魏雪濤　劉?；ā●R如靜

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·論著·

醒腦靜聯(lián)合阿替普酶治療急性缺血性腦卒中對神經(jīng)功能及相關(guān)因子的影響

魏雪濤劉海花馬如靜

064400河北省遷安市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科(魏雪濤、馬如靜)，神經(jīng)內(nèi)一科(劉?；?

【摘要】目的探討急性缺血性腦卒中患者應(yīng)用醒腦靜注射液聯(lián)合注射用阿替普酶進(jìn)行治療，對神經(jīng)功能及相關(guān)因子的影響。方法180例腦卒中患者隨機(jī)分為對照組和治療組，每組80例。對照組在常規(guī)基礎(chǔ)治療和護(hù)理基礎(chǔ)上采用于患者發(fā)病4.5 h靜脈推注注射用阿替普酶進(jìn)行溶栓治療，劑量0.9 mg/kg，最大劑量為90 mg，其中1 min內(nèi)靜脈推注總量的10%，剩余的90%以輸液泵靜脈滴注，持續(xù)1 h滴完。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用醒腦靜脈注射液10～20 ml，靜脈滴注，1次/d，連用2周。觀察2組治療前后中國腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評分量表(NDS)評分、歐洲卒中量表(ESS)評分、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分、和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，檢測血清超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平，并采用CT評價(jià)缺血面積。結(jié)果2組治療前NDS、ESS、MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后NDS評分低于治療前，MoCA評分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對照組ESS評分治療后略高于治療前，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療后NDS評分低于對照組，ESS、MoCA評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療前SOD、MDA水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后SOD水平高于治療前， MDA水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后SOD水平高于對照組，MDA水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療前腦梗死面積比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療后腦梗死面積與治療前比較顯著縮小(P<0.05)，治療組治療后腦梗死面積明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論醒腦靜注射液聯(lián)合注射用阿替普酶對急性缺血性腦卒中患者，可以顯著降低神經(jīng)功能缺損，減少氧化自由基的損傷。

【關(guān)鍵詞】卒中，缺血性；阿替普酶；醒腦靜注射液；效果

急性缺血性腦卒中在中老年中發(fā)病率、致殘率、致死率較高，成為威脅我國中老年人群的主要疾病[1]。研究表明醒腦靜注射液可以明顯改善患者神經(jīng)功能缺損[2]，動物實(shí)驗(yàn)表明，其通過抑制腦組織凝血酶受體-1和水通道蛋白-4表達(dá)，改善腦組織病理形態(tài)，對損傷神經(jīng)發(fā)揮保護(hù)作用[3]。目前根據(jù)循證醫(yī)學(xué)研究表明，恰當(dāng)時(shí)間窗內(nèi)的早期溶栓治療，其他影響凝血藥物、神經(jīng)保護(hù)劑的使用，并發(fā)癥的處理、危險(xiǎn)因素的控制和早期康復(fù)組成了急性缺血性腦卒中患者治療的有效方案[1]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，眾多中成藥制劑及方劑如：補(bǔ)陽還五湯、疏血通等具有多靶點(diǎn)治療、整體調(diào)節(jié)患者狀態(tài)的作用，可以保護(hù)患者血管內(nèi)皮免受損傷、抗氧化、減輕腦水腫和神經(jīng)細(xì)胞凋亡[4-7]。本文旨在探討急性缺血性腦卒中患者應(yīng)用醒腦靜注射液聯(lián)合注射用阿替普酶進(jìn)行治療，對神經(jīng)功能及相關(guān)因子的影響。

1資料與方法

1.1一般資料選取我院2014年11月至2015年10月河北省遷安市人民醫(yī)院住院治療的急性缺血性腦卒中患者180例作為研究對象，入選患者均符合“短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家共識2011年更新版”[8]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，其中男115例，女65例；年齡55～74歲，平均年齡(63±6)歲；體重51～80 kg，平均體重(65±9)kg；病程1.1～4.4 h，平均病程(2.3±0.9) h；合并高血壓69例，2型糖尿病41例，高脂血癥37例；吸煙30例，飲酒29例?；颊呷朐汉箅S機(jī)分為對照組和治療組，每組90例。對照組中，男56例，女34例；年齡55～73歲，平均年齡(64±5)歲；體重51～79 kg，平均體重(66±8)kg；病程1.1～3.9 h，平均病程(2.4±0.7)h；合并高血壓35例，2型糖尿病21例，高脂血癥18例；吸煙16例，飲酒13例。治療組中，男59例，女31例；年齡50～75歲，平均年齡(65±5)歲；體重50～81 kg，平均體重(65±8)kg；病程1.2～4.3 h，平均病程(2.2±0.8) h；合并高血壓34例，2型糖尿病20例，高脂血癥19例；吸煙14例，飲酒16例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本試驗(yàn)通過我院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)顱腦CT和(或)MRI證實(shí)為缺血性腦卒中；②患者發(fā)病時(shí)間<24 h；③年齡>50歲且<80歲；④符合“短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家共識2011年更新版”的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；⑤受檢者及其家屬均知情同意，并簽訂知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有腦血管疾病家族遺傳病史；②嚴(yán)重心、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病和有出血傾向者；③孕產(chǎn)婦；④美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS評分)<7分或≥20分出現(xiàn)昏迷者；⑤既往有急性缺血性腦卒中史；⑥嚴(yán)重精神障礙疾患，不能配合診療者。

