沈志祥

專家共識(shí)

西達(dá)本胺治療外周T細(xì)胞淋巴瘤中國(guó)專家共識(shí)（2016版）解讀

沈志祥

沈志祥，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院終身教授。為中華醫(yī)學(xué)會(huì)全國(guó)血液病學(xué)會(huì)前主任委員，《中華血液學(xué)雜志》副總主編及《中華醫(yī)學(xué)雜志（英文版）》等期刊編委。從事內(nèi)科學(xué)血液學(xué)專業(yè)的臨床醫(yī)學(xué)和臨床研究工作，對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤、止凝血疾病、嚴(yán)重貧血有較深入研究。在國(guó)內(nèi)外雜志上發(fā)表論文、專著100余篇，主編有《惡性血液病》、《淋巴瘤》、《簡(jiǎn)明臨床血液病學(xué)》、《血液病學(xué)研究進(jìn)展》等8本專著，并參加10余部專著的編寫。曾獲國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、上海市醫(yī)療成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、醫(yī)療成果三等獎(jiǎng)，1999年單篇國(guó)際論文引用次數(shù)獲全國(guó)個(gè)人第三名。2004年獲中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、獲國(guó)家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)。2006年獲上海市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。

西達(dá)本胺外周T細(xì)胞淋巴瘤藥物治療不良反應(yīng)專家共識(shí)

欣聞《西達(dá)本胺治療外周T細(xì)胞淋巴瘤中國(guó)專家共識(shí)（2016版）》于2016年4月在《中國(guó)腫瘤臨床》第43卷第8期正式發(fā)表。西達(dá)本胺是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批治療復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）新型藥物，西達(dá)本胺研發(fā)成功、專家共識(shí)的發(fā)表，將是我國(guó)PTCL治療史上的一個(gè)里程碑。

眾所周知，PTCL迄今尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。目前常用的CHOP或CHOP樣方案對(duì)于大多數(shù)PTCL治療療效欠佳，5年生存率僅30%。多年來，國(guó)外科學(xué)家深入開展的基礎(chǔ)研究和眾多的臨床試驗(yàn)，已在復(fù)發(fā)或難治性PTCL取得一定成果。抗葉酸化療藥物普拉曲沙和兩個(gè)組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑-羅米地辛和貝利司他已成為目前國(guó)外PTCL治療針對(duì)性較強(qiáng)、療效較佳的藥物。這3個(gè)藥物均為國(guó)外開發(fā)的新型藥物，且為靜脈用藥。單藥療效：在復(fù)發(fā)或難治性PTCL總緩解率（overall response rate，ORR）為29.3%、25.4%和25.8%；羅米地辛和貝利司他的完全緩解率（complete response，CR）分別為14.6%和10.8%。貝利司他聯(lián)合CHOP方案針對(duì)初治PTCL患者的ORR為89%，CR為72%。最常見的不良反應(yīng)為血液學(xué)不良反應(yīng)。但目前這3個(gè)新藥尚在國(guó)外進(jìn)一步行深層次臨床研究，何時(shí)可在國(guó)內(nèi)應(yīng)用尚遙遙無(wú)期。

與上述3個(gè)新藥同步研發(fā)的HDAC抑制劑-西達(dá)本胺是我國(guó)自主開發(fā)、并獲成功的Ⅰ類新藥。經(jīng)多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證實(shí)西達(dá)本胺治療PTCL具備下列4個(gè)獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)：

1）單藥療效：其單藥治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL療效較佳。在注冊(cè)性臨床試驗(yàn)中，ORR為27.8%，CR 為13.9%，ORR優(yōu)于國(guó)外的2個(gè)HDAC抑制劑藥物。獲益患者［包括疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）］生存期明顯延長(zhǎng)，中位總生存期（overall survival，OS）為55.1個(gè)月，而PTCL二線化療的中位OS僅為6.5個(gè)月。

2）聯(lián)合治療：初步臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)西達(dá)本胺與化療和非化療藥物有協(xié)同作用。西達(dá)本胺與CHOP/CHOP樣、含鉑類、來那度胺/沙利度胺及PCT（潑尼松、環(huán)磷酰胺及沙利度胺口服）方案聯(lián)用，其客觀緩解率與單藥相比有顯著改善51%vs.39%；臨床獲益率74%vs.64%。

3）不良事件（adverse event，AE）：統(tǒng)計(jì)表明西達(dá)本胺單藥治療AE可控。聯(lián)合治療常見的AE發(fā)生率增加，但AE譜無(wú)變化。

