楊海波，方曉琳，楊玉，孫廣平，張一諾.吉化集團公司總醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林吉林　30；.吉化集團公司總醫(yī)院檢驗科，吉林吉林　30

骨化三醇對糖尿病腎病患者蛋白尿及微炎癥的治療作用

楊海波1，方曉琳1，楊玉2，孫廣平1，張一諾1
1.吉化集團公司總醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林吉林132021；2.吉化集團公司總醫(yī)院檢驗科，吉林吉林132021

目的研究骨化三醇對糖尿病腎病患者蛋白尿及微炎癥的治療作用。 方法 將該院2014年6月—2015年12月確診并收治的60例早期糖尿病腎病患者按照隨機數(shù)字表法分為3組，即對照組，觀察組1與觀察組2，每組20人。對照組給予營養(yǎng)運動干預、降糖、控制血壓等基礎治療，觀察組1在對照組基礎治療上給予骨化三醇膠丸0.25 μg 1次/d口服，觀察組2在對照組基礎治療上給予骨化三醇膠丸0.5μg1次/d口服。3組均治療3個月。觀察3組治療3個月后的臨床療效。觀察3組治療前，治療后1、2、3個月的空腹血糖、血鈣、血磷、血清肌酐、血尿素氮、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甲狀旁腺激素及24 h尿蛋白定量（24 h pro）值；觀察3組治療前及治療3個月后的糖化血紅蛋白值；觀察3組治療前，治療后1、2、3個月的C-反應蛋白（CRP）變化情況；統(tǒng)計3組治療期間不良反應。結(jié)果3組空腹血糖在治療后均顯著下降（P＜0.05），治療3個月后3組空腹血糖值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組1和觀察組2治療后血鈣水平顯著高于同期對照組（P＜0.05），觀察組2其治療后血鈣水平顯著高于同期觀察組1（P＜0.05）；3組血磷、血肌酐、尿素氮、甲狀旁腺素、谷草轉(zhuǎn)氨酶治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組1和觀察組2治療后24 h尿蛋白定量顯著優(yōu)于同期對照組（P＜0.05），觀察組2其治療后血鈣水平顯著優(yōu)于同期觀察組1（P＜0.05）；3組治療前糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療3個月后均比治療前顯著改善（P＜0.05），但3組治療3個月后糖化血紅蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組治療前CRP水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），對照組治療后CRP無顯著變化（P＞0.05），觀察組1及觀察組2CRP均逐漸顯著改善（P＜0.05），觀察組2治療后CRP水平改善幅度顯著優(yōu)于同期觀察組1（P＜0.05）。3組治療期間均無明顯不良反應發(fā)生。結(jié)論糖尿病腎病患者在常規(guī)臨床干預基礎上給予骨化三醇療效確切，可顯著改善蛋白尿癥狀，并有效地遏制患者體內(nèi)微炎癥反應，而應用骨化三醇膠丸0.5μg1次/d口服能夠在保障用藥安全性的前提下進一步獲得滿意的臨床預期。

骨化三醇；糖尿病腎?。坏鞍啄?/p>

當前，我國已經(jīng)成為世界衛(wèi)生組織公認的糖尿病大國。由于我國自改革開放以來國民經(jīng)濟不斷發(fā)展，居民生活水平不斷提高，低運動量和高熱量飲食早已成為當前我國居民的普遍亞健康生活方式，而這也是2型糖尿病誘發(fā)的重要根源。而糖尿病一旦發(fā)展到一定程度，即可誘發(fā)一系列并發(fā)癥，糖尿病腎病即為糖尿病的核心并發(fā)癥之一。此類患者其腎臟功能隨著糖尿病進程的加劇不斷受損，直至產(chǎn)生蛋白尿，最終誘發(fā)腎功能衰竭。臨床研究指出，腎臟在人體鈣磷代謝調(diào)節(jié)過程中起到重要的生理作用，而腎功能受損無疑可誘發(fā)鈣磷代謝失衡，誘使骨鈣流失及骨質(zhì)異常鈣化［1］。同時，糖尿病腎病的惡化進程與高血糖引發(fā)的微炎癥損傷也密不可分［2］。該次研究旨在于從優(yōu)化鈣磷代謝、遏制體內(nèi)微炎癥入手，遴選骨化三醇來促進人體維生素D補足、優(yōu)化人體骨代謝，進而逆向地針對糖尿病病變的進程加以臨床干預，最終遏制蛋白尿、改善人體微炎癥水平、延緩腎功能受損的進程?，F(xiàn)就研究全程報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