1.3治療方法2組患者入院后密切監(jiān)護(hù)患者基本生命體征，如呼吸、心率、血壓、體溫等。(1)合并低氧血癥者給予吸氧處理，氣道功能障礙者給予氣管插管輔助呼吸。(2)急性缺血性腦卒中后24 h內(nèi)給予患者心電圖檢查，必要時(shí)行心電監(jiān)護(hù)，以便及早發(fā)現(xiàn)心臟病變及時(shí)進(jìn)行處理。(3)對體溫升高患者應(yīng)明確發(fā)熱原因，感染患者給予抗生素，體溫>38℃給予退熱。(4)血壓控制在收縮壓<180 mm Hg，舒張壓<100 mm Hg，對血壓持續(xù)升高者，應(yīng)謹(jǐn)慎降壓，高血壓患者急性缺血性腦卒中24 h后可恢復(fù)降壓藥物服用。(5)對血糖>11.1 mmol/L或<2.8 mmol/L者應(yīng)積極進(jìn)行糾正。(6)急性缺血性腦卒中后患者易出現(xiàn)嘔吐、吞咽困難等，造成患者脫水、營養(yǎng)不良，不利于神經(jīng)功能恢復(fù)，應(yīng)對患者營養(yǎng)和液體狀況進(jìn)行評估，并積極糾正。

1.3.1對照組：采用注射用阿替普酶(商品名：愛通立，德國勃林格殷格翰公司公司生產(chǎn))治療急性缺血性腦卒中患者，需收治病房監(jiān)護(hù)下進(jìn)行操作。注射用阿替普酶應(yīng)用劑量為0.9 mg/kg靜脈滴注給藥，最大應(yīng)用劑量≤90 mg，給藥時(shí)間>60 min或一次性靜脈推注10%的劑量，其余在隨后60 min持續(xù)靜脈滴注。藥物靜脈滴注期間，每15分鐘，滴注完畢后6 h內(nèi)每30 分鐘，后續(xù)每小時(shí)進(jìn)行一次神經(jīng)學(xué)評估和血壓監(jiān)測，持續(xù)至24 h?；颊呷绯霈F(xiàn)嚴(yán)重頭痛、突發(fā)性血壓升高立即停止治療，并進(jìn)行相應(yīng)處理。在接受阿替普酶治療的24 h內(nèi)不適用抗凝藥物和抗血小板藥物。

1.3.2治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上加用醒腦靜注射液(無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z32020563)，10 ml/支。用0.9%氯化鈉注射液250 ml稀釋后靜脈滴注，20 ml/次，1次/d，連用2周。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1量表評價(jià)：①中國腦卒中臨床神經(jīng)功能缺損程度評分量表(NDS)評分：主要用于評價(jià)急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度和治療后神經(jīng)功能的評價(jià)。②歐洲卒中量表(ESS)評分：用于評價(jià)患者治療效果和預(yù)后。③蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分：用于評價(jià)患者認(rèn)知功能。

1.4.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):患者入院后抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，置于肝素抗凝管中，搖勻備檢。①超氧化物歧化酶(SOD)檢測：血液抗凝后離心，2 000 r/min，5 min，取上清用0.9%氯化鈉溶液稀釋，采用化學(xué)發(fā)光法測定，儀器采用BLR-201(日本倒扣力株式會社)，測定出發(fā)光強(qiáng)度值后，按照說明書進(jìn)行樣本單位換算，得出SOD值。②丙二醛(MDA)測定：采用人MDA Elisa試劑盒(上海瑞奇生物科技有限公司)進(jìn)行測定。取標(biāo)本，3 000 r/min離心10 min取上清液，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，450 nm 波長測定OD值，在工作表中，以標(biāo)準(zhǔn)品濃度為橫坐標(biāo)，對應(yīng)OD值為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)品線性回歸曲線，計(jì)算MDA濃度。

1.4.3影像學(xué)檢查：患者治療前后通過檢測頭顱CT計(jì)算缺血面積。

2結(jié)果

2.12組治療前后NDS、ESS、MoCA量表評分比較2組治療前NDS、ESS、MoCA評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后NDS評分低于治療前，MoCA評分高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對照組ESS評分治療后略高于治療前，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組治療后NDS評分低于對照組，ESS、MoCA評分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后NDS、ESS、MoCA量表評分比較　n=80，分，