4）依從性好：西達(dá)本胺為口服制劑，且1周2次服藥即可。對(duì)不宜靜脈治療、不適合住院治療的老年患者，西達(dá)本胺為唯一的治療選擇。

任何一個(gè)新藥開發(fā)應(yīng)用過程中，均需要臨床醫(yī)師根據(jù)藥物特點(diǎn)行聯(lián)合治療。西達(dá)本胺上世以來，已應(yīng)用于383例患者，其療效進(jìn)一步確認(rèn)單藥治療PTCL的有效率，在中高?；颊咧幸衙鞔_西達(dá)本胺聯(lián)合治療的療效。與單藥治療療效相比，聯(lián)合治療優(yōu)于單藥的療效，尤其在血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（angioim?munoblastic T-cell lymphoma，AITL）、非特指型外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma-not otherwisespecified，PTCL-NOS）和自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NK/T細(xì)胞淋巴瘤）。聯(lián)合治療在間變性大細(xì)胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma， ALCL）的療效尚待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。目前西達(dá)本胺聯(lián)合化療/非化療藥物的臨床研究正在國(guó)內(nèi)積極開展，并從二線治療擴(kuò)展到一線治療（表1）。

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.13.640

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（上海市300025）

沈志祥shenzhixiang@163.com

表1西達(dá)本胺聯(lián)合用藥治療PTCL臨床研究進(jìn)展

臨床研究二線治療聯(lián)合化療西達(dá)本胺聯(lián)合方案聯(lián)合非化療藥物一線治療聯(lián)合PCE（潑尼松、環(huán)磷酰胺及依托泊苷）治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合DICE治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合PCT（潑尼松、環(huán)磷酰胺及沙利度胺）治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合VP16治療復(fù)發(fā)或難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合ICE治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合DA-EPOCH治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合沙利度胺治療復(fù)發(fā)或難治性AITL和ALK-ALCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合CHOP治療初治PTCL的Ⅰb期臨床研究聯(lián)合CHOEP治療初治PTCL的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合放療/GDP針對(duì)早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究聯(lián)合減量GDP治療初治AITL的Ⅱ期臨床研究

在臨床應(yīng)用過程中，特別在上市后的主動(dòng)監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，低、中、高危患者使用單藥和聯(lián)合化療的療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故建議應(yīng)根據(jù)患者淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI評(píng)分），早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)選擇不同的治療方案。

對(duì)單藥適用的患者可考慮下列3個(gè)原則：

1）復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者，特別是IPI為0～1分的低?；颊?。用法：標(biāo)準(zhǔn)劑量（每次30 mg，2次/周）；

2）不能耐受常規(guī)化療的PTCL患者，如老年、體弱及其他希望更高生活質(zhì)量的患者。用法：標(biāo)準(zhǔn)劑量（每次30 mg，2次/周）；

3）已獲得疾病緩解或移植后患者，目的為預(yù)防復(fù)發(fā)。用法：減量（單藥每次20 mg，2次/周）。

對(duì)西達(dá)本胺聯(lián)合治療的患者，在具體使用過程中，可采用下列3個(gè)原則：

1）適用聯(lián)合治療的患者：復(fù)發(fā)或難治性PTCL（包括NK/T淋巴瘤）患者，特別是中、高?；颊撸ǜ鶕?jù)IPI評(píng)分）。

2）聯(lián)合方案的選擇：①如腫瘤生長(zhǎng)偏惰性，則聯(lián)合基于“PEPC化療”的方案：如PCE（潑尼松、環(huán)磷酰胺及依托泊苷）和PCT（潑尼松、環(huán)磷酰胺及沙利度胺）以及聯(lián)合沙利度胺/來那度胺等非化療藥物；②如腫瘤生長(zhǎng)偏侵襲性，則聯(lián)合常用PTCL二線方案：如ICE，DICE，DA-EPOCH，GemOx（P-GemOx用于NK/T淋巴瘤）等。

3）用法用量：①西達(dá)本胺：標(biāo)準(zhǔn)劑量（或根據(jù)不良反應(yīng)情況減量/設(shè)立停藥休息周）；②化療及其他非化療藥物：標(biāo)準(zhǔn)劑量（或根據(jù)不良反應(yīng)情況劑量調(diào)整）。

新藥上市后，均有少部分晚期衰竭患者使用新藥，但終因病情嚴(yán)重，治療療效欠佳。隨著治療用藥深入開展，臨床醫(yī)師更應(yīng)選擇合適患者、合適時(shí)機(jī)，以使西達(dá)本胺對(duì)更多患者產(chǎn)生更大療效。上市后臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)，患者一旦復(fù)發(fā)，及早使用西達(dá)本胺可明顯提升本藥的療效。有學(xué)者提出本藥可考慮為二線治療首選，以增加療效，給予患者更多的生存、治愈機(jī)會(huì)。

應(yīng)用本藥的大部分不良反應(yīng)均為輕中度、可控。少數(shù)患者血液學(xué)重度不良反應(yīng)可依據(jù)單藥及聯(lián)合治療予以不同治療方案。

