一系列癥狀[7]。骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生是軟骨細(xì)胞合成和分解代謝失衡的結(jié)果，因而，如何有效預(yù)防關(guān)節(jié)軟骨的退變，是治療和預(yù)防OA關(guān)鍵。軟骨基質(zhì)主要由蛋白質(zhì)多糖和膠原組成，氨基葡萄糖是蛋白多糖的主要成分。氨基葡萄糖通過調(diào)節(jié)膠原酶的活性進(jìn)而阻止關(guān)節(jié)軟骨的損害，通過抑制金屬蛋白酶的活性而具有抗炎作用。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射氨基葡萄糖使其直接作用于局部，可維持較高作用時(shí)間和作用濃度。幾丁糖是由甲殼動(dòng)物外殼中提取的高分子化合物，經(jīng)提純?cè)偌庸ず笾瞥傻聂燃谆鶐锥≠|(zhì)，后進(jìn)一步制備形成的一種聚氨基葡萄糖，是一種具有良好生物相容性、生物可降解性及生物活性的醫(yī)用高分子多糖類物質(zhì)。其作用機(jī)制：(1)具有較好的潤(rùn)滑及生物屏障作用，其理化性質(zhì)與關(guān)節(jié)內(nèi)的氨基多糖相類似，具有緩吸收性、粘彈性，且氨基多糖是軟骨及軟骨基質(zhì)構(gòu)成與代謝的基礎(chǔ)；(2)具有抑制血纖維蛋白束形成及局部止血的作用；(3)具有選擇性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞生長(zhǎng)從而抑制成纖維細(xì)胞細(xì)胞生長(zhǎng)的生物特性，并可促進(jìn)組織生理性修復(fù)，減少組織粘連[8,9]。醫(yī)用幾丁糖是由高純度的幾丁糖經(jīng)生理平衡液調(diào)配而成。目前，臨床上已廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)、盆腔、腹腔、肌腱及神經(jīng)手術(shù)中，可預(yù)防術(shù)后組織粘連，促進(jìn)止血和創(chuàng)面愈合，關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)。透明質(zhì)酸鈉是一種高分子黏多糖，由滑膜B細(xì)胞分泌。它是關(guān)節(jié)液及軟骨基質(zhì)的重要組成成分，能保持關(guān)節(jié)腔的潤(rùn)滑性，維持關(guān)節(jié)液的黏性和流動(dòng)性，具有營(yíng)養(yǎng)軟骨參與軟骨修復(fù)、參與細(xì)胞外液中電解質(zhì)及水分調(diào)節(jié)、等多種生理功能，對(duì)關(guān)節(jié)的保護(hù)、營(yíng)養(yǎng)及功能的發(fā)揮起重要作用[10]。

因?yàn)楣顷P(guān)節(jié)病的影像學(xué)改變要比組織生物學(xué)的改變晚，自Hollander提出關(guān)節(jié)滑液分析技術(shù)以來，此項(xiàng)技術(shù)已成為最有價(jià)值的關(guān)節(jié)炎輔助檢查之一。關(guān)節(jié)滑液與其他的體液標(biāo)本相比，更能較早、較直接的反映關(guān)節(jié)中組織的代謝變化。研究發(fā)現(xiàn)，許多細(xì)胞因子和多肽生長(zhǎng)因子不僅在滑膜和關(guān)節(jié)軟骨的正常功能和結(jié)構(gòu)方面起作用，而且一些因子在骨關(guān)節(jié)病的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要作用，可對(duì)關(guān)節(jié)軟骨和滑膜造成破壞[11,12]。來源于巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、軟骨細(xì)胞等的TNF-α在許多疾病開始階段起關(guān)鍵性作用，可刺激軟骨細(xì)胞分泌纖維蛋白溶酶激活劑，使纖維蛋白溶酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶酶，從而使關(guān)節(jié)軟骨受到破壞，并呈計(jì)量依賴性；并可抑制蛋白多糖與Ⅱ型膠原的合成并促進(jìn)其降解，抑制軟骨細(xì)胞的生成加速其凋亡。TNF-α其通過誘導(dǎo)化學(xué)曾活素和黏附因子，在骨關(guān)節(jié)炎的病理過程中促進(jìn)白細(xì)胞的遷移。TNF-α是骨關(guān)節(jié)炎中促使關(guān)節(jié)軟骨破壞最重要的炎性介質(zhì)；還能促進(jìn)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)在滑膜炎中起重要作用，從而導(dǎo)致患者疼痛的產(chǎn)生。臨床治療若能有效干預(yù)其在關(guān)節(jié)滑液中的表達(dá)，有可能延緩或阻止TMJOA的發(fā)展。