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.22組治療前后SOD和MDA水平比較治療組治療前SOD、MDA水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后SOD水平均高于治療前， MDA水平則低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后SOD水平高于對照組，MDA水平則低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.32組治療前后缺血面積比較2組治療前腦梗死面積比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療后腦梗死面積與治療前比較顯著縮小(P<0.05)，治療組治療后腦梗死面積明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

組別SOD(U/ml)MDA(nmol/mg)對照組 治療前4.11±0.129.08±0.88 治療后5.51±0.09*7.50±0.39*治療組 治療前4.12±0.119.10±0.63 治療后6.45±0.31*#5.35±0.55*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表32組治療前后缺血面積比較

組別治療前治療后對照組18±413±5*治療組19±59±4*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3討論

研究表明，急性缺血性腦卒中發(fā)作，可以觸發(fā)神經(jīng)元水平的生化和代謝改變，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，同時(shí)在急性缺血性腦卒中的作用下，活性氧生成過多或機(jī)體抗氧化能力不足，可以引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷甚至死亡[9-11]。張焱等[11]研究表明，氧化自由基可以使正常和缺血的腦組織細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷，清楚自由基可以有效減輕缺血-再灌注的損傷。Lo等[12]針對急性缺血性腦卒中涉及神經(jīng)、血管、細(xì)胞的病理生理改變，提出了神經(jīng)元、細(xì)胞外基質(zhì)、血腦屏障構(gòu)成的神經(jīng)血管單元的新概念，并以其為急性缺血性腦卒中治療的靶點(diǎn)。本研究通過醒腦靜注射液聯(lián)合注射用阿替普酶治療急性缺血性腦卒中，研究醒腦靜注射用的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.1注射用阿替普酶研究表明注射用阿替普酶可以增加早期神經(jīng)功能改善患者比例，顯著改善患者早期、3個(gè)月時(shí)神經(jīng)功能、提高患者生存率，降低患者死亡率，同時(shí)起效迅速，顱內(nèi)出血發(fā)生率低[13，14]。本研究也表明注射用阿替普酶可以顯著降低患者NDS評分和MDA水平(P<0.05)，提高M(jìn)oCA評分和SOD水平(P<0.05)，并能夠顯著減少缺血面積。

3.2醒腦靜注射液醒腦靜在安宮牛黃丸的基礎(chǔ)上，按照中醫(yī)藥理論，結(jié)合藥效和安全性對其組方進(jìn)行了精簡，主要成分為天然麝香、梔子、郁金、天然冰片。其可能作用機(jī)制如下[2,3，9,10,15]：(1)醒腦靜注射液通過興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮拮抗阿片受體樣作用，降低β-內(nèi)啡肽水平的功能，起到快速催醒復(fù)蘇的作用；(2)通過降低腦脊液前列腺素E2和環(huán)核苷酸等中樞發(fā)熱介質(zhì)的合成與釋放；減少TNF/白細(xì)胞介素等EP(內(nèi)源性致熱原)的產(chǎn)生；保護(hù)修復(fù)受損血腦屏障，使外源性致熱物質(zhì)無法進(jìn)入大腦起到退高熱的作用；(3)通過保護(hù)內(nèi)源性SOD活性，清除多種氧自由基，達(dá)到抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；通過提高缺血再灌注機(jī)體NO水平，降低缺血再灌注機(jī)體ET水平，達(dá)到改善腦微循環(huán)的作用；SOD已經(jīng)被證明是體內(nèi)重要的抗氧化酶，其可以阻斷氧化自由基對細(xì)胞的損害，并及時(shí)修復(fù)損傷細(xì)胞[11]。SOD的產(chǎn)生是由于自由基作用于脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的產(chǎn)物，可以引起蛋白質(zhì)、核酸的交聯(lián)聚合，具有細(xì)胞毒性[11]。本研究表明，治療后治療組能夠降低NDS評分和MDA水平(P<0.05)，提高ESS、MoCA評分和SOD水平(P<0.05)，與對照組比較能降低缺血面積(P<0.05)。說明醒腦靜注射液可以改善患者腦組織因缺血而產(chǎn)生的神經(jīng)功能缺損和腦組織的脂質(zhì)過氧化損傷，顯著提升機(jī)體抗氧化能力，具有神經(jīng)保護(hù)作用。

綜上所述，醒腦靜注射液聯(lián)合注射用阿替普酶對急性缺血性腦卒中患者，可以顯著降低神經(jīng)功能缺損，減少氧化自由基的損傷。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.14.021

【中圖分類號】R 743

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)14-2155-03

(收稿日期：2016-01-14)