該次研究選取病例均為吉化集團公司總醫(yī)院2014 年6月—2015年12月確診并收治的60例早期糖尿病腎病患者。所有患者均依照世界衛(wèi)生組織制定糖尿病診斷標準［3］確診糖尿病，而糖尿病腎病的確診則依照美國糖尿病協(xié)會制定的相關診斷標準［4］進行，均處于Mogensen分期［5］IV期，24 h尿蛋白定量不小于0.5 g。其中男34人、女26人?；颊吣挲g41～73歲，糖尿病病程2～25年，腎病病程4～34個月。同時將以下不宜納入研究的情況排除：①甲狀旁腺功能異常；②嚴重心腦血管疾病、酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)；③1年內(nèi)應用過糖皮質(zhì)激素；④3個月內(nèi)應用過鈣劑或維生素D制劑；⑤惡性腫瘤、精神異常、嚴重感染；⑥肝功能不全、高血壓動脈硬化性視網(wǎng)膜病變、腎臟萎縮、雙側(cè)腎動脈狹窄；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧精神類疾病；⑨其他代謝性疾病或其他種類腎病引發(fā)的腎功能受損或蛋白尿；⑩對該次研究藥物過敏。按照隨機數(shù)字表法將所有患者平均分為3組，即對照組，觀察組1與觀察組2，每組20人。對照組男11人、女9人，平均年齡（50.2±8.6）歲，平均糖尿病病程（8.3±5.1）年，平均腎病病程（25.1±12.3）個月；觀察組1男12人、女8人，平均年齡（51.0±7.9）歲，平均糖尿病病程（8.2±4.8）年，平均腎病病程（24.7± 11.8）個月；觀察組2男11人、女9人，平均年齡（51.5± 7.7）歲，平均糖尿病病程（7.9±3.9）年，平均腎病病程（24.6±11.4）個月。3組患者的年齡、性別、糖尿病病程及腎病病程等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），因而具有可比性。

［基金項目］吉林市科技計劃項目，項目編號：201437061。

1.2研究方法

1.2.1基礎治療 所有患者均實施糖尿病的臨床基礎控制干預。3組患者按照其糖尿病病情相應遴選口服降糖藥、胰島素皮下給藥或口服-皮下注射聯(lián)合干預，務必使其空腹血糖低于7.0 mmol/L，餐后2 h血糖低于10.0 mmol/L，且維持2周以上。嚴格低鹽低脂低蛋白飲食，蛋白質(zhì)日攝入低于0.8 g/kg體重以下、日攝入食鹽低于6 g，同時禁止劇烈運動?？刂蒲獕?，給藥坎地沙坦酯片4 mg/d，使其血壓穩(wěn)定在125/75 mmHg以下，且維持2周以上。若單用坎地沙坦酯難以血壓達標可聯(lián)用其他藥物如二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、α-受體阻滯劑、利尿劑或中樞性降壓藥。

1.2.2觀察組1 該組也應用對照組的全部基礎治療方案，并在這一方案之上加用骨化三醇膠丸口服治療，服用0.25 μg/次，服藥1次/d。連續(xù)治療3個月。

1.2.3觀察組2 該組也應用對照組的全部基礎治療方案，并在這一方案之上加用骨化三醇膠丸口服治療，服用0.5 μg/次，服藥1次/d。連續(xù)治療3個月。

1.3觀察指標

①觀察3組治療3個月后的臨床療效［6］。a.顯效：24 h Pro低于0.6 g，空腹血糖值保持在7.5 mmol/L以下，糖尿病腎病癥狀體征基本消失；有效：24 h Pro與治療前相比好轉(zhuǎn)幅度大于50%，空腹血糖值保持在7.5 mmol/L以下，糖尿病腎病癥狀體征明顯改善；無效：24 h Pro與治療前相比好轉(zhuǎn)幅度不大于50%或無減少，糖尿病腎病癥狀體征無顯著改善，空腹血糖值無法得以理想遏制；將顯效與有效納入總有效率的評定中。②觀察3組治療前，治療后1、2、3個月的空腹血糖、血鈣、血磷、血清肌酐、血尿素氮、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甲狀旁腺激素及24小時尿蛋白定量（24 h pro）值；③觀察3組治療前及治療3個月后的糖化血紅蛋白值；④觀察3組治療前，治療后1、2、3個月的CRP變化情況；⑤統(tǒng)計3組治療期間不良反應。

1.4統(tǒng)計方法

該次研究數(shù)據(jù)均應用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件實施數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，數(shù)據(jù)對比實施方差分析，計數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1 3組臨床療效對比