目前有一些治療TMJOA的方法，如：理療，外科手術(shù)，關(guān)節(jié)穿刺注射透明質(zhì)酸鈉鹽或皮質(zhì)類固醇藥物等。其中，關(guān)節(jié)腔注射治療通過將藥物直接注射于關(guān)節(jié)上腔或下腔內(nèi)可達(dá)到改善關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能狀態(tài)，減輕疼痛的作用。本文先利用2%利多卡因?qū)﹃P(guān)節(jié)腔進(jìn)行灌洗盡量清除關(guān)節(jié)內(nèi)的炎性、疼痛遞質(zhì)；擴(kuò)張關(guān)節(jié)上腔，松解關(guān)節(jié)盤周圍細(xì)小的纖維化粘連[13]。治療組于灌洗后注入具有良好粘彈性及潤(rùn)滑性的幾丁糖，利用其能有效保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨和防止粘連的作用，取得良好臨床效果，明顯改善了患者關(guān)節(jié)區(qū)疼痛、張口受限、咀嚼障礙的癥狀。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，2組TMJOA患者治療后,關(guān)節(jié)滑液中TNF-α的含量均有明顯下降，這提示關(guān)節(jié)滑液中TNF-α的含量可作為評(píng)價(jià)TMJOA治療效果的參考指標(biāo)。經(jīng)幾丁糖注射治療后TNF-α含量減低的程度較注射玻璃酸鈉明顯。幾丁糖是一種無免疫原性、安全無刺激的天然物質(zhì)，可被體內(nèi)存在的溶酶菌等物質(zhì)降解成低分子殼寡糖和葡萄糖胺，殼寡糖對(duì)機(jī)體具有免疫調(diào)節(jié)，抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)、廣譜抑菌、促進(jìn)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)等多種生物學(xué)特性。所以本法不良反應(yīng)小，患者痛苦少，易于臨床操作。與已在臨床長(zhǎng)期應(yīng)用的透明質(zhì)酸鈉相比較，術(shù)后1月治療組療效略優(yōu)于對(duì)照組。筆者認(rèn)為幾丁糖治療TMJOA的機(jī)制是：(1)其抑制成纖維細(xì)胞細(xì)胞生長(zhǎng)的生物特性，可促進(jìn)組織生理性修復(fù)，減少組織粘連。 (2)其抑制血纖維蛋白束形成及局部止血的作用，可進(jìn)一步預(yù)防粘連。(3)其具有較好的潤(rùn)滑及生物屏障作用，幾丁糖的理化性質(zhì)與關(guān)節(jié)內(nèi)的氨基多糖相類似，具有緩吸收性、粘彈性，對(duì)盤、窩的保護(hù)時(shí)間更長(zhǎng)，有利于創(chuàng)面的愈合。但本方法仍無法解決已發(fā)生的關(guān)節(jié)軟骨及骨改變，無法解決關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力不均的問題，故不能杜絕骨關(guān)節(jié)炎的復(fù)發(fā)。故顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的治療應(yīng)在疾病發(fā)展初期進(jìn)行有效的治療，從而減慢、中止甚至可逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)滑膜、軟骨及軟骨下骨質(zhì)的損傷和退行性變。目前，有一些國(guó)內(nèi)外學(xué)者正在基于髁狀突軟骨細(xì)胞生物學(xué)及細(xì)胞因子的調(diào)控研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步進(jìn)行顳下頜關(guān)節(jié)軟骨的損傷修復(fù)及治療的研究。因?yàn)轱D下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病本身的復(fù)雜性，我們還需要不斷的探索其發(fā)病機(jī)制，并進(jìn)一步努力將現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室研究運(yùn)用于臨床。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.14.032

【中圖分類號(hào)】R 782.6

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)14-2188-03

(收稿日期：2016-02-16)