1）單藥治療的不良反應(yīng)處理：①3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少：暫停本品用藥。如果出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴體溫＞38.5℃或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，則應(yīng)予以G-CSF等細(xì)胞因子治療。應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)（隔天1次或至少2次/周），待中性粒細(xì)胞絕對(duì)值恢復(fù)至≥1.5×109/L，并經(jīng)連續(xù)2次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)治療；②3級(jí)或4級(jí)血小板減少：暫停本品用藥，給予白介素-11或促血小板生成素（thrombopoietin，TPO）治療；如血小板計(jì)數(shù)＜10.0×109/L或有出血傾向時(shí)，應(yīng)考慮給予血小板輸注治療。應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)（隔天1次或至少2次/周），待血小板恢復(fù)至≥75.0×109/L，并經(jīng)連續(xù)2次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)治療。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，可參考《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專家共識(shí)（2014版）》，給予預(yù)防性應(yīng)用TPO和/或白介素-11治療；③3級(jí)或4級(jí)貧血：暫停本品用藥，使用紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）治療；當(dāng)血紅蛋白＜5.0 g/dL時(shí)，應(yīng)給予成份輸血。應(yīng)定期檢測(cè)血常規(guī)（隔天1次或至少2次/周），待血紅蛋白恢復(fù)至≥8.0 g/dL，并經(jīng)連續(xù)2次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)治療。

2）聯(lián)合治療的不良反應(yīng)及處理：①血液學(xué)不良反應(yīng)：對(duì)西達(dá)本胺及化療藥物與該不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行分析，以確定是否調(diào)整西達(dá)本胺或化療藥物的劑量。如需調(diào)整西達(dá)本胺劑量則依據(jù)西達(dá)本胺單藥治療的劑量調(diào)整原則進(jìn)行，如需調(diào)整化療藥物劑量則依據(jù)醫(yī)療實(shí)踐常規(guī)進(jìn)行；②非血液學(xué)不良反應(yīng)：醫(yī)生應(yīng)綜合具體情況對(duì)各藥物與不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行判斷后，對(duì)相應(yīng)藥物進(jìn)行劑量調(diào)整。

3）西達(dá)本胺聯(lián)合DA-EPOCH的不良反應(yīng)處理：①出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少及缺乏癥、3級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴體溫＞38.5℃或3級(jí)血小板減少伴明顯出血傾向，暫停治療，對(duì)癥處理。待血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)或治療前水平時(shí)恢復(fù)用藥?；謴?fù)用藥時(shí)，需降低西達(dá)本胺和DA-EPOCH方案藥物劑量，西達(dá)本胺劑量減少5 mg/次，DA-EPOCH方案藥物（環(huán)磷酰胺、阿霉素、依托泊苷）每次減少25%；②出現(xiàn)≥3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)：根據(jù)非血液學(xué)AE與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性，暫停相應(yīng)藥物，無(wú)相關(guān)則繼續(xù)治療。待非血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)或治療前水平時(shí)恢復(fù)相應(yīng)用藥?；謴?fù)用藥時(shí)，降低相應(yīng)藥物的劑量，西達(dá)本胺劑量減少5 mg/次，DA-EPOCH方案相關(guān)藥物每次減少25%；③治療過程中，若西達(dá)本胺劑量降低至10 mg或化療方案中任一種藥物劑量降低至初始劑量的50%后，仍出現(xiàn)耐受性問題，則停止治療。

4）西達(dá)本胺聯(lián)合P-Gemox的不良反應(yīng)處理：①出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、3級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴體溫＞38.5℃或3級(jí)血小板減少伴明顯出血傾向則暫停治療，對(duì)癥處理，待血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)或治療前水平時(shí)恢復(fù)用藥?；謴?fù)用藥時(shí)，需降低后續(xù)治療的西達(dá)本胺和P-Gemox方案藥物劑量，西達(dá)本胺劑量減少5 mg/次，P-Gemox方案藥物（吉西他濱、奧沙利鉑）每次減少25%；②出現(xiàn)≥3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)：根據(jù)非血液學(xué)AE與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性，暫停相應(yīng)藥物，不相關(guān)藥物則繼續(xù)治療。待非血液學(xué)不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)或治療前水平時(shí)恢復(fù)相應(yīng)用藥?；謴?fù)用藥時(shí)，降低相應(yīng)藥物的劑量，西達(dá)本胺劑量減少5 mg/次，P-Gemox方案藥物每次減少25%；③治療過程中，若西達(dá)本胺劑量降低至10 mg或化療方案中任何一種藥物劑量降低至初始劑量50%后，仍出現(xiàn)耐受性問題，則停止治療。

西達(dá)本胺的上市給患者增加了疾病緩解、延長(zhǎng)生存期、提高治愈率的機(jī)會(huì)；給血液科/腫瘤科醫(yī)師增添了治療的新策略。醫(yī)者、患者、藥物三者如何有機(jī)的統(tǒng)一平衡，關(guān)鍵在醫(yī)者。早期發(fā)現(xiàn)疾病、明確患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)（年齡、PS、T細(xì)胞淋巴瘤的亞型、IPI評(píng)分、早期復(fù)發(fā)、晚期復(fù)發(fā)等），在此基礎(chǔ)上選擇西達(dá)本胺單藥、聯(lián)合用藥，老年不適宜住院患者可考慮口服藥物聯(lián)合用藥。

在治療過程中，定期監(jiān)測(cè)療效及不良反應(yīng)。需減量或停藥患者，更應(yīng)密切觀察、加強(qiáng)支持治療，以給予患者更大治療機(jī)會(huì)。

（2016-06-01收稿）

（2016-06-20修回）

（編輯：鄭莉校對(duì)：孫喜佳）