觀察組2總有效率為95.0%，觀察組1總有效率為85.0%，對照組總有效率為70.0%。觀察組1與觀察組2總有效率均顯著高于對照組（P＜0.05），但觀察組1和觀察組2間總有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1　3組臨床療效對比

2.2 3組治療前后血生化指標及尿蛋白定量情況對比

3組空腹血糖在治療后均顯著下降（P＜0.05），治療3個月后3組空腹血糖值差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組1和觀察組2治療后血鈣水平顯著高于同期對照組（P＜0.05），觀察組2其治療后血鈣水平顯著高于同期觀察組1（P＜0.05）；3組血磷、血肌酐、尿素氮、甲狀旁腺素、谷草轉(zhuǎn)氨酶治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；觀察組1和觀察組2治療后24h尿蛋白定量顯著優(yōu)于同期對照組（P＜0.05），觀察組2其治療后血鈣水平顯著優(yōu)于同期觀察組1（P＜0.05）；3組治療前糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療3個月后均比治療前顯著改善（P＜0.05），但3組治療3個月后糖化血紅蛋白水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2　3組治療前后血生化指標及尿蛋白定量情況對比（±s）

表2　3組治療前后血生化指標及尿蛋白定量情況對比（±s）

注：與治療前比較aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05；與觀察組1比較，cP＜0.05。

對照組（n=20）治療前　　治療1個月指標　治療2個月治療3個月觀察組1（n=20）治療前　　治療1個月治療2個月治療3個月觀察組2（n=20）治療前　　治療1個月治療2個月治療3個月空腹血糖（mmol/L）血鈣（mmol/L）血磷（mmol/L）肌酐（μmol/L）尿素氮（mmol/L）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）甲狀旁腺素（pmol/L）24 h pro（g/24 h）糖化血紅蛋白（%）8.92±1.63 2.11±0.32 0.82±0.25 84.16±9.58 5.84±1.52 29.53±8.31 7.25±1.02 2.21±0.78 8.84±0.92 8.15±1.25 2.14±0.68 0.85±0.31 83.10±8.56 5.82±1.22 29.76±9.24 7.13±0.95 2.20±0.89 7.64±1.49 2.18±0.62 0.88±0.22 81.29±10.04 5.81±1.90 29.84±6.38 7.26±1.12 2.20±0.74 （6.54±0.71）a2.29±0.17 0.97±0.17 80.25±10.42 5.81±1.63 29.16±7.53 7.23±1.08 2.19±0.85 （7.25±0.71）a8.85±1.55 2.15±0.24 0.84±0.19 83.76±11.52 5.86±1.26 28.58±7.42 7.20±0.62 2.19±0.81 8.86±0.90 7.98±0.66 2.89±0.82 0.86±0.35 82.71±11.06 5.80±1.38 29.36±6.79 7.21±1.15 1.84±0.67 7.42±1.57 3.01±0.73 0.90±0.22 81.95±11.23 5.79±1.23 28.02±8.11 7.39±0.98 （1.66±0.59）ab（6.42±0.26）a（3.48±0.35）ab0.92±0.28 81.67±10.43 5.76±1.45 29.69±5.32 7.29±1.14 1.56±0.64 （6.64±0.38）ab8.81±1.49 2.21±0.43 0.85±0.27 83.29±10.04 5.88±1.27 29.61±8.87 7.22±1.16 2.16±0.74 8.79±0.66 7.83±1.85 2.78±0.71 0.86±0.20 82.69±10.45 5.84±1.35 28.14±7.40 7.03±0.85 1.75±0.68 7.37±1.36 3.14±0.58 0.90±0.19 81.92±9.93 5.76±1.47 29.35±6.66 7.17±0.72 1.52±0.59 （6.55±0.44）a（3.59±0.61）ab0.94±0.23 80.92±9.07 5.72±1.39 29.04±5.31 7.19±1.05 （1.31±0.53）abc（6.12±0.31）ab

表3　3組治療前后CRP水平變化對比［mg/L，（±s）］

表3　3組治療前后CRP水平變化對比［mg/L，（±s）］

組別　治療前　治療1個月　治療2個月　治療3個月F P對照組（n=20）觀察組1（n=20）觀察組2（n=20）0.78 66.52 83.77 0.38 0.00 0.00 F P 36.12±11.63 35.31±12.43 35.28±10.27 0.66 0.42 37.12±12.84 30.84±14.39 22.21±11.34 35.16 0.00 38.52±13.35 21.62±9.61 13.18±4.19 39.73 0.00 37.51±11.02 13.95±8.47 9.81±3.26 42.89 0.00

2.3 3組治療前后CRP水平變化對比

3組治療前CRP水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），對照組治療后CRP無顯著變化（P＞0.05），觀察組1及觀察組2CRP均逐漸顯著改善（P＜0.05），觀察組2治療后CRP水平改善幅度顯著優(yōu)于同期觀察組1（P＜0.05）。見表3。

2.4 3組不良反應發(fā)生情況

3組治療期間均無明顯不良反應發(fā)生。

3討論

臨床研究指出，腎功能衰竭初期，人體內(nèi)1，25-二羥維生素D3其血清濃度含量開始逐漸衰減，同時在高血糖引發(fā)的慢性刺激下，人體內(nèi)的微炎癥因子水平也開始逐漸上升，進而可誘發(fā)人體鈣磷代謝異常，造成高磷、低鈣血癥。此時若不及時加以干預，隨著病情的進展可誘發(fā)腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化，造成腎小管重吸收功能持續(xù)衰退，引發(fā)大量蛋白尿并持續(xù)造成腎單位的代謝負荷，對此類患者的預后極其不利。因而，臨床上逐漸開始著眼于對人體加以外源性維生素D3臨床干預支持，以期改善糖尿病腎病患者的臨床預后。

骨化三醇系人體內(nèi)維生素D3的核心代謝活性物之一，該物質(zhì)在肝臟內(nèi)可被催化合成25-（OH）D，并進一步在腎臟內(nèi)合成1，25-雙羥維生素D［l，25-（OH）2D］，其生物活性極強，能夠有效地優(yōu)化細胞增生及分化、優(yōu)化人體免疫狀態(tài)等［7］活性作用?；钚跃S生素D首先能夠迅速優(yōu)化腎臟鈣磷代謝功能，提高血液內(nèi)的鈣濃度同時遏制血液內(nèi)磷濃度，且可進一步拮抗腎素的生理生化活性，有效地保護腎單位功能。在糖尿病患者常規(guī)對血壓血糖水平進行有力控制和調(diào)節(jié)的同時，加用骨化三醇可顯著保護腎小球濾過膜結(jié)構(gòu)蛋白，優(yōu)化腎小管的重吸收功能，減少了蛋白質(zhì)通過尿蛋白路徑的流失。此外，骨化三醇在人體內(nèi)生成的活性維生素D能夠顯著遏制人體內(nèi)炎癥因子的過度表達、遏制細胞外基質(zhì)的炎癥因子沉積、拮抗免疫細胞增殖活化［8］，最終極大地遏制了腎小球遭受的炎癥損傷，使腎單位得到有效的保護。

該次研究即著眼于骨化三醇的以上兩方面作用進行實驗設計，通過觀察骨化三醇對糖尿病腎病的整體療效，觀察常規(guī)糖尿病干預基礎上加用骨化三醇對血糖、肝腎功能、甲狀腺旁腺功能、鈣磷代謝及尿蛋白5個方面的指標的影響。該次結(jié)果顯示，常規(guī)糖尿病干預基礎上加用骨化三醇可顯著增加血鈣水平、遏制血磷水平、保護腎臟功能、極大地減輕了尿蛋白癥狀，且不增加肝功能負擔、不會造成甲狀腺旁腺功能異常。同時，加用骨化三醇后，患者體內(nèi)的炎癥因子水平也逐漸改善，與僅接受常規(guī)治療的對照組相比，患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)極大減輕，這也提示了加用骨化三醇對腎臟功能能起到顯著的保護作用，有效地遏制了腎功能受損的進程，張巨發(fā)等［9］開展了同類研究，24 h pro治療后降至（0.97±0.30）g/24 h，丁紅等［10］同類研究發(fā)現(xiàn)加用骨化三醇后24 h pro降至（1.51±0.67）g/24h，該次研究與其臨床預期結(jié)論基本一致。

此外，該研究還特地對骨化三醇的最佳應用劑量進行了研究，結(jié)果顯示，在達到同類臨床目的的前提下，單次口服0.5 μg與口服0.25 μg相比，能夠在臨床療效與各個研究靶向指標方面能夠獲得更顯著的臨床效果，同時并未增加用藥不良反應，故單次口服0.5μg、服藥1次/d的骨化三醇給藥劑量在整體上更有利于獲得滿意的臨床預后。

綜上所述，糖尿病腎病患者在常規(guī)臨床干預基礎上給予骨化三醇療效確切，可顯著改善蛋白尿癥狀，并有效地遏制患者體內(nèi)微炎癥反應，而應用骨化三醇膠丸0.5 μg 1次/d口服能夠在保障用藥安全性的前提下進一步獲得滿意的臨床預期，使糖尿病患者爭取到更為滿意的預后，具有重要的臨床應用推廣價值。

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R587.1

A

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2016-03